专利名称：一种氯沙坦钾氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种脂质体固体制剂，具体涉及一种氯沙坦钾氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂及其制备方法，进一步涉及其在治疗原发性高血压中的应用，属于医药技术领域。
背景技术：
高血压是当今世界最常见、发病率最高的疾病。我国高血压患病率约为12％，现有高血压患者超过1亿人，且每年以300万人的速度增长。然而，高血压本身并不可怕，诊断治疗都很容易，可怕的是高血压的各种并发症高血压患者由于动脉压持续性升高，引发全身小动脉硬化，从而影响组织器官的血液供应，造成各种严重的后果，成为高血压病的并发症。
目前市场上的降压药物很多，但各有利弊，大多为单一药物，不能充分的控制原发性高血压。氯沙坦钾和氢氯噻嗪的联合治疗，可以解决目前单一药物所不能解决的问题，较好的治疗原发性高血压症。
氯沙坦(Losartan，LOS)为联苯四唑类化合物的衍生物，属非肽类第一个口服有效的Ang II受体(AT1)拮抗药，其钾盐已被美国食品药品管理局(FDA)用于治疗高血压，于1995年4月在美国上市。可单独选用，也可与氢氯噻嗪类利尿药配伍应用，降压效果增强。
氯沙坦钾氢氯噻嗪是第一个Ang II(AT1型)阻滞剂和利尿剂组合的复方制剂。其中，氯沙坦是最早应用于临床的可以口服的特异性AT1受体拮抗剂，它阻滞血管紧张素II与受体部位的结合，从而在受体水平降低血压，在降压的同时不干扰心率的变化。氯沙坦每日50mg口服一次后，24小时内控制血压，逐渐起效，达到最大疗效的时间是服药后3-6周。氯沙坦对高血压患者的收缩压、舒张压均有降压作用。近30多年来，以氢氯噻嗪为主的噻嗪类利尿剂一直是降压药物的主力军之一，该药物不论单用或与其他降压药物连用，都有明确的疗效。欧美几个高血压处理原则委员会都建议无并发症的高血压患者，以利尿剂为首选。利尿剂其风险/效益比呈剂量依赖性，它的许多副作用如低钾多见于大剂量，每日25mg或12.5mg氢氯噻嗪可以减少不良反应而仍然保持疗效。氯沙坦钾氢氯噻嗪中通过二者合用，能减轻氢氯噻嗪对肾素-血管紧张素系统的反向调节作用，从而加强利尿剂的降压效果；同时选择性阻断AT1亚型受体而增强降压作用。氯沙坦钾与氢氯噻嗪合用，除了加强疗效外，还可抵消后者对血钾及血尿酸的不良作用。这是因为氯沙坦钾能够抵消使用利尿剂所引起的交感神经系统和肾素-血管紧张素系统的激活，这些由利尿剂所诱发的代偿机理能够对抗这些药物的降压作用，并降低血钾水平；同时，氯沙坦钾具有促进尿酸排出的作用，可降低高血压合并高尿酸患者发生心血管事件危险的发生率。
CN1981766A公开一种用于治疗高血压的药物氯沙坦钾氢氯噻嗪滴丸及其制备工艺。氯沙坦钾氢氯噻嗪滴丸由化学原料药氯沙坦钾、氢氯噻嗪与滴丸基质配制而成。本发明生物利用度高，药品稳定性好，便于分剂量，服用携带方便。具有崩解溶散快，溶出度高，快速释药，快速显效等特点，且生产工艺简单，成本低。
CN101461814A公开了一种含有氯沙坦钾和氢氯噻嗪的药物组合物及其制备方法，这个组合物中还含有辅料海藻酸钠和乳糖，本发明的药物组合物中加入其他适宜的药用辅料，可制成胶囊、片剂、颗粒剂等，提高了氢氯噻嗪溶出度和稳定性。
CN 101327195A公开了一种氯沙坦钾氢氯噻嗪片及其制备方法，所述的氯沙坦钾氢氯噻嗪片包括片芯和薄膜衣层，其特征在于，所述片芯以氯沙坦钾和氢氯噻嗪为药物活性成份和可药用辅料组成，所述可药用辅料为微晶纤维素、预胶化淀粉、一水乳糖、聚维酮K30和硬脂酸镁。其制备方法为先将氢氯噻嗪与易溶的氯沙坦钾、一水乳糖混合后制粒，使氢氯噻嗪分散在易溶的氯沙坦钾、一水乳糖中，再与微晶纤维素、预胶化淀粉、硬脂酸镁混合、制片，包衣，用本发明的方法制得的片剂氢氯噻嗪溶出好，在高湿条件下无吸湿性。
CN 101632678A公开了一种氯沙坦钾氢氯噻嗪片及其制备方法，所述的氯沙坦钾氢氯噻嗪片包括片芯和薄膜衣层，其特征在于，所述片芯以氯沙坦钾、氢氯噻嗪分别和可用药用辅料组成，所述药用辅料为微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、预胶化淀粉、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮，淀粉，硬脂酸镁，滑石粉。采用分别制粒工艺混合均匀后压片，避免了采用一次制粒中药物互相作用导致较低的溶出度，能较大程度提高体外溶出度，从而提高生物利用度。
上述专利均介绍了相关的氯沙坦钾氢氯噻嗪药物组合物，主要是应用了将氢氯噻嗪与氯沙坦钾分开制备的方法，具有一定的优点，但依然存在稳定性差，遇光热不稳定，释药过程迅速，容易出现波峰波谷现象和生物利用度较低等缺点。因此制药领域依然需要提供更优良的氯沙坦钾氢氯噻嗪药物组合物。本发明满足了这种需要，提供了作用平稳持久、性质稳定可靠的氯沙坦钾氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂。
脂质体(Liposome)是一种新型的靶向微粒给药载体，主要作用机理是将药物微粒或溶液包裹在脂质体双层脂质膜所封闭的内水相中或以一定比例嵌入脂质体磷脂双层膜中，这种微粒具有类细胞结构。普通脂质体进入人体内主要被网状内皮系统吞噬而激活机体的自身免疫功能，并改变被包封药物的体内分布，使药物主要在肝、脾、肺和骨髓等组织器官中积蓄，从而提高药物的治疗指数，减少药物的治疗剂量和降低药物的毒性。近年来，随着生物技术的不断进展，脂质体制备工艺逐步完善，脂质体作用机制进一步阐明，加之脂质体适合体内降解、无毒性和无免疫原性，特别是大量试验数据证明脂质体作为药物载体可以提高药物治疗指数、降低药物毒性和减少药物副作用，并减少药物剂量等优点。
发明内容
本发明的目的在于提供一种氯沙坦钾氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂，先通过活性成分氯沙坦钾、氢氯噻嗪和特定的组合氢化蛋黄卵磷脂、胆固醇、泊洛沙姆188制备成脂质体，再和可药用的其他辅料混合制成固体制剂，极大提高了其稳定性和生物利用度，副作用更小，疗效更显著。
制备脂质体常用的膜材料为磷脂和胆固醇，其中磷脂通常可选用天然磷脂和合成磷脂，所述天然磷脂为蛋黄卵磷脂、氢化蛋黄磷脂、蛋黄磷脂酰甘油、蛋黄磷脂酰丝氨酸、蛋黄磷脂酰肌醇、大豆卵磷脂、氢化大豆磷脂、大豆磷脂酰甘油、大豆磷脂酰丝氨酸、大豆磷脂酰肌醇中的一种或几种；所述合成磷脂为二油酰磷脂酰胆碱、二硬脂酸磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰甘油、二硬脂酸磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二月桂酰磷脂酰甘油中的一种或几种。
本发明人经过长期认真地研究，经过大量的筛选实验，发现采用一般的磷脂和胆固醇为膜材料制备的脂质体在高温40℃、相对湿度75％±5％加速试验下，稳定性和包封率不佳。本发明人最终筛选到氢化蛋黄卵磷脂、胆固醇和泊洛沙姆188这三种材料的组合，出乎意料地发现氢化蛋黄卵磷脂、胆固醇和泊洛沙姆188三种材料的组合，解决了脂质体的稳定性和包封率不佳的技术问题，获得了意想不到的制剂效果，从而提供了质量优良的脂质体。虽然不想受到理论限制，本发明的效果可能是氢化蛋黄卵磷脂、胆固醇和泊洛沙姆188三种材料的共同和/或协同作用的结果。
本发明提供的氯沙坦钾氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂，由氯沙坦钾、氢氯噻嗪、氢化蛋黄卵磷脂、胆固醇、泊洛沙姆188和适于制备固体制剂的可药用的其他赋形剂组成，各组分重量份数为 氯沙坦钾 50份 氢氯噻嗪 12.5份 氢化蛋黄卵磷脂 40-100份 胆固醇 20-50份 泊洛沙姆1885-30份 其他赋形剂 30-200份。
本发明优选的实施方案中，所述的氯沙坦钾氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂各组分重量份数为 氯沙坦钾 50份 氢氯噻嗪 12.5份 氢化蛋黄卵磷脂 60-80份 胆固醇 30-50份 泊洛沙姆1888-20份 其他赋形剂 70-160份。
本发明的优选实施方案中，其中氯沙坦钾化学名为2-丁基-4-氯-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)[1，1’-联苯基]-1-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醇单钾盐，分子式C22H22ClKN6O，分子量461.01，结构式为
氯沙坦钾的用量为20-130mg，优选为25-100mg，更优选50mg。
本发明的优选实施方案中，其中氢氯噻嗪化学名为6-氯-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1，1-二氧化物，分子式C7H8ClN3O4S2，分子量为297.74，结构式为
氢氯噻嗪的用量为2.5-30mg，优选为5-20mg，更优选12.5mg。
本发明的优选实施方案中，其中所述的可药用的其他赋形剂包括稀释剂、崩解剂、粘合剂、助流剂、润滑剂及其它们的组合，其用量根据各赋形剂在固体制剂中的一般用量进行选择。
本发明上述的优选实施方案中，进一步地，作为优选，稀释剂可以选自淀粉、甘露醇、山梨醇、糊精、葡萄糖、蔗糖中的一种或多种的组合，优选为淀粉、糊精、山梨醇和甘露醇。
本发明上述的优选实施方案中，进一步地，作为优选，崩解剂可以选自羧甲淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种的组合，优选为羧甲淀粉钠、交联聚维酮和低取代羟丙纤维素。
本发明上述的优选实施方案中，进一步地，作为优选，粘合剂可以选自羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、黄原胶、阿拉伯胶、甲基纤维素、乙基纤维素中的一种或多种的组合，优选为羟丙甲纤维素和羧甲基纤维素钠。
本发明上述的优选实施方案中，进一步地，作为优选，助流剂或润滑剂可以选自滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸锌、聚乙二醇4000、硬脂酸中的一种或多种的组合，优选为滑石粉和微粉硅胶。
本发明的更优选实施方案中，所述的氯沙坦钾氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂各组分重量份数为 氯沙坦钾 50份 氢氯噻嗪 12.5份 氢化蛋黄卵磷脂60-80份 胆固醇30-50份 泊洛沙姆188 8-20份 其他赋形剂70-160份 其中所述其他赋形剂包括稀释剂、崩解剂、粘合剂、助流剂、润滑剂及其它们的组合；所述稀释剂为淀粉、糊精、山梨醇和甘露醇，崩解剂为羧甲淀粉钠、交联聚维酮和低取代羟丙纤维素，粘合剂为羟丙甲纤维素和羧甲基纤维素钠，助流剂或润滑剂为滑石粉和微粉硅胶。
本发明还提供了一种制备氯沙坦钾氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂的方法，包括制备脂质体和制备固体制剂两个步骤 (1)制备脂质体将苯磺酸氨氯地平和大豆卵磷脂、胆固醇、脱氧胆酸钠混合制备成脂质体固体； (2)制备固体制剂将脂质体固体和稀释剂、崩解剂、粘合剂、助流剂或润滑剂混合制备苯磺酸氨氯地平脂质体固体制剂。
作为本发明一优选实施方案，其制备脂质体的过程包括如下步骤 (1)将氢化蛋黄卵磷脂、胆固醇、泊洛沙姆188溶于有机溶剂中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去有机溶剂，制得磷脂膜； (2)加入缓冲溶液，振摇，搅拌使磷脂膜完全水化，高速匀质乳化，微孔滤膜过滤，制得空白脂质体混悬液； (3)将氯沙坦钾和氢氯噻嗪溶于水，用pH调节剂调节pH值至7.0～9.0，微孔滤膜过滤，滤液加入空白脂质体混悬液中，保温60℃搅拌30-60分钟，喷雾干燥，制得脂质体固体。
作为本发明一优选实施方案，其制备固体制剂的过程包括如下步骤 (1)将氯沙坦钾和氢氯噻嗪的脂质体固体和稀释剂、崩解剂混合，过筛混合均匀，加入粘合剂溶液制备软材，过筛制粒，干燥； (2)将干颗粒和助流剂或润滑剂混合均匀，过筛整粒； (3)压片或填充胶囊，制得氯沙坦钾氢氯噻嗪脂质体固体制剂。
进一步地，作为优选，本发明制备氯沙坦钾氢氯噻嗪脂质体固体制剂的方法，包括如下步骤 (1)将氢化蛋黄卵磷脂、胆固醇、泊洛沙姆188溶于有机溶剂中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去有机溶剂，制得磷脂膜； (2)加入缓冲溶液，振摇，搅拌使磷脂膜完全水化，高速匀质乳化，微孔滤膜过滤，制得空白脂质体混悬液； (3)将氯沙坦钾和氢氯噻嗪溶于水，用pH调节剂调节pH值至7.0～9.0，微孔滤膜过滤，滤液加入空白脂质体混悬液中，保温60℃搅拌30-60分钟，喷雾干燥，制得脂质体固体； (4)将氯沙坦钾和氢氯噻嗪的脂质体固体和稀释剂、崩解剂混合，过筛混合均匀，加入粘合剂溶液制备软材，过筛制粒，干燥； (5)将干颗粒和助流剂或润滑剂混合均匀，过筛整粒； (6)压片或填充胶囊，制得氯沙坦钾氢氯噻嗪脂质体固体制剂。
进一步地，作为优选，其中缓冲溶液选自磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液和碳酸盐缓冲液中的一种或几种，优选为pH值为5.5的枸橼酸-枸橼酸钠缓冲溶液。
进一步地，作为优选，其中pH调节剂可以是碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠或氢氧化钠等，优选碳酸钠。
进一步地，作为优选，其中有机溶剂选自氯仿、二氯甲烷、乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、异丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、正己烷中的一种或几种，优选为二氯甲烷和异丙醇体积比为1∶1的组合。
本发明所述的氯沙坦钾氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂的方法还可包括片剂包薄膜衣步骤，其应用制药领域常用胃溶包衣材料，将所得素片包胃溶薄膜衣，增重1-3％，制得薄膜衣片。
本发明还提供了一种氯沙坦钾氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂在治疗原发性高血压中的应用。
本发明所提供的氯沙坦钾氢氯噻嗪药物组合物固体制剂相比现有的治疗高血压药物，二者联合用药，能减轻氢氯噻嗪对肾素-血管紧张素系统的反向调节作用，从而加强利尿剂的降压效果；同时选择性阻断AT1亚型受体而增强降压作用。氯沙坦与氢氯噻嗪合用，除了加强疗效外，还可抵消氢氯噻嗪对血钾及血尿酸的不良作用。通过临床病例疗效观察对比，充分显示了本发明的氯沙坦钾氢氯噻嗪药物组合物固体制剂在治疗原发性高血压中相比其他治疗药物的显著优越性。
同时本发明的产品相比现有上市制剂相比，由于氯沙坦钾氢氯噻嗪被包裹于脂质体内从而使活性成分得到保护，彻底改变了氢氯噻嗪不易溶出的缺点，提高了溶解性，并从根本上保证了氯沙坦钾氢氯噻嗪的稳定性；所用的氢化蛋黄卵磷脂、胆固醇和泊洛沙姆188在体内降解、无毒性和无免疫原性，并且可以提高药物的治疗指数、降低药物毒性和减少药物副作用。本发明的产品作用平稳持久，稳定性更好，溶出度和生物利用度更高。
具体实施例方式 实施例1氯沙坦钾氢氯噻嗪脂质体片的制备 处方(1000片) 氯沙坦钾50g 氢氯噻嗪12.5g 氢化蛋黄卵磷脂 60g 胆固醇 30g 泊洛沙姆188 8g 淀粉30g 甘露醇 20g 低取代羟丙纤维素10g 羟丙甲纤维素2g 滑石粉 5g 微粉硅胶3g 制备工艺 (1)将60g氢化蛋黄卵磷脂、30g胆固醇、8g泊洛沙姆188溶于400ml体积比为1∶1的二氯甲烷和异丙醇混合溶剂中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去混合溶剂，制得磷脂膜； (2)加入pH值5.5的枸橼酸-枸橼酸钠缓冲溶液200ml，振摇，搅拌使磷脂膜完全水化，高速匀质乳化，0.45μm微孔滤膜过滤，制得空白脂质体混悬液； (3)将50g氯沙坦钾和12.5g氢氯噻嗪溶于500ml水中，加入10％碳酸钠溶液，将pH值调节至7.0～9.0，0.45μm微孔滤膜过滤，滤液加入空白脂质体混悬液中，保温60℃搅拌60分钟，喷雾干燥，制得脂质体固体； (4)将氯沙坦钾和氢氯噻嗪的脂质体固体和30g淀粉、20g甘露醇、10g低取代羟丙纤维素混合，过60目筛混合均匀，加入2％羟丙甲纤维素80％乙醇溶液100ml制备软材，过20目筛制粒，干燥； (5)将干颗粒和5g滑石粉、3g微粉硅胶混合均匀，过18目筛整粒； (6)压片。
实施例2氯沙坦钾氢氯噻嗪脂质体片的制备 处方(1000片) 氯沙坦钾 50g 氢氯噻嗪 12.5g 氢化蛋黄卵磷脂 80g 胆固醇 50g 泊洛沙姆188 20g 淀粉 65g 山梨醇 70g 羧甲淀粉钠 8g 低取代羟丙纤维素 10g 羧甲基纤维素钠 2g 滑石粉 5g 制备工艺 (1)将80g氢化蛋黄卵磷脂、50g胆固醇、20g泊洛沙姆188溶于600ml体积比为1∶1的二氯甲烷和异丙醇混合溶剂中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去混合溶剂，制得磷脂膜； (2)加入pH值5.5的枸橼酸-枸橼酸钠缓冲溶液300ml，振摇，搅拌使磷脂膜完全水化，高速匀质乳化，0.45μm微孔滤膜过滤，制得空白脂质体混悬液； (3)将50g氯沙坦钾和12.5g氢氯噻嗪溶于500ml水中，加入10％碳酸钠溶液，将pH值调节至7.0～9.0，0.45μm微孔滤膜过滤，滤液加入空白脂质体混悬液中，保温60℃搅拌30分钟，喷雾干燥，制得脂质体固体； (4)将氯沙坦钾和氢氯噻嗪的脂质体固体和65g淀粉、70g山梨醇、8g羧甲淀粉钠和10g低取代羟丙纤维素混合，过60目筛混合均匀，加入2％羧甲基纤维素钠80％乙醇溶液100ml制备软材，过20目筛制粒，干燥； (5)将干颗粒和5g滑石粉混合均匀，过18目筛整粒； (6)压片； (7)包薄膜衣，将所压素片包胃溶薄膜衣，包衣增重2.8％，干燥，制得氯沙坦钾氢氯噻嗪薄膜衣片。
实施例3氯沙坦钾氢氯噻嗪脂质体分散片的制备 处方(1000片) 氯沙坦钾 50g 氢氯噻嗪 12.5g 氢化蛋黄卵磷脂 70g 胆固醇 40g 泊洛沙姆188 14g 淀粉 70g 糊精 40g 交联聚维酮 10g 低取代羟丙纤维素 10g 羟丙甲纤维素 2g 滑石粉 5g 微粉硅胶 2g 制备工艺同实施例1，制得氯沙坦钾氢氯噻嗪脂质体分散片。
实施例4氯沙坦钾氢氯噻嗪脂质体胶囊的制备 处方(1000粒) 氯沙坦钾50g 氢氯噻嗪12.5g 氢化蛋黄卵磷脂 60g 胆固醇 50g 泊洛沙姆188 8g 淀粉80g 羟丙甲纤维素2g 滑石粉 4g 制备工艺同实施例1，制得氯沙坦钾氢氯噻嗪脂质体胶囊。
试验例1稳定性和溶出度考察 将以上各实施例制备的样品与上市的氯沙坦钾氢氯噻嗪片(北京万生药业有限责任公司生产，批号20090501)在高温40℃、相对湿度75％±5％条件下6个月，进行加速试验考察，结果见表1。
表1加速试验结果
由以上结果发现，上市的氯沙坦钾氢氯噻嗪片溶出度低，加速6月时含量降低明显，氢氯噻嗪的有关物质升高；而本发明实施例1-4制备的样品溶出度高，加速6个月后含量和有关物质均无显著变化。充分说明了本发明在提高稳定性和溶出度方面的优越性。
试验例2降压疗效临床试验比较 1、研究对象选择 选择原发性高血压病患者41例为研究对象，其年龄40-67岁，随机分为两组，两组间除体重外，其他指标如病例数、性别、年龄、药敏史、病程、治疗前血压及心率间统计差异无显著性。
2、研究方法 所有病例停用一切降压药或者有可能对血压有影响的药物一周，在低盐、低脂饮食基础上，被随机分配入给本实施例1的氯沙坦钾氢氯噻嗪组和上市的氯沙坦钾氢氯噻嗪片(北京万生药业有限责任公司生产，批号20090501)组，共服药8-12周，两组每天服用氯沙坦钾50mg，氢氯噻嗪12.5mg，每次早餐后一次性服用。
3、疗效评定标准 血压的评价根据卫生部《新药临床研究指导原则》中有关心血管系统药物临床试验评价标准判定。显效DBP(舒张压)下降10mmHg以上，并降至正常或下降20mmHg或以上；有效DBP(舒张压)下降不及10mmHg但降至正常或较治疗前下降10-19mmHg但未降至正常或收缩压较治疗前下降30mmHg以上；无效未达到上述标准。显效和有效合计计算为有效率。
4、试验结果 (1)治疗前后SBP(收缩压)和DBP(舒张压)的变化比较 表2降压变化比较
由上述结果可以看出，治疗前后两组SBP(收缩压)和DBP(舒张压)均有显著的降低，两组降压疗效之间虽然没有显著性差异，但氯沙坦钾氢氯噻嗪组较上市制剂组要好，尤其是治疗后所有患者的SBP(收缩压)和DBP(舒张压)基本上保持稳定，很少有上市制剂组在相同患者中多次测量间出现的波动，说明本发明氯沙坦钾氢氯噻嗪组合物脂质体固体制剂基本上没有波峰波谷现象，降压疗效平稳持久。
(2)治疗前后心率的变化比较 表3心率变化的比较
由上述结果可以看出，治疗前后两组心率变化无显著差异，两组间差别亦无显著差异。
结论通过上述结果数据可知，两组患者的心率变化疗前后几乎没有显著差异，而SBP(收缩压)和DBP(舒张压)均有显著降低，但氯沙坦钾氢氯噻嗪组较上市制剂降压平稳。充分说明了本发明的氯沙坦钾氢氯噻嗪化合物脂质体固体制剂在体内可以完全合适地释放，并在降压平稳性方面具有优势。
权利要求
1.一种氯沙坦钾氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂，其特征在于由氯沙坦钾、氢氯噻嗪、氢化蛋黄卵磷脂、胆固醇、泊洛沙姆188和适于制备固体制剂的可药用的其他赋形剂组成，各组分重量份数为
氯沙坦钾 50份
氢氯噻嗪 12.5份
氢化蛋黄卵磷脂 40-100份
胆固醇 20-50份
泊洛沙姆188 5-30份
其他赋形剂 30-200份。
2.根据权利要求1所述的氯沙坦钾氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂，其特征在于各组分重量份数为
氯沙坦钾 50份
氢氯噻嗪 12.5份
氢化蛋黄卵磷脂 60-80份
胆固醇 30-50份
泊洛沙姆188 8-20份
其他赋形剂 70-160份。
3.根据权利要求1和2任一所述的氯沙坦钾氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂，其特征在于所述的可药用的其他赋形剂包括稀释剂、崩解剂、粘合剂、助流剂、润滑剂及其它们的组合。
4.一种制备氯沙坦钾氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂的方法，其特征在于包括制备脂质体和制备片剂两个步骤
(1)制备脂质体将氯沙坦钾、氢氯噻嗪和氢化蛋黄卵磷脂、胆固醇、泊洛沙姆188混合制备成脂质体固体；
(2)制备固体制剂将脂质体固体和稀释剂、崩解剂、粘合剂、助流剂或润滑剂混合制备氯沙坦钾氢氯噻嗪脂质体固体制剂。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于制备脂质体的过程包括如下步骤
(1)将氢化蛋黄卵磷脂、胆固醇、泊洛沙姆188溶于有机溶剂中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去有机溶剂，制得磷脂膜；
(2)加入缓冲溶液，振摇，搅拌使磷脂膜完全水化，高速匀质乳化，微孔滤膜过滤，制得空白脂质体混悬液；
(3)将氯沙坦钾和氢氯噻嗪溶于水，用pH调节剂调节pH值至7.0～9.0，微孔滤膜过滤，滤液加入空白脂质体混悬液中，保温60℃搅拌30-60分钟，喷雾干燥，制得脂质体固体。
6.根据权利要求4～5任一所述的制备方法，其特征在于制备固体制剂的过程包括如下步骤
(1)将氯沙坦钾和氢氯噻嗪的脂质体固体和稀释剂、崩解剂混合，过筛混合均匀，加入粘合剂溶液制备软材，过筛制粒，干燥；
(2)将干颗粒和助流剂或润滑剂混合均匀，过筛整粒；
(3)压片或填充胶囊，制得氯沙坦钾氢氯噻嗪脂质体固体制剂。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于所述步骤还可包括片剂包薄膜衣过程，将所得素片包胃溶薄膜衣，增重1-3％，制得薄膜衣片。
8.根据权利要求5～7任一所述的制备方法，其特征在于缓冲溶液选自磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液和碳酸盐缓冲液中的一种或几种，优选为pH值为5.5的枸橼酸-枸橼酸钠缓冲溶液；所述pH调节剂可以是碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠或氢氧化钠等，优选碳酸钠。
9.根据权利要求5～8任一所述的制备方法，其特征在于有机溶剂选自氯仿、二氯甲烷、乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、异丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、正己烷中的一种或几种，优选为体积比为1∶1的二氯甲烷和异丙醇混合溶剂。
10.一种权利要求1～3任一所述的氯沙坦钾氢氯噻嗪药物组合物固体制剂在制备治疗原发性高血压药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了一种氯沙坦钾氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂及其制备方法，通过将活性成分氯沙坦钾、氢氯噻嗪和特定的组合氢化蛋黄卵磷脂、胆固醇、泊洛沙姆188制备成脂质体，再和可药用的其他辅料混合制成固体制剂，极大提高了药物的稳定性和生物利用度，而且作用平稳持久，副作用小，疗效显著。
文档编号A61K9/127GK101797230SQ201010149020
公开日2010年8月11日 申请日期2010年4月19日 优先权日2010年4月19日
发明者王明 申请人:王明