专利名称：三氮唑埃博霉素类似物，其药物组合物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明属于药物技术领域，具体地说，涉及三氮唑埃博霉素类似物，其药物组合物及其制备方法以及在药物中的应用，特别是在制备治疗癌症药物中的应用。
背景技术：
在上世纪80年代，埃博霉素A和B，是由德国国家生物技术中心(GBF)的H0fle等人发现的。这些化合物由纤维素粘丝菌Sorangium cellulosum(Myxococcales)的菌株Soce 90分离而得。最初，埃博霉素作为抗菌剂和杀虫剂的测试，在1995年前后Bollag等人发现埃博霉素是一种具有类似紫三醇的促微管蛋白聚合特性、在P-糖蛋-白表达型的多药耐药性肿瘤细胞系中显示很强的抗肿瘤活性，结构新颖的抗细胞毒化合物。而且发现天然的埃博霉素的活性比紫杉醇强10到1000多倍，更重要的是埃博霉素对那些拮抗紫杉醇的肿瘤细胞有效，对紫杉醇及其它抗癌药物有耐药性的癌细胞也具有非常高的活性、水溶性比紫杉醇更好、便于配制和使用、结构相对简单、容易通过全合成得到。由于其良好的水溶性以及相对简单的分子结构，为了进一步探索埃博霉素的构相关系以及得到更多的具有活性的埃博霉素类似物，在世界范围内掀起了合成埃博霉素的热潮。因此埃博霉素在结构生物学、化学全合成、生物合成、药剂与给药系统、临床前试验与临床试验等领域引起广泛的关注，而且每年都有大量的文献报道与专利申请。到目前为止，全世界至少有七个埃博霉素药物用于数十种癌症的临床I-III期实验，用于治疗非小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌与前列腺癌等疾病。此外，还有大量的优良潜在药物在临床前和临床试验中。其中伊沙匹龙(埃博霉素B的氮杂类似物)，patupil0ne (埃博霉素B)，sagopilone (埃博霉素B的一种合成类似物)，21-氨基埃博霉素B以及9，10-脱氢埃博霉素。其中伊沙匹龙(Ixempra,Bristol-Myers Squibb)作为治疗女性乳腺肿瘤，已经被FDA批准。这个成就不得不说是非常惊人的。这些优异的实验结果极大地激发人们对埃博霉素的研究热情。尽管K0S-1584、K0S-1803和ZK-EPO等几个全合成的埃博霉素药物疗效很好，但是这些潜在药物的合成路线都超过三十步反应，其中临床二期药物ZK-EPO (Schering-AG研发)的路线长达39步反应。因此，它们在生产上很受限制，大量合成临床试验的原料药都成问题。同时埃博霉素还存在着很多可修饰的位点，而且其中有些位点通过计算机模拟和构效关系推测可能具有好的生物活性。目前未见关于如式(I)12，13-位三氮唑修饰的埃博霉素类似物，及其抗癌活性研究的报道。
发明内容
本发明提供了 12-13位为三氮唑环的埃博霉素类似物(I)，含有效量的式(I)埃博霉素类似物及可药用载体的治疗癌症的药物组合物或与其他抗癌药物的组合物，其制备方法，以及式(I)埃博霉素类似物或其药物组合物在制备治疗癌症药物中的应用。为了实现本发明的上述目的，本发明提供如下的技术方案本发明提供了如下式⑴的埃博霉素类似物，
权利要求
1.一种如下式(I)结构的化合物
2.一种制备式(I)化合物的方法，该方法包括如下步骤
3.权利要求I所述式(I)化合物在制备治疗癌症的药物中的用途，其中癌症优选为乳腺癌。
4.权利要求I所述式(I)化合物在制备治疗癌症的辅助药物中的用途，其中癌症为优选乳腺癌。
5.一种用于治疗癌症的药物组合物，其中含有有效量的权利要求I所述式(I)化合物和药学上可接受的载体或其他抗癌药物。
全文摘要
本发明涉及一种式(1)结构的三氮唑埃博霉素类似物，其制备方法以及在药物中的应用，特别是在制备治疗癌症药物中的应用。
文档编号A61K31/427GK102617582SQ20121003793
公开日2012年8月1日 申请日期2012年2月21日 优先权日2012年2月21日
发明者冯鹏, 张泉, 段希焱, 石倩倩, 陈悦 申请人:南开大学