专利名称：一种含有氯沙坦钾和氢氯噻嗪的复方制剂及其制备方法
一种含有氯沙坦钾和氢氯噻嗪的复方制剂及其制备方法技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种由氯沙坦钾和氢氯噻嗪组成的复方制剂及其制备方法。
背景技术：
高血压是世界最常见的心血管疾病之一，常引起心、脑、肾等脏器的并发症，严重危害着人类的健康。据我国统计资料显示，我国高血压患病率每10年上升约25%，目前全国患者估计人数已超过1亿。我国已成为世界上高血压危害最严重的国家之一。
高血压主要的发病机制是各种原因引起交感肾上腺能系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统功能亢进，导致体内小动脉强烈收缩和水钠潴留，从而引起高血压病的发生。高血压属于全身性慢性疾病，长时间高血压可损及心脑肾等主要靶器官，甚至引起高血压并发症，控制高血压的主要手段是舒张全身小动脉及排除体内过多水分。
高血压病人中，有相当一部分病人单用一种降压药达不到降压的效果，需要用两种或两种以上的降压药才能使血压正常。所以，临床上常联合应用几种降压药物治疗，药物的协同作用可提高疗效，几种药物共同发挥作用，可减少各药的单剂量，减少每种药物的副作用，使血压下降平稳，提高病人的顺应性，改善药物的耐受性。最常用的联合是利尿剂和其他降压药合用，利尿剂既可增强多种降压药疗效，又可减轻引起浮肿的副作用。本发明氯沙坦钾氢氯噻嗪片剂就是由氯沙坦钾与氢氯噻嗪组成的复方降压制剂。
氯沙坦钾氢氯噻嗪片是第一个血管紧张素II受体(ATI)拮抗剂和利尿剂的复方制剂。适用于联合用药治疗高血压的患者。氯沙坦钾化学名为2-丁基-4-氯-1-[[2’-(IH-四唑-5-基)[1，1 ‘-联苯基]-4-基]甲基]-IH-咪唑-5-甲醇单钾盐，为血管紧张素II受体(ATI型)拮抗剂。可以阻断内源性及外源性的血管紧张素 II所产生的各种药理作用(包括促使血管收缩，醛固酮释放等作用)，可选择性地作用于 ATl受体，不影响其他激素受体或心血管中重要的离子通道的功能，也不抑制降解缓激肽的血管紧张素转化酶(激肽酶II)，不影响血管紧张素II及缓激肽的代谢过程。氢氯噻嗪， 别名双氢氯噻嗪，双氢克尿塞，化学名为6-氯-3，4- 二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1，1- 二氧化物，为中效利尿剂。本类药物作用机制主要抑制远端小管前段和近端小管 (作用较轻)对氯化钠的重吸收而产生利尿作用，除此之外，还有降压的作用。
目前有一些专利公开了该复方制剂的处方工艺。
CN101797230A公开了一种氯沙坦钾和氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂及其制备方法，其特征在于先将活性成分氯沙坦钾、氢氯噻嗪和特定的组合氢化蛋黄卵磷脂、胆固醇、泊洛沙姆188制备成脂质体，再和可药用的其他辅料混合制成固体制剂。
CN101327195A公开了一种氯沙坦钾氢氯噻嗪片及其制备方法，所述的氯沙坦钾氢氯噻嗪片包括片芯和薄膜衣层，其中片芯由氯沙坦钾、氢氯噻嗪、微晶纤维素、预交化淀粉、 一水乳糖、聚维酮K30和硬脂酸镁组成。其制备方法为先将氢氯噻嗪与易溶的氯沙坦钾、一水乳糖混合后制粒，使氢氯噻嗪分散在易溶的氯沙坦钾、一水乳糖中，再与微晶纤维素、预交化淀粉、一水乳糖、硬脂酸镁混合、制片。用本发明的方法制得的片剂氢氯噻嗪溶出好，在高湿条件下无吸湿性。
CN101461814A公开了一种含有氯沙坦钾和氢氯噻嗪的药物组合物及其制备方法， 这个药物组合物中还含有辅料海藻酸钠和乳糖，该药物组合物中加入其他适宜的药用辅料，可制成胶囊、片剂、颗粒剂等。
CN101632678A公开了一种氯沙坦钾氢氯噻嗪组合物及其制备方法。其特征在于， 所述片芯由氯沙坦钾、氢氯噻嗪分别和可药用辅料组成，所用药用辅料为微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、预胶化淀粉、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、硬脂酸镁、滑石粉。采用分别制粒工艺混合均勻后压片，避免了采用一次制粒中药物互相作用导致较低的溶出度。
上述专利的主要目的均是用来提高氢氯噻嗪的溶出度，所有专利中均未提到氢氯噻嗪的主要降解产物4-氨基-6-氯-1，3-苯二磺酰胺(DSA)和氯噻嗪。经过大量的实验研究，我们证明，采用上述湿法制粒方法并不能得到令人满意的稳定氢氯噻嗪，防止主要降解产物升高的方法。在进行影响因素实验及加速试验过程中，有关物质会不断升高。即使将两个药物分别制粒，有关物质也会增加。
CN102058602A公开了一种稳定的含氯沙坦钾和氢氯噻嗪的口服固体制剂。在含有氯沙坦钾和氢氯噻嗪的固体制剂中加入一定量的药理允许的酸性物质，制成的组合物能显著降低氢氯噻嗪降解的速度和程度，防止杂质4-氨基-6-氯-1，3-苯二磺酰胺(DSA)的升尚ο
本发明制备的氯沙坦钾氢氯噻嗪片，采用粉术直接压片工艺制备，处方中即使不加药理允许的酸性物质，在进行影响因素实验及加速试验过程中，有关物质也不会升高。因此该制备工艺明显克服传统湿法制粒中有关物质显著增加这一难题，并且药物溶出快。具有较高稳定性及较高的生物利用度。发明内容
本发明的目的在于提供一种由氯沙坦钾和氢氯噻嗪组成的复方制剂及其制备方法。由该工艺制备的复方制剂具有较高的稳定性。
根据本发明的一个方面，提供氯沙坦钾和氢氯噻嗪组成的复方制剂，包括片芯和薄膜衣层，其特征在于，所述片芯以氯沙坦钾和氢氯噻嗪为药物活性成份和可药用辅料组成，所述可药用辅料为微晶纤维素、乳糖、低取代羟丙基纤维素和硬脂酸镁。
本发明的片芯处方中，氯沙坦钾、氢氯噻嗪为主药，微晶纤维素、乳糖为稀释剂，低取代羟丙基纤维素为崩解剂，硬脂酸镁为润滑剂。
本发明中，所述片芯的配方如下
氯沙坦钾氢氯噻嗪乳糖微晶纤维素低取代羟丙基纤维素硬脂酸镁本发明所述片芯，其优选配方如下 (以1000片计)片芯组成氯沙坦钾氢氯噻嗪乳糖微晶纤维素低取代羟丙基纤维素硬脂酸镁40-60 份 10-15 份 130-150 份 30-50 份 15-19 份 1-3份50g 12. 5g 140g 40g 17g 2g
根据本发明的另一个方面，提供一种由氯沙坦钾和氢氯噻嗪组成的复方制剂的制备方法，包括以下步骤
1)将氯沙坦钾、氢氯噻嗪分别粉碎，过筛，备用；
2)分别按处方量称取原辅料；
3)将2)中原辅料混合均勻，压片；
4)将3)得到的样品置包衣锅中，包衣，即得。
其中，步骤1)中的过筛为将粉碎后的氯沙坦钾和氢氯噻嗪过100目筛。
本发明的优势在于操作简单，适合产业化规模生产；制得的氯沙坦钾氢氯噻嗪片溶出快，稳定性好，生物利用度高。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但应理解本发明的范围非仅限于这些实施例的范围。
实施例1
(1)处方
(以1000 片计)
片芯组成氯沙坦钾50g氢氯噻嗪12. 5g乳糖140g微晶纤维素40g低取代羟丙基纤维素17g硬脂酸镁2g
包衣组成
Opadry (胃溶型)7g
水IOOml
(2)制备方法
1)将氯沙坦钾、氢氯噻嗪分别粉碎，过筛，备用；将微晶纤维素、乳糖、低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁分别过筛，备用；
2)分别按处方量称取原辅料；
3)将2)中原辅料混合均勻，压片；
4)将3)得到的样品置包衣锅中，包衣，即得。
实施例2 (对比例)
(1)处方
(以1000 片计)
片芯组成氯沙坦钾50g氢氯噻嗪12. 5g一水乳糖140g微晶纤维素40g低取代羟丙基纤维素17g羟丙甲纤维素0.4g硬脂酸镁2g
包衣组成
Opadry (胃溶型)7g
水IOOml
(2)制备方法
1)将氯沙坦钾、氢氯噻嗪分别粉碎，过筛，备用；将微晶纤维素、乳糖、低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁分别过筛，备用；
2)分别按处方量称取原辅料混合均勻；
3)将羟丙甲纤维素溶于80%乙醇水溶液中；
4)将步骤2)和步骤3)得到的产物混合均勻，采用20目筛网制粒，60°C干燥，18 目筛网整粒，加入硬脂酸镁，压片；
5)将4)得到的样品置包衣锅中，包衣，即得。
实施例1采用本发明直接粉末压片工艺制备，实施例2采用传统的湿法制粒方法制备样品。比较两实施例用样品的溶出度及稳定性试验数据。
参考中国药典2010年版2部附录)(C第一法，将实施例1和实施例2分别进行体外溶出度的测试，并进行含量测定，结果见表1.
表1体外溶出度试验及含量测定结果
权利要求
1.一种由氯沙坦钾和氢氯噻嗪组成的复方制剂，包括片芯和薄膜衣层，其特征在于，所述片芯以氯沙坦钾和氢氯噻嗪为药物活性成份和可药用辅料组成，所述可药用辅料为微晶纤维素、乳糖、低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁。
2.根据权利要求1所述的由氯沙坦钾和氢氯噻嗪组成的复方制剂，其特征在于，所述片芯的配方如下氯沙坦钾40-60份氢氯噻嗪10-15份乳糖130-150份微晶纤维素30-50份°低取代羟丙基纤维素15-19份硬脂酸镁1-3份
3.根据权利要求2所述的由氯沙坦钾和氢氯噻嗪组成的复方制剂，其特征在于 (以1000片计)片芯组成氯沙坦钾50g氢氯噻嗪12. 5g乳糖140g微晶纤维素40g低取代羟丙基纤维素17g硬脂酸镁2g包衣组成Opadry (胃溶型) 7g 水100m。 1
4.根据权利要求3所述的由氯沙坦钾和氢氯噻嗪组成的复方制剂，其特征在于，该复方制剂的制备方法包括如下步骤1)将氯沙坦钾、氢氯噻嗪分别粉碎，过筛，备用；2)分别按处方量称取原辅料；3)将2)中原辅料混合均勻，压片；4)将3)得到的样品置包衣锅中，包衣，即得。
5.根据权利要求4所述的由氯沙坦钾和氢氯噻嗪组成的复方制剂，其特征在于，步骤 1)中的过筛为将粉碎后的氯沙坦钾和氢氯噻嗪过100目筛。
全文摘要
本发明涉及一种由氯沙坦钾和氢氯噻嗪组成的复方制剂及其制备方法，所述的氯沙坦钾氢氯噻嗪复方制剂包括片芯和薄膜衣层，其中片芯以氯沙坦钾和氢氯噻嗪为药物活性成份和微晶纤维素、乳糖、低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁等可药用辅料组成。本发明制备的复方片剂溶出度好，而且能显著降低氢氯噻嗪降解的速度和程度，防止杂质4-氨基-6-氯-1，3-苯二磺酰胺(DSA)和氯噻嗪的升高，且制备工艺简单，易于实现产业化规模生产。
文档编号A61K31/549GK102526063SQ20121003804
公开日2012年7月4日 申请日期2012年2月20日 优先权日2012年2月20日
发明者刘秀敏, 周建平, 尹莉芳, 张陆勇, 朱春莉, 王广基 申请人:中国药科大学