专利名称：一种含有氯沙坦和氢氯噻嗪的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种含有氯沙坦和氢氯噻嗪的药物组合物及其制备方法，该药物 组合物中还含有乳糖和海藻酸钠。
背景技术：
由于人们生活水平的提高，工作竞争日益紧张，高血压患病人数大大增加。 我国高血压患病率明显上升，据我国统计资料显示，中国三十五至七十四岁人群 中，高血压的发病率高达约百分之二十七。高血压可引发心、脑、肾等器官的损 伤，严重威胁人类的健康和生命。
氯沙坦钾是由默克公司开发上市的第一代口服非肽类血管紧张素n受体抑
制剂，1994年首先在瑞典上市，于1998年在我国正式上市，现已在全球70多 个国家作为临床治疗药物广泛应用。其作为血管紧张素II受体(AT1型)拮抗剂， 可以阻断内源性及外源性的血管紧张素II所产生的各种药理作用。可选择性地作 用于ATI受体，不影响其他激素受体或心血管中重要的离子通道的功能，也不
抑制降解缓激肽的血管紧张素转化酶(激肽酶n)，不影响血管紧张素II及缓激
肽的代谢过程。氢氯噻嗪是噻嗪类利尿药。它通过影响肾小管对电解质的重吸收， 直接增加钠离子和氯离子的分泌，使尿量增加，血容量降低。同时，氢氯噻嗪通 过其利尿作用，减少血浆容量，间接地使血浆肾素活性增加，醛固酮分泌增加， 尿钾排出增加，使血钾降低。氯沙坦氢氯噻嗪复方制剂是一种在临床上广泛应用
的口服安全而有效的抗高血压药物。肾素-醛固酮系统的作用是由血管紧张素n 介导的，因此，氢氯噻嗪合用血管紧张素II受体拮抗剂氯沙坦，可增强药效并逆 转氢氯噻嗪所致的失钾作用。
CN 1939283A公开了氯沙坦氢氯噻嗪滴丸及其制备方法。其有提高生物利用 度，发挥高效的作用。但是滴丸制备工艺相对复杂，而且制备过程中需要加热使 基质熔融，这一过程可能会影响活性成分的稳定性，特别是对于复方制剂。
氢氯噻嗪在水中不溶，制成固体口服制剂后溶出不完全。另一方面，氢氯噻 嗪稳定性较差，制成制剂后容易发生含量降低、有关物质增加的现象。
发明内容
本发明的药物组合物旨在提高氢氯噻嗪的溶出度，并提高其稳定性。同时， 这种药物组合物并不影响氯沙坦钾的稳定性。
本发明提供一种含有氯沙坦钾和氢氯噻嗪的药物组合物，其中还加入了药用 辅料海藻酸钠和乳糖。
本发明提供一种含有氯沙坦钾和氢氯噻嗪的药物组合物，其特征在于组合物
中活性成分和乳糖的比例为i : o.5 i : 2。
本发明提供一种含有氯沙坦钾和氢氯噻嗪的药物组合物，其特征在于组合物 中活性成分和海藻酸钠的比例为i : o.02 i : o. i。
本发明提供的氯沙坦钾和氢氯噻嗪的药物组合物，可以通过以下方法制备
(1) 将氢氯噻嗪和乳糖置于高速粉碎机中粉碎，得混合物I;
(2) 在混合物I中按等量递加法加入氯沙坦钾和海藻酸钠，混合得药物组合物。
本发明提供的含有氯沙坦钾和氢氯噻嗪的药物组合物，可以为胶囊、片剂或 颗粒剂的形式。
本发明制备的药物组合物，成功的解决了氢氯噻嗪做成口服固体制剂后溶出 不完全的问题。用该药物组合物制成的制剂，氢氯噻嗪不稳定的问题也得到了解 决。同时，本发明制备的药物组合物中氯沙坦钾也有良好的稳定性。
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明作进一步的详细说明，但并不局限于下述的实施 例。其中"％"是指"重量百分比"。
实施例l
组分_百分比(％)
氯沙坦钾 25.0 氢氯噻嗪 6.25
乳糖 16.0 海藻酸钠 0.70
淀粉 21.55微晶纤维素 30.0 硬脂酸镁 0.50 Total 100
制备方法
(1) 将处方量氢氯噻嗪和乳糖置于高速粉碎机中粉碎，得混合物I;
(2) 在混合物I中按等量递加法加入处方量氯沙坦钾和海藻酸钠，混合得 药物组合物。
(3) 在药物组合物中加入处方量淀粉和微晶纤维素得混合物II ;
(4) 混合物II中加入润湿剂水适量，制软材，过24目筛制粒；
(5) 5(TC干燥后，过30目筛整粒；
(6) 按处方量称取硬酯酸镁与干颗粒混匀得混合物III;
(7) 将混合物III灌装到1号胶囊，即可。
实施例2
组分百分比(％)
氯沙坦钾20.0
氢氯噻嗪5.00
乳糖50.0
海藻酸钠2.50
淀粉5.00
微晶纤维素17.0
硬脂酸镁0.50
Total100
制备方法
(1) 将处方量氢氯噻嗪和乳糖置于高速粉碎机中粉碎，得混合物I;
(2) 在混合物I中按等量递加法加入处方量氯沙坦钾和海藻酸钠，混合得 药物组合物。
(3) 在药物组合物中加入处方量淀粉和微晶纤维素得混合物n;
(4) 混合物II中加入润湿剂水适量，制软材，过24目筛制粒；(5) 5(TC干燥后，过30目筛整粒；
(6) 按处方量称取硬酯酸镁与干颗粒混匀得混合物ni;
(7) 将混合物ni于压片机上压片，即可。
实施例3
组分百分比(％)
氯沙坦钾20.0
氢氯噻嗪5.00
乳糖25.0
海藻酸钠1.25
微晶纤维素23.0
蔗糖25,75
Total100
制备方法
(1) 将处方量氢氯噻嗪和乳糖置于高速粉碎机中粉碎，得混合物I;
(2) 在混合物I中按等量递加法加入处方量氯沙坦钾和海藻酸钠，混合得 药物组合物。
(3) 在药物组合物中加入处方量蔗糖和微晶纤维素得混合物II ;
(4) 混合物II中加入润湿剂水适量，制软材，过16目筛制粒；
(5) 5(TC干燥后，过30目筛整粒，分装即可。
对比实施例1
组分_百分比(％)
氯沙坦钾 29.0
氢氯噻嗪 7.25
海藻酸钠 0.80
淀粉 26.95
6微晶纤维素 35.5 硬脂酸镁 0.50 Total 100
制备方法
(1) 称取处方量氢氯噻嗪、氯沙坦钾和海藻酸钠与处方量淀粉和微晶纤维 素，混合得混合物I ;
(2) 在混合物I中加入润湿剂水适量，制软材，过24目筛制粒；
(3) 5(TC干燥后，过30目筛整粒；
(4) 按处方量称取硬酯酸镁与干颗粒混匀得混合物II;
(5) 将混合物II灌装到1号胶囊，即可。
对比实施例2
组分百分比(％)
氯沙坦钾20.0
氢氯噻嗪5.00
乳糖50.0
淀粉7.50
微晶纤维素17.0
硬脂酸镁0.50
Total100
制备方法
(1) 将处方量氢氯噻嗪和乳糖置于高速粉碎机中粉碎，得混合物I;
(2) 在混合物I中按等量递加法加入处方量氯沙坦钾、淀粉和微晶纤维素 得混合物II;
(3) 混合物II中加入润湿剂水适量，制软材，过24目筛制粒；
(4) 50。C干燥后，过30目筛整粒；
(5) 按处方量称取硬酯酸镁与干颗粒混匀得混合物in;
(6) 将混合物III于压片机上压片，即可。参考中国药典2005年版二部附录XC第一法，将实施例1的胶囊和对比实 施例1的胶囊分别进行体外溶出度的测试，结果见表1。
表1体外溶出度试验结果
累积溶出百分率(％)10min20min30min45min60min
实施例1胶囊氯沙坦钾32.2360.9878.3394.1295.33
氢氯噻嗪26.6956.3880.3595.3595.68
对比实施例1 胶囊氯沙坦钾28.3962.5970.6592.3194.45
氢氯噻嗪17.8349.6862.9870.3572.11
将实施例2的片剂与对比实施例2的片剂拟上市包装，于4(TC士2'C、相对 湿度75%±5%的条件下放置，分别于O、 1、 2、 3月取样，测定含量和有关物 质。结果见表2。
表2稳定性试验结果
实施例2片剂对比实施例2片剂时间含量(%)氢氯噻嗪含量(％)氢氯噻嗪
(月)氢氯噻嗪氯沙坦钾总杂质氢氯噻嗪氯沙坦钾总杂质
099.8697.750.0699.6598.630.08
1100.3296.970.0897.2198.930.21
298.6698.190.1095.3397.350.36
397.9196.340.1592.9896.250.61
因此，从表1和表2的结果可以看出，本发明的药物组合物中加入适宜的辅 料制成制剂后，氢氯噻嗪有较好的溶出，并且稳定性较好，同时并不影响氯沙坦 钾的稳定性。
8
权利要求
1. 一种含有氯沙坦钾和氢氯噻嗪的药物组合物，其特征在于含有海藻酸钠和乳糖。
2. 如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于氯沙坦钾和氢氯噻嗪的总量与乳糖的比例(重量)为i : o.5 i : 2。
3. 如权利要求i所述的药物组合物，其特征在于氯沙坦钾和氢氯噻嗪的总量与 海藻酸钠的比例(重量)为i : o.02 i : o. i。
4. 如权利要求i所述的药物组合物，其特征在于制备方法如下(1) 将氢氯噻嗪和乳糖置于高速粉碎机中粉碎，得混合物I;(2) 在混合物I中按等量递加法加入氯沙坦钾和海藻酸钠，混合得药物组合物。
5. 如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于其为胶囊、片剂或颗粒剂。
全文摘要
本发明公开了一种含有氯沙坦钾和氢氯噻嗪的药物组合物及其制备方法，这个组合物中还含有辅料海藻酸钠和乳糖，本发明的药物组合物中加入其他适宜的药用辅料，可制成胶囊、片剂、颗粒剂等。
文档编号A61K31/549GK101461814SQ20071017983
公开日2009年6月24日 申请日期2007年12月19日 优先权日2007年12月19日
发明者扬 宋 申请人:北京德众万全药物技术开发有限公司