专利名称：用于治疗增生性疾病的埃博霉素(epo thilone)类似物和化疗剂的组合的制作方法
技术领域：
本发明涉及肿瘤学和改善的化疗方案的领域。
背景技术：
各参考文献和所出版的专利文件的公开内容在这里都被整体引入作为参考。
国际癌症协会(National Cancer Institute)估计，仅在美国，每三个人中就有一个在其一生中会遭遇癌症的打击。此外，患有癌症的人中有约50％至60％的人会死于该疾病。这种疾病的广泛发生更加需要改善治疗恶性肿瘤的抗癌方案。
由于目前观测到许多种癌症，所以已经研制了许多抗癌剂来消灭体内的癌症。将这些化合物给药于患者以消灭或抑制恶性细胞生长的同时留存下未受到干扰的正常的健康细胞。已经根据其作用机理对抗癌剂进行了分类。
一种类型的化疗被称为金属配位络合物。认为这种类型的化疗形式主要是使细胞核中DNA的交联连接中发生断裂，从而阻止了细胞的复制。其结果是开始抑制并然后逆转了肿瘤的生长。另一种类型的化疗被称为烷化剂。这些化合物通过向分裂的癌细胞的DNA中插入外来的组合物或分子而起作用。由于这些外来部分，癌细胞的正常功能被破坏并阻止了其增生。另一种类型的化疗是抗肿瘤物质。这种类型的物质可预防、杀死或阻断癌细胞的生长和扩散。另一类抗癌剂还包括非甾体芳香酶抑制剂、双官能烷化剂等等。
紫杉醇代表了一类主要的可促进微管蛋白聚合作用的抗微管剂并且在细胞分化过程中有丝分裂可能停止。已经表明Taxo17(紫杉醇)在体内具有极好的抗肿瘤活性并且已经将其用于各种癌症的治疗，其中所说的癌症包括乳癌、卵巢癌和肺癌。不幸地是，许多肿瘤对紫杉醇形成了抗药性。
本发明的发明人已经发现埃博霉素类似物当与某些常规化疗剂联合应用时具有协同作用。本发明的目的是要提供有效的联合化疗治疗方案，其中将埃博霉素类似物与其它抗肿瘤物质联合来治疗增生性疾病。
本发明的概述本发明提供了一种用于抗增生性疾病的治疗的协同方法，其中所说的增生性疾病包括癌症，该方法包括给需要该类治疗的哺乳动物使用协同治疗有效量的(1)至少一种抗增生剂和(2)式I的化合物 其中Q选自 和 G选自烷基、被取代的烷基、芳基、被取代的芳基、杂环基、 和
W是O或NR15；X是O或H，H；Y选自O；H，OR16；OR17，OR17；NOR18；H，NHOR19；H，NR20R21；H，H；和CHR22；其中OR17，OR17可以是一种环状缩酮；Z1和Z2独立地选自CH2、O、NR23、S、和SO2，其中Z1和Z2中仅有一个可以是杂原子；B1和B2独立地选自OR24、OCOR25、以及O-C(＝O)-NR26R27，并且当B1是H并且Y是OH，H，时，它们可以形成一个六-员环缩酮或缩醛；D选自NR28R29、NR30COR31和饱和杂环；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R13、R14、R18、R19、R20、R21、R22、R26和R27独立地选自H、烷基、被取代的烷基、以及芳基，并且当R1和R2是烷基时其可以被连接形成一个环烷基，并且当R3和R4是烷基时其可以被连接起来形成一个环烷基；R9、R10、R16、R17、R24、R25和R31独立地选自H、烷基、以及被取代的烷基；R8、R11、R12、R28、R30、R32、和R33独立地选自H、烷基、被取代的烷基、芳基、被取代的芳基、环烷基和杂环基；R15、R23和R29独立地选自H、烷基、被取代的烷基、芳基、被取代的芳基、环烷基、杂环基、R32C＝O、R33SO2、羟基、O-烷基或O-被取代的烷基；和其可药用的盐以及任何水合物、溶剂化物或其几何、光学和立体异构体；条件是不包括其中W和X都是O；和R1、R2和R7是H；和R3、R4和R6是甲基；和R8是H或甲基；和Z1和Z2是CH2；和G是1-甲基-2-(取代的-4-噻唑基)乙烯基；和Q具有如上所述定义的化合物。
式II提供了适用于本发明的方法和组合物的埃博霉素的另一实例 其中P-Q是C，C双键或一种环氧化物；G是 或 R选自H、烷基、和被取代的烷基；R1选自 和 R2是 G1选自H、卤素、CN、烷基和被取代的烷基；
G2选自H、烷基、和被取代的烷基；G3选自O、S、和NZ1；G4选自H、烷基、被取代的烷基、OZ2、NZ2Z3、Z2C＝O、Z4SO2、和未被取代或被取代的糖基；G5选自卤素、N3、NCS、SH、CN、NC、N(Z1)3+和杂芳基；G6选自H、烷基、被取代的烷基、CF3、OZ5、SZ5、和NZ5Z6；G7是CZ7或N；G8选自H、卤素、烷基、被取代的烷基、OZ10、SZ10、NZ10Z11；G9选自O、S、-NH-NH-和N＝N-；G10是N或CZ12；G11选自H2N、被取代的H2N、烷基、被取代的烷基、芳基、以及被取代的芳基；Z1、Z6、Z9、和Z11独立地选自H、烷基、被取代的烷基、酰基、以及被取代的酰基；Z2选自H、烷基、被取代的烷基、芳基、被取代的芳基、以及杂环基；Z3、Z5、Z8、和Z10独立地选自H、烷基、被取代的烷基、酰基、被取代的酰基、芳基、以及被取代的芳基；Z4选自烷基、被取代的烷基、芳基、被取代的芳基、以及杂环基；Z7选自H、卤素、烷基、被取代的烷基、芳基、被取代的芳基、OZ8、SZ8、以及NZ8Z9；和Z12选自H、卤素、烷基、被取代的烷基、芳基、以及被取代的芳基；条件是当R1是 G1、G2、G3和G4不能同时具有如下的含义G1和G2＝H，G3＝O并且G4＝H或其中Z2＝烷基的Z2C＝O。
本发明优选的式II化合物是式IIa的化合物
其中各符号具有如下的含义P-Q是C，C双键或一种环氧化物，R是一个H原子或甲基，G1是一个氢原子、烷基、被取代的烷基或卤原子，G2是一个氢原子、烷基或被取代的烷基，G3是一个O原子、S原子或其中Z1是一个H原子、烷基、被取代的烷基、酰基、或被取代的酰基的NZ1，和G4是一个氢原子、烷基、被取代的烷基、OZ2、NZ2Z3、Z2C＝O、Z4SO2或未被取代或被取代的糖基，其中Z2是一个H原子、烷基、被取代的烷基、芳基、被取代的芳基或杂环基，Z3是一个H原子、烷基、被取代的烷基、酰基或被取代的酰基，和Z4是烷基、被取代的烷基、芳基、被取代的芳基或杂环基，条件是G1、G2、G3和G4不能同时具有如下的含义G1和G2＝H原子，G3＝O原子并且G4-＝H原子或其中Z2＝烷基的Z2C＝O。
特别优选的式II的化合物是[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-[2-(氨基甲基)-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮(化合物4)及其可药用的盐。
用于本发明方法的适宜的抗增生剂非限制性地包括烷化剂(非限制性地包括氮芥、氮丙啶衍生物、烷基磺酸盐、亚硝基脲和三氮烯)尿嘧啶芥子气、氮芥、环磷酰胺(Cytoxan)、异环磷酰胺、苯丙氨酸氮芥、苯丁酸氮芥、派泊溴烷、曲他胺、Triethylenethiophosphoramine、白消安、卡莫司汀、罗氮芥、链佐星、达卡巴嗪、和替莫唑胺；抗代谢物(非限制性地包括叶酸拮抗剂、嘧啶类似物、嘌呤类似物和腺苷脱氨基酶抑制剂)、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖孢苷、6-巯基嘌呤、6-硫代鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、喷司他丁、和吉西他滨；天然产物及其衍生物(例如，长春花属生物碱、抗肿瘤的抗生素、酶、淋巴因子和表鬼臼毒素)长春花碱、长春新碱、Vindesine、博莱霉素、放线菌素D、柔红霉素、多柔比星、表多柔比星、去甲柔红霉素、Ara-C、紫杉醇(紫杉醇可以以红豆杉醇的形式通过商业途径获得)、光辉霉素、去氧助间型霉素、丝裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、干扰素(尤其是IFN-a)、依托泊苷、和替尼泊苷；nsvelbene、CPT-11、anastrazole、letrazole、capecitabine、reloxafine、环磷酰胺、ifosamide、和droloxafine以及放射。
本发明进一步提供了一种用于癌症的协同治疗的药物组合物，其包含至少一种抗增生剂、和一种式I和/或II的化合物、以及可药用载体。
在本发明的一个优选实施方案中，该抗增生剂是与式I和/或II的化合物一起给药或是在其给药之前或之后进行给药。
附图简要说明
图1表示在肿瘤学不同细胞试验中化合物I对一些肿瘤细胞系的细胞毒性谱。右侧的柱状图描述了左侧栏(从头至底)所列细胞系的IC50值。
图2表示了在存在7.5nm化合物I的条件下由HCT116细胞的培养所诱发的有丝分裂阻滞的时间过程。
图3A和3B是一对表示用化合物2和化合物1与化疗联合应用时协同作用的图形。在化合物1和化合物2的一定浓度范围内可以获得协同作用并且表明该协同作用不依赖于组合中所用的各物质的特定浓度。在化合物2的情况中，0.33μM(图3A)和0.11μM(图3B)的浓度都可以与各种浓度的化合物1相互作用产生协同作用。在这些实验中，首先在第一个20小时内给予化合物1，然后在第二个20小时的治疗期间给予化合物2。
图4是表示将化合物1和紫杉醇对抗scPat-7人卵巢癌癌症模型的抗肿瘤活性进行比较的图形。
图5是表示化合物1的口服给药和紫杉醇的静脉内给药对Pat-7人卵巢癌模型抗肿瘤活性的比较图形。
图6是表示在A2780人卵巢癌模型中化合物1的抗肿瘤活性对治疗时间表依赖性的图形。
图7是证明在用化合物2和化合物1联合进行化疗后对生长在裸鼠体内的对多种药物具有抗药性的人肿瘤异种移植物(HCTVM46人结肠癌)的体内治疗协同作用。在将化合物2进行腹膜内给药前24小时将化合物1进行静脉内给药。数据表明最大耐受方案为单独使用化合物1(15mg/kg，q4d×3)，单独使用化合物2(400mg/kg，q4d×3)，联合应用(以6mg/kg的剂量使用化合物1，然后以400mg/kg的剂量使用化合物2)。
图8证明了联合使用化合物1和化合物2在体内对抗生长在裸鼠体内的对多种药物有抗药性的人肿瘤异种移植物(HCTVM46人结肠癌)的时间依赖性。与上述报道的其它时间表相反，在化合物1之前一天进行化合物2的给药不能产生协同作用。数据表明最大耐受方案为单独使用化合物1(10mg/kg，iv，q4d×3)，单独使用化合物2(400mg/kg，ip，q4d×3)，联合应用(以300mg/kg的剂量使用化合物2，然后以10mg/kg的剂量使用化合物1)。
本发明的详细描述本发明提供了以协同组合的埃博霉素类似物的时间表进行给药的用于治疗和预防增生性疾病的方法，其中所说的具有协同作用的组合具有至少一种附加的抗肿瘤剂。
埃博霉素模拟了红豆杉醇的生物学作用(Bollag等人，CancerResearch 552325-2333(1995)，并且在竞争性研究中可作为红豆杉醇与微管进行结合的竞争性抑制剂。但是，埃博霉素具有明显优于红豆杉醇的优点，在对抗对多种药物具有抗药性的细胞系时，与红豆杉醇相比，埃博霉素更不易于表现出功效下降的趋势(Bollag等人(1995))。此外，与红豆杉醇相比，埃博霉素更不容易通过P-糖蛋白从细胞中有效地排出(Gerth等人(1996))。
因此，在一个优选的实施方案中，本发明的化疗方法包括将式I和/或式II的埃博霉素类似物与其它的抗癌剂联合给药。当与至少一种其它的抗癌剂联合使用时，这里所公开的埃博霉素类似物表现出优良的细胞毒素活性。
用于本发明方法的一种优选的埃博霉素类似物是式I的化合物 其中Q选自 和 G选自烷基、被取代的烷基、芳基、被取代的芳基、杂环基、 和 W是O或NR15；X是O或H，H；Y选自O；H，OR16；OR17，OR17；NOR18；H，NHOR19；H，NR20R21；H，H；和CHR22；其中OR17，OR17可以是一种环状缩酮；Z1和Z2独立地选自CH2、O、NR23、S、和SO2，其中Z1和Z2中仅有一个可以是一个杂原子；B1和B2独立地选自OR24、OCOR25、和O-C(＝O)-NR26R27，并且当B1是H并且Y是OH，H时，它们可以形成一个六-员缩酮或缩醛；D选自NR28R29、NR30COR31和饱和的杂环；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R13、R14、R18、R19、R20、R21、R22、R26和R27独立地选自H、烷基、被取代的烷基、和芳基，并且当R1和R2是烷基时可以被连接形成一个环烷基，和当R3和R4是烷基时可以被连接形成一个环烷基；R9、R10、R16、R17、R24、R25和R31独立地选自H、烷基、和被取代的烷基；R8、R11、R12、R28、R30、R32、和R33独立地选自H、烷基、被取代的烷基、芳基、被取代的芳基、环烷基和杂环基；R15、R23和R29独立地选自H、烷基、被取代的烷基、芳基、被取代的芳基、环烷基、杂环基、R32C＝O、R33SO2、羟基、O-烷基或O-被取代的烷基；和其可药用的盐以及任何水合物、溶剂化物或其几何、光学和立体异构体；条件是不包括其中W和X都是O；和R1、R2和R7是H；和R3、R4和R6是甲基；和R8是H或甲基；和Z1和Z2是CH2；和G是1-甲基-2-(取代的-4-噻唑基)乙烯基；并且Q具有如上所述定义的化合物。
用于本发明的另一种优选的埃博霉素是式II的化合物
其中P-Q是一个C，C双键或一种环氧化物；G是 或 R选自H、烷基、和被取代的烷基；R1选自 和 R2是 G1选自H、卤素、CN、烷基以及被取代的烷基；G2选自H、烷基、和被取代的烷基；G3选自O、S、和NZ1；G4选自H、烷基、被取代的烷基、OZ2、NZ2Z3、Z2C＝O、Z4SO2、和任意取代的糖基；G5选自卤素、N3、NCS、SH、CN、NC、N(Z1)3+和杂芳基；G6选自H、烷基、被取代的烷基、CF3、OZ5、SZ5、和NZ5Z6；G7选自CZ7或N；G8选自H、卤素、烷基、被取代的烷基、OZ10、SZ10、NZ10Z11；G9选自O、S、-NH-NH-和-N＝N-；G10是N或CZ12；
G11选自H2N，被取代的H2N、烷基、被取代的烷基、芳基、以及被取代的芳基；Z1、Z6、Z9、和Z11独立地选自H、烷基、被取代的烷基、酰基、以及被取代的酰基；Z2选自H、烷基、被取代的烷基、芳基、被取代的芳基、和杂环；Z3、Z5、Z8、和Z10独立地选自H、烷基、被取代的烷基、酰基、被取代的酰基、芳基、以及被取代的芳基；Z4选自烷基、被取代的烷基、芳基、被取代的芳基、和杂环；Z7选自H、卤素、烷基、被取代的烷基、芳基、被取代的芳基、OZ8、SZ8、以及NZ8Z9；和Z12选自H、卤素、烷基、被取代的烷基、芳基、以及被取代的芳基；条件是当R1是 G1、G2、G3和G4不能同时具有如下的含义G1和G2＝H，G3＝O和G4＝H或其中Z2＝烷基的Z2C＝O。
本发明优选的一种式II的化合物是式Iia的化合物 其中的符号具有如下的含义P-Q是一个C，C双键或一种环氧化物，R是一个H原子或甲基，G1是一个氢原子、烷基、被取代的烷基或卤原子，G2是一个氢原子、烷基或被取代的烷基，
G3是一个O原子、S原子或其中Z1是一个H原子、烷基、被取代的烷基、酰基、或被取代的酰基的NZ1，和G4是一个氢原子、烷基、被取代的烷基、OZ2、NZ2Z3、Z2C＝O、Z4SO2或未被取代或被取代的糖基，其中所说的Z2是一个H原子、烷基、被取代的烷基、芳基、被取代的芳基或杂环基，Z3是一个H原子、烷基、被取代的烷基、酰基或被取代的酰基，和Z4是烷基、被取代的烷基、芳基、被取代的芳基、或杂环基，前提条件是G1、G2、G3和G4不能同时具有如下的含义G1和G2＝H原子，G3＝O原子和G4＝H原子或其中Z2＝烷基的Z2C＝O。
更优选的式II的化合物是[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-[2-(氨基甲基)-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮(化合物4)及其可药用的盐。这种优选的化合物(化合物4)的结构式为 一种优选的式I的化合物是[1S1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氮杂-17-氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮(化合物1)及其可药用的盐。这种优选的化合物(化合物1)的结构式为
当对本发明的化合物进行描述时，短语“低级烷基”或“低级烷(alk)”(作为其它基团的一部分)指的是有1至6个碳原子的未被取代的烷基，其优选地具有1至4个碳原子。
“芳烷基”的术语指的是直接通过一种低级烷基进行键合的芳基。一种优选的芳烷基是苄基。
“芳基”的术语指的是一种在环部分具有6至12个碳原子的单环或双环芳烃。这里的芳基的实例有苯基、萘基以及联苯基。
“杂环”的术语指的是一种完全饱和或不饱和的芳族或非芳族的环状基团，其是一种4至7员单环、7至11员双环、或10至15员三环环系，其中在至少一个包含碳原子的环中有至少一个杂原子。该包含杂原子的杂环基的各个环可以具有1、2、3或4个选自氮、氧和硫的杂原子，其中的氮和硫杂原子还可以未被氧化或被氧化并且该氮杂原子还可以未被季铵化或被季铵化。该杂环基可以在任何杂原子或碳原子上连接其它基团。
单杂环基的实例包括吡咯烷基、吡咯基、吲哚基、吡唑基、氧杂环丁烷基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-oxazepinyl、氮杂基、4-吡啶酮基、吡啶基、N-氧代-吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、四氢噻喃基、四氢吡喃基、吗啉基、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜、四氢噻喃基砜、硫吗啉基砜、1，3-二氧戊环、四氢-1，1-二氧代噻吩基、二噁烷基、异噻唑烷基、硫杂环丁烷基、硫杂丙环基、三嗪基、三唑基等等。
双杂环基的实例包括苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、喹啉基-N-氧化物、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、噌啉基、喹喔啉基、吲哚基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(如呋喃并[2，3-c]吡啶基、呋喃并[3，1-b]吡啶基或呋喃并[2，3-b]吡啶基)、二氢异吲哚基、二氢喹唑啉基(如3，4-二氢-4-氧代喹唑啉基)、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并二嗪基、苯并呋咱基、苯并噻喃基、苯并三唑基、苯并吡唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并噻喃基、二氢苯并噻喃基砜、二氢苯并吡喃基、二氢吲哚基、异色满基、异二氢吲哚基、萘啶基、酞嗪基、胡椒基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、喹唑啉基、四氢喹啉基、噻吩并呋喃基、噻吩并吡啶基、噻吩并噻吩基等等。
当一种基团被称为可未被取代或被取代时，其可以被一至五个，优选一至三个取代基所取代，其中所说的取代基如F、Cl、Br、I、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、低级烷氧基、环烷氧基、杂环氧基、氧代、低级烷酰基、芳氧基、低级烷酰氧基、氨基、低级烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、环烷基氨基、杂环氨基、双取代的胺，其中两个氨基的取代基独立地选自低级烷基、芳基或芳烷基、低级烷酰基氨基、芳酰基氨基、芳烷酰基氨基、被取代的低级烷酰基氨基、被取代的芳基氨基、被取代的芳烷基anoyl氨基、硫醇、低级烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、环烷硫基、杂环硫基、低级烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、低级烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳烷基磺酰基、磺酰胺(例如，SO2NH2)、被取代的磺酰胺、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基(例如，CONH2)、被取代的氨基甲酰基(例如，CONH-低级烷基CONH-芳基、CONH-芳烷基或其中在氮上的有两个独立地选自低级烷基、芳基或芳烷基的取代基的情况)、低级烷氧基羰基、芳基、被取代的芳基、胍基、和杂环(例如，吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基等等)。在上面所表明的情况中所说的取代基还可以进一步被取代，其可以被F、Cl、Br、I、未被取代或被取代的低级烷基、羟基、未被取代或被取代的低级烷氧基、未被取代或被取代的芳基、或未被取代或被取代的芳烷基取代。
本发明也考虑了本发明式I和II的化合物的所有立体异构体，包括其混合物或纯的或基本纯的形式。式I化合物的定义包含所有可能的立体异构体及其混合物。式I和II的定义非常特别地包含外消旋的形式和分离出来的具有特定活性的光学异构体。
用于本发明方法的特别优选的埃博霉素类似物是化合物1[1S[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氮杂-17-氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮。另一种优选的埃博霉素是化合物4[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-[2-(氨基甲基)-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮。
本发明埃博霉素类型类似物的实例——化合物1是一种半合成的埃博霉素类似物并且具有与紫杉醇的作用方式相似的作用方式(即，微管稳定作用)。但是，在临床前药理学研究中，化合物1在一些关键方面都已经表现出显著优于紫杉醇的改善。化合物1表现出令人印象非常深刻和非常广的对抗对紫杉醇敏感(A2780，HCT116和LS174T)肿瘤的抗肿瘤活性谱，更重要的是，其对对紫杉醇有抗药性的人结肠瘤(HCT116/VM46)、卵巢癌(Pat-7和A2780Tax)以及乳癌(Pat-21)模型也有广谱的抗肿瘤活性。化合物1口服有效；其在口服后产生的抗肿瘤活性可以与该药物非肠道给药后产生的活性相提并论。这些临床功效数据表明化合物1可以改善对TAXOL-敏感和不敏感的疾病的临床功效。
在本发明的一个优选实施方案中，式I和/或II的化合物是与至少一种抗肿瘤剂联合给药的。
这里所用的短语“抗肿瘤剂”与“化疗剂”和/或“抗增生剂”是同义的，指的是可以预防癌症或过度增生细胞增殖的化合物。抗增生剂可以通过如下途径来防止癌细胞增殖(1)干扰细胞复制DNA的能力和(2)诱导癌细胞的细胞死亡和/或细胞凋亡。
可以用作抗增生性细胞毒素剂的化合物包括如于类别的化合物烷化剂(非限制性地包括氮芥、氮丙啶衍生物、烷基磺酸酯、亚硝基脲和三氮烯)尿嘧啶氮芥、Chlormethine、环磷酰胺(Cytoxan)、异环磷酰胺、苯丙氨酸氮芥、苯丁酸氮芥、派泊溴烷、曲他胺、Triethylenethiophosphoramine、白消安、卡莫司汀、罗氮芥、链佐星、达卡巴嗪、和替莫唑胺。
抗代谢物(非限制性地包括，叶酸拮抗剂、嘧啶类似物、嘌呤类似物和腺苷脱氨基酶抑制剂)甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖孢苷、6-巯基嘌呤、6-硫代鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、喷司他丁、和吉西他滨。
天然产物及其衍生物(例如，长春花属生物碱、抗肿瘤的抗生素、酶、淋巴因子和表鬼臼毒素)长春花碱、长春新碱、Vindesine、博莱霉素、放线菌素D、柔红霉素、多柔比星、表多柔比星、去甲柔红霉素、Ara-C、紫杉醇(紫杉醇可以以TAXOL的形式通过商业途径获得)、光辉霉素、去氧助间型霉素、丝裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、干扰素(尤其是IFN-a)、依托泊苷、和替尼泊苷。
其它抗增生的细胞毒性物质有navelbene、CPT-11、anastrazole、letrazole、capecitabine、reloxafine、环磷酰胺、异环磷酰胺(ifosamide)、和droloxafine。
短语“放疗”非限制性地包括可以由所用的外源如光线或植入的小型放射源来释放x-射线或γ射线。
微管影响剂干扰了细胞的有丝分裂并且在现有技术中众所周知地具有抗增生的细胞毒素活性。本发明用的微管影响剂非限制性地包括，异秋水仙碱(allocolchicine)(NSC 406042)、Halichondrin B(NSC609395)、秋水仙碱(NSC 757)、秋水仙碱衍生物(例如，NSC 33410)、dolastatin 10(NSC 376128)、美坦素(NSC 153858)、rhizoxin(NSC332598)、紫杉醇(TAXOL，NSC 125973)、TAXOL衍生物(例如，衍生物(例如，NSC 608832)、硫代秋水仙碱NSC 361792)、三苯甲基半胱氨酸(NSC 83265)、硫酸长春花碱(NSC 49842)、硫酸长春新碱(NSC67574)、天然和合成的埃博霉素，非限制性地包括埃博霉素A、埃博霉素B、埃博霉素C、埃博霉素D、脱氧埃博霉素A、脱氧埃博霉素B、[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7-11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氮杂-17氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮(在2001年7月17日授权的US专利6,262,094中进行了公开)、[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-[2-(氨基甲基)-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4-17-二氧杂双环[14.1.0]-十七碳烷-5，9-二酮(在2000年2月17日提交的USSN 09/506,481和本文的实施例7和8中进行了公开)以及其衍生物；和其它的微管-破坏剂。另外的抗肿瘤物质包括，discodermolide(见Service，(1996)Science，2742009)雌莫司汀、噻氨酯哒唑、MAP4等等。该类物质的实例还在科学和专利文献中进行了描述，可参见，例如，Bulinski(1997)J.Cell Sci.11030553064；Panda(1997)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 9410560-10564；Muhlradt(1997)Cancer Res.573344-3346；Nicolaou(1997)Nature387268-272；Vasquez(1997)Mol.Biol.Cell.8973-985；Panda(1996)J.Biol.Chem 27129807-29812。
在希望使异常增生的细胞静止的情况中，还可以与本发明的化疗方法联合使用或在本发明的化疗方法之前将激素和甾类物质(包括合成类似物)给药于患者17a-炔雌醇、己烯雌酚、睾酮、泼尼松、氟羟甲睾酮、丙酸屈他雄酮、睾内酯、醋酸甲地孕酮、甲泼尼龙、甲基-睾酮、泼尼松龙、氟羟泼尼松龙、hlorotrianisene、羟基孕酮、氨鲁米特、雌莫司汀、醋酸甲羟孕酮、亮丙瑞林、氟他胺、托瑞米芬、醋酸性瑞林。
还适用于本发明联合化疗方法的物质有抗血管剂如基质金属蛋白酶抑制剂、和其它VEGF抑制剂，如抗-VEGF抗体并且还包括一些小分子如ZD6474和SU6668。还可以使用得自Genetech的抗-Her2抗体。一种适宜的EGFR抑制剂是EKB569(一种不可逆的抑制剂)。还包括对EGFR具有免疫特定性的Imclone抗体C225和src抑制剂。
还适于作为抗增生的细胞抑制剂的有CasodexTM，其可以治疗非增生性的雄激素依赖性的癌。细胞抑制剂的另一类实例还有可以抑制雌激素依赖性乳癌的增生和生长的抗雌激素的他莫昔芬。细胞增生性信号转导的抑制剂是细胞抑制剂。其实例有表皮生长因子抑制剂、Her-2抑制剂、MEK-1激酶抑制剂、MAPK激酶抑制剂、PI3抑制剂、Src激酶抑制剂、以及PDGF抑制剂。
所述的某些抗增生剂是抗生血管和抗血管物质，其可以阻断实体瘤的血流，通过剥夺癌细胞的营养而使癌细胞静止。还可以使用阉割，其也可以治疗非增生的雄激素依赖性癌症。用除手术破坏血流外的其它方法来进行饥饿疗法是细胞抑制剂的另一种实例。一类特别优选的抗血管细胞抑制剂是combretastatins。其它细胞抑制剂的实例包括MET激酶抑制剂、MAP激酶抑制剂、非受体和受体酪氨酸激酶抑制剂、整联蛋白信号抑制剂、和胰岛素类生长因子受体抑制剂。
因此，本发明提供了用于协同治疗各种癌症的方法，所说的癌症非限制性地包括如下的癌症癌，包括膀胱癌(包括快速和转移性膀胱癌)、乳癌、结肠癌(包括结肠直肠癌)、肾癌、肝癌、肺癌(包括小细胞和非小细胞肺癌和肺腺癌)、卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、淋巴系统癌、直肠癌、喉癌、胰腺癌(包括外分泌的胰腺癌)、食道癌、胃癌、胆囊癌、颈癌、甲状腺癌、和皮肤癌(包括鳞状细胞癌)；淋巴系的造血肿瘤，包括白血病、急性淋巴细胞白血病、急性成淋巴细胞白血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、非-何杰金氏淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、组织细胞淋巴瘤、和Burketts淋巴瘤；脊髓系的造血肿瘤，包括急性和慢性骨髓性白血病、脊髓发育不良综合征、骨髓性白血病、和早幼粒细胞白血病；中枢和周边神经系统的肿瘤，包括星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤、和许旺氏细胞瘤；间质细胞瘤，包括纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、和骨肉瘤；和其它肿瘤，包括黑素瘤、xenoderma pigmentosum、角化棘皮瘤、精原细胞瘤、甲状腺滤泡癌、和畸胎癌。
更优选地，本发明被用来治疗快速或转移性膀胱癌、胰腺癌、前列腺癌、非小细胞肺癌、结肠直肠癌、以及乳癌的癌症。
在本发明一个优选的实施方案中，提供了对癌性肿瘤进行协同治疗的方法。本发明的协同方法可以有利地降低肿瘤的发育、减少肿瘤负荷、或使哺乳动物主体的肿瘤消退。
用于将这些化疗剂中的大部分化疗剂安全有效地进行给药的方法对本领域技术人员而言是公知的。此外，在标准文献中也对其给药方法进行了描述。
例如，在“Physicians′Desk Reference”(PDR)中对许多化疗剂的给药进行了描述，例如，在1996版PDR中进行了描述(MedicalEconomics Company，Montvale，NJ 07645-1742，USA)；其公开的内容在这里被引入作为参考。
用于本发明方法的优选的式I的化合物包括1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4，13，17-三氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4，13，17-三氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[4S[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羟基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-1，10-二氧杂-13-环十六碳烯-2，6-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羟基5，5，7，9-四甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-4噻唑基)乙烯基]-1，10-二氧杂-13-环十六碳烯-2，6-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4，14，17-三氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4，14，17-三氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[4S[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羟基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-1，11-二氧杂-13-环十六碳烯-2，6-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羟基-5，5，7，9-四甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-1，11-二氧杂-13-环十六碳烯-2，6-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-9-酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-9-酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-3，8，8，10，12，16-六甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基3，8，8，10，12-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷5，9-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羟基-5，5，7，9，13，16-六甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-1-氧杂-13-环十六碳烯-2，6-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羟基-5，5，7，9，16-五甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-1-氧杂-13-环十六碳烯-2，6-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-6，8，8，10，12-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氮杂-17-氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氮杂-17-氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[4S[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羟基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-1-氮杂-13-环十六碳烯-2，6-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羟基-5，5，7，9-四甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-1-氮杂-1 3-环十六碳烯-2，6-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-4，8，8，10，12，16-六甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氮杂-17-氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-4，8，8，10，12-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氮杂-17-氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[4S[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羟基-1，5，5，7，9，13-六甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-1-氮杂-13-环十六碳烯-2，6-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羟基-1，5，5，7，9-五甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-1-氮杂-13-环十六碳烯-2，6-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-13-氮杂-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-13-氮杂-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[4S[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羟基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-10-氮杂-1-氧杂-13-环十六碳烯-2，6-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羟基-5，5，7，9-四甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-10-氮杂-1-氧杂-13-环十六碳烯-2，6-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-14-氮杂-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-14-氮杂-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[4S[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羟基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-11-氮杂-1-氧杂-13-环十六碳烯-2，6-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羟基-5，5，7，9-四甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-11-氮杂-1-氧杂-13-环十六碳烯-2，6-二酮；[1S-[1R*，3R*，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-N-苯基-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-5，9-二氧代-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-3-酰胺；[1S[1R*，3R*，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-N-苯基-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-5，9-二氧代-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-3-酰胺；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*]]-N-苯基-4，8-二羟基-5，5，7，9，13-五甲基-2，6-二氧代-1-氧杂-13-环十六碳烯-16-酰胺；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*]]-N-苯基-4，8-二羟基-5，5，7，9-四甲基-2，6-二氧代-1-氧杂-13-环十六碳烯-16-酰胺；[1S[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)环丙基]-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)环丙基]-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；和[4S[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羟基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[1-甲基-2-(2-羟基甲基-4-噻唑基)乙烯基]-1-氮杂-13(Z)-环十六碳烯-2，6-二酮；以及其可药用盐、溶剂化物和水合物。
用于本发明方法的优选的式II的化合物包括[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-[2-(叠氮甲基)-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-[2-(氨基甲基)-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-[2-[[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]甲基]-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-16-[2-[2-[[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]甲基]-4-噻唑基]-1-甲基-乙烯基]-4，8-二羟基-5，5，7，9，13-五甲基-1-氧杂-13(Z)-环十六碳烯-2，6-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-16-[2-[2-(氨基甲基)-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-4，8-二羟基-5，5，7，9，13-五甲基-1-氧杂-13(Z)-环十六碳烯-2，6-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-[2-[(戊酰氧基)甲基]-4-噻唑基]乙烯基]-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-[2-[(萘甲酰氧基)甲基]-4-噻唑基]乙烯基]-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基3-[2-[2-[[(2-甲氧基乙氧基)乙酰氧基]甲基]-1-甲基-4-噻唑基]乙烯基]-8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-[2-[(N-丙酰基氨基)甲基]-4-噻唑基]乙烯基]-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-(3-乙酰基-2，3-二氢-2-亚甲基-4-噻唑基)-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮，N-氧化物；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-3-[2-[2-(甲氧基甲基)-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-[2-(苯氧基甲基)-4-噻唑基]乙烯基]-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-[2-[(乙硫基)甲基]-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-[2-(乙氧基甲基)-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-[2-[(2，3，4，6-四乙酰基-α-葡糖氧基)甲基]-4-噻唑基]乙烯基]-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-[2-[(2′，3′，4′，6′-四乙酰基-β-葡糖氧基)甲基]-4-噻唑基]乙烯基]-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-[2-[(6′-乙酰基-α-葡糖氧基)甲基]-4-噻唑基]乙烯基]-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-[2-[(对-甲苯磺酰氧基)甲基]-4-噻唑基]乙烯基]-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-[2-(溴甲基)-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-(5-溴2-甲基-4-噻唑基)-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-[2-(氰基甲基)-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-16-[2-[2-(氰基甲基)-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-4，8-二羟基-5，5，7，9，13-五甲基-1-氧杂-13(Z)-环十六碳烯-2，6-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基3-[2-[2-(1H-咪唑-1-基甲基)-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-(2-甲酰基-4-噻唑基)-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-(2-甲酰基4-噻唑基)-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-(2-乙烯基-4-噻唑基)-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-3-[2-[2-(甲氧基亚氨基)-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-[2[[(苯基甲基)亚氨基]甲基]-4-噻唑基]乙烯基]-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-(2-乙酰基4-噻唑基)-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-环氧乙烷基-4-噻唑基)乙烯基]-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基3-[2-[2-(2-碘乙烯基)-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-(2-乙炔基-4-噻唑基)-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-[2-[(甲基氨基)甲基]-4-噻唑基]乙烯基]-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-[2-[[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]甲基]-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-[2-[(二甲基氨基)甲基]-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-[2-[[双(2-甲氧基乙基)氨基]甲基]-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-[2-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-4-噻唑基]乙烯基]-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-4-[2-(7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-5，9-二氧代-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-3-基)-1-丙烯基]-2-噻唑羧酸；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-4-[2-(7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-5，9-二氧代-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-3-基)-1-丙烯基]-2-噻唑羧酸甲酯及其可药用盐、溶剂化物和水合物。
式I的化合物可以用WO/9902514中所描述的方法来进行制备。式II的化合物可以用US 6,262,094中所描述的方法来进行制备。
式I和II的化合物可以以各种可药用盐的形式来应用。“可药用盐”的术语指的是这些对药学的化学工作者而言显而易见的盐形式，即主要是无毒的这些盐，其可以提供所需的药动力学性质、适口性、吸收、分布、代谢或排泄。对于选择也很重要的性质上更实用的其它因素有原材料的成本、易于结晶、所得大量药物的收率、稳定性、吸湿性和流动性。可以用活性成分或其可药用的盐与可药用载体一起来方便地制备药物组合物。
适用于本发明的方法和组合物的式I和II化合物的可药用盐非限制性地包括，与各种有机酸和无机酸形成的盐，其中所说的有机酸和无机酸如盐酸、羟基甲磺酸、氢溴酸、甲磺酸、硫酸、醋酸、三氟醋酸、马来酸、苯磺酸、甲苯磺酸、氨基磺酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、扑酸、对氨基苯磺酸、2-乙酸基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙基磺酸，并包括各种其它可药用的盐，如硝酸盐、磷酸盐、硼酸盐、酒石酸盐、枸橼酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐等等。对于阴离子部分而言可以考虑用阳离子如季铵离子作为可药用的抗衡离子。
优选的式I和II的化合物的盐包括盐酸盐、甲磺酸盐和三氟醋酸盐。此外，式I和/或II化合物的可药用盐可以是与碱金属如钠、钾和锂形成的盐；与碱土金属如钙和镁形成的盐；与有机碱如二环己基胺、三丁基胺、以及吡啶形成的盐；与氨基酸如精氨酸、赖氨酸形成的盐等等。
本发明的可药用盐可以用常用的化学方法来合成。一般而言，该盐可以通过在适宜的溶剂或溶剂组合物中将游离碱或酸与化学计算量的或与过量的所需的成盐无机或有机酸或碱进行反应来进行制备。
本发明还包括可用于治疗癌症的药物组合物，包含将治疗有效量的本发明的组合进行给药，在给药时可以将本发明的组合与可药用的载体或稀释剂一起进行给药或不与可药用载体或稀释剂结合来进行给药。本发明的具有协同作用的药物组合物包含抗增生剂或抗增生剂们、式I的化合物、以及可药用的载体。该方法需要联合使用肿瘤剂和式I和/或II的化合物。本发明的组合物还可以进一步包含一种或多种可药用的另外的组分(组分们)如明矾、稳定剂、抗菌剂、缓冲剂、着色剂、矫味剂、辅剂等等。本发明的抗肿瘤剂、式I、式II的化合物和组合物可以口服给药或非肠道给药，其中所说的非肠道给药包括静脉内给药、肌内给药、腹膜内给药、皮下给药、直肠给药和局部给药。
对于口服应用而言，本发明的抗肿瘤剂、式I和/或式II的化合物和组合物可以以例如片剂或胶囊剂、粉剂、可分散颗粒、或扁胶囊、或水性溶液或混悬液的形式来进行给药。在用于口服的片剂的情况中，常用的载体包括乳糖、玉米淀粉、碳酸镁、滑石粉、和蔗糖，并且还常使用润滑剂如硬脂酸镁。对于用于口服给药的胶囊而言，可用的载体包括乳糖、玉米淀粉、碳酸镁、滑石粉、和蔗糖。当用水性混悬液来进行口服给药时，通常可以添加乳化剂和/或混悬剂。
此外，还可以向口服组合物中加入甜味剂和/或矫味剂。对于肌内、腹膜内、皮下和静脉内的应用而言，通常使用活性成分(活性成分们)的无菌溶液，并且应当对溶液的pH进行适当的调节和缓冲。对于静脉内的应用而言，为了使制剂等渗应当控制溶质(溶质们)的总浓度。
对于本发明栓剂的制备而言，首先将低熔点的蜡如脂肪酸甘油酯或椰子油混合物熔化，然后将活性成分均匀地分散在该蜡中，例如通过搅拌来将活性成分进行分散。然后将熔化了的均匀混合物方便地倾倒一定型号的模具中并使之冷却，从而固化。
液体制剂包括溶液、混悬液和乳剂。该类制剂的实例是非肠道注射用的水或水/丙二醇溶液。液体制剂还可包括用于鼻内给药的溶液。
适于吸入的气雾剂制剂可以包括溶液和粉末形式的固体，其可以与可药用载体如惰性可压缩气体联用。
还包括希望在使用前不久即将其转换成用于口服或非肠道给药的液体制剂的固体制剂。该类液体形式包括溶液、混悬液和乳液。
这里所述的式I和II的化合物以及抗肿瘤剂还可以进行经皮给药。该经皮给药的组合物可以是膏、洗剂、气雾剂和/或乳剂的形式并且可以被包含在现有技术中经皮给药常用的骨架或储库型经皮贴剂中。
本发明的组合还可以与其它众所周知的治疗联用，所选择的其它治疗可以特别有益地对抗所治疗的病症。
如果以固定剂量进行配制，则可以在如下所述的剂量范围内使用本发明联合组合物的活性组分。作为另一种供替代的选择，抗肿瘤物质、以及式I和式II的化合物可以以如下所述的剂量范围单独给药。在本发明的一个优选实施方案中，抗肿瘤物质是以如下所述的剂量范围在如下所述剂量范围的式I的化合物的给药之后进行给药或与其同时进行给药。
表I列出了优选的化疗组合和本发明方法所用剂量的实例。其中“式I的化合物”表示这里所述的想要用于该化疗联合的式I和式II的任何变异体。优选地使用化合物1或化合物4。
表1化疗组合 剂量mg/m2(每个剂量)式I的化合物 0.1-100mg/m2+顺铂 5-150mg/m2式I的化合物 0.1-100mg/m2+卡铂 5-1000mg/m2式I的化合物 0.1-100mg/m2+放疗 200-8000cGy式I的化合物 0.1-100mg/m2+CPT-11 5-400mg/m2式I的化合物 0.1-100mg/m2+紫杉醇 40-250mg/m2式I的化合物 0.1-100mg/m2+紫杉醇 40-250mg/m2+卡铂 5-1000mg/m2式I的化合物 0.1-100mg/m2+5FU并可以任选地 5-5000mg/m2+亚叶酸 5-1000mg/m2式I的化合物 0.1-100mg/m2+埃博霉素 1-500mg/m2式I的化合物 0.1-100mg/m2+吉西他滨 100-3000mg/m2
式I的化合物0.1-100mg/m2+UFT并可以任选地 50-800mg/m2+亚叶酸5-1000mg/m2式I的化合物0.1-100mg/m2+吉西他滨 100-3000mg/m2+顺铂 5-150mg/m2式I的化合物0.1-100mg/m2+UFT 50-800mg/m2+亚叶酸5-1000mg/m2式I的化合物0.1-100mg/m2+顺铂 5-150mg/m2+紫杉醇4-250mg/m2式I的化合物0.1-100mg/m2+顺铂 5-150mg/m2+5FU 5-5000mg/m2式I的化合物0.1-100mg/m2+Oxaliplatin 5-200mg/m2+CPT-114-400mg/m2式I的化合物0.1-100mg/m2+5FU 5-5000mg/m2+CPT-11并可以任选地4-400mg/m2+亚叶酸5-1000mg/m2
式I的化合物 0.1-100mg/m2+5FU5-5000mg/m2+放疗 200-8000cGy式I的化合物 0.1-100mg/m2+放疗 200-8000cGy+5FU5-5000mg/m2+顺铂 5-150mg/m2式I的化合物 0.1-100mg/m2+Oxaliplatin5-200mg/m2+5FU并可以任选地5-5000mg/m2+亚叶酸 5-1000mg/m2式I的化合物 0.1-100mg/m2+紫杉醇 40-250mg/m2+CPT-11 4-400mg/m2式I的化合物 0.1-100mg/m2+紫杉醇 40-250mg/m2+5-FU 5-5000mg/m2式I的化合物 0.1-100mg/m2+UFT50-800mg/m2+CPT-1并可以任选地 4-400mg/m2+亚叶酸 5-1000mg/m2在上面的表I中，“5FU”表示5-氟尿嘧啶，“亚叶酸”可以以亚叶酸钙的形式来进行使用，“UFT”是摩尔比为1∶4的替加氟∶尿嘧啶，并且“埃博霉素”优选地是在WO 99/02514或WO 00/50423中所描述的化合物，两篇文献在这里被整体引入作为参考。
虽然表I提供了式I和式II的化合物以及本发明某些抗癌剂的剂量范围的实例，但是当制备本发明的药物组合物时，临床医师可以根据所治疗患者的病症所提供的信息来使用优选剂量。例如，化合物1可以优选地以每3个星期25-60mg/m2的剂量来进行给药。只要需要进行治疗，就可以优选地以每3个星期25-500mg/m2的剂量将化合物2进行给药。顺铂的优选剂量为每3个星期75-120mg/m2。卡铂的优选剂量为200-600mg/m2或0.5-8mg/ml×min的AUC；最优选的是4-6mg/ml×min的AUC。当该方法使用放疗时，优选的剂量范围为200-6000cGY。CPT-11的优选剂量为100-125mg/m2，每周一次。紫杉醇的优选剂量为每21天130-225mg/m2。吉西他滨的优选剂量为80-1500mg/m2，每周给药一次。优选地，当与亚叶酸联合给药时，所用UFT的剂量范围为每天300-400mg/m2。亚叶酸的优选剂量为10-600mg/m2，每周给药一次。
所用的实际剂量可以根据患者的需要和所治疗病症的严重程度来进行变化。对特定情况而言，决定适宜剂量是本领域技术人员的公知技能。一般而言，用低于该化合物最佳剂量的较小剂量来开始治疗。其后，逐步少量的增加剂量直至获得在该情况下的最佳作用。为了方便起见，可以将总的日剂量分成几份，并且如果需要的话可以在该天中以各部分的形式进行给药。还可以使用间歇治疗(例如，三周中的一周或四周中的三周)进行治疗。
某些癌症可以用式I和/或式II的化合物和多种抗癌剂来有效地进行治疗。该类三重或四重联合可以提供更高的功效。当使用该类三重和四重联合时可以使用上述的剂量。因此，在上面表I中的其它该类组合可以包括将“化合物1”与(1)米托蒽醌+泼尼松；(2)多柔比星+卡铂；或(3 herceptin+他莫昔芬的组合。在任何一种上述组合中都可以用UFT替代5-FU。
当使用本发明的方法或组合物时，还可以根据需要使用在临床治疗中用来调控肿瘤生长或转移的其它物质，如止吐剂。
本发明包括一种用来协同治疗癌症的方法，其中可以将肿瘤剂和式I和/或II的化合物同时或相继进行给药。因此，虽然对于一种特定的治疗而言该包含抗肿瘤物质(抗肿瘤物质们)和式I和/或II的化合物的药物制剂对于该组合的给药而言很有利，但是在另一种治疗中将抗肿瘤物质(物质们)优先给药可能是有利的。还应当清楚的是本发明抗肿瘤物质(抗肿瘤物质们)和式I和/或II的化合物的组合可以与其它治疗癌症(优选地是癌性肿瘤)的方法联用，其中所说的其它治疗癌症的方法非限制性地包括放疗和手术。还应当清楚的是如果有的话，细胞抑制剂和静止剂可以与其它协同治疗中的任何一种或所有的协同治疗相继给药或同时给药。
本发明的组合还可以与选择用来更有效地对抗所治疗病症的其它众所周知的治疗物质共同给药。当多种组合制剂不合适时，本发明的组合或者可以相继与公知的可药用物质(物质们)一起使用。
化疗剂(化疗剂们)和/或放疗可以根据现有技术中众所周知的治疗方案来进行使用。化疗剂(化疗剂们)和/或放疗的给药可以根据所治疗的疾病和已知的该化疗剂(化疗剂们)和/或放疗对该疾病的作用来进行变化，这对本领域技术人员而言是显而易见的。根据熟练临床医师的常识，治疗方案(例如给药的剂量和给药次数)还可以根据观测到的所给药的治疗剂(即抗肿瘤物质(物质们)或放疗)对患者的作用以及观测到的疾病对所给药的治疗物质的响应来进行变化。
在本发明的方法中，式I或式II的化合物可以与抗增生剂和/或放疗同时进行给药或相继进行给药。因此，化疗剂(化疗剂们)和式I和/或式II的化合物、或放疗和式I和/或式II的化合物不一定都要同时给药或基本同时进行给药。熟练的临床医师可以很好的判定出同时给药或基本同时给药的优点。
一般而言，式I和/或式II的化合物、以及化疗剂(化疗剂们)不一定是在同一种药物组合物中来进行给药的，因为不同的物理和化学特性，其可以或必需通过不同的给药途径来进行给药。例如，式I或II的化合物可以口服给药以产生并维持其良好的血液水平，而化疗剂(化疗剂们)可以静脉内给药。在可能的情况中，对给药途径和以同一种药物组合物的形式进行给药的合理性的判定是熟练临床医师十分公知的。可以根据现有技术中所确立的方案来决定最初的给药，然后以所观测到的作用为基础，熟练的临床医师可以改变给药剂量、方式以及给药次数。
式I和/或II的化合物以及抗增生的细胞毒素物质(物质们)或放疗的特定选择将取决于主治医师的诊断以及对患者病症的判断和适当的治疗方案。
如果式I和/或式II的化合物以及抗肿瘤剂(抗肿瘤剂们)和/或放疗不能同时或基本同时地进行给药，则可以改变式I和/或式II的化合物、以及化疗剂(化疗剂们)和/或放疗给药的初始次序。因此，例如，可以首先进行式I和/或II的化合物的给药，然后进行抗增生剂(抗增生剂们)和/或放疗的给药；或可以首先进行该抗增生剂(抗增生剂们)和/或放疗的给药，然后将式I和/或式II的化合物进行给药。在一个单一治疗方案中可以重复进行这种交替给药。在对所治疗的疾病和患者的情况进行评估后，给药的次序、在一个治疗方案期间各治疗物质重复给药的次数的判定是熟练的临床医师所公知的技能。例如，可以首先进行抗肿瘤剂(抗肿瘤剂们)和/或放疗的给药，尤其是如果使用细胞毒素物质时更是如此。然后，该治疗继续进行式I和/或II的化合物的给药并且然后可以根据需要进行或不进行细胞抑制剂的给药，直至该治疗方案结束。
因此，根据经验和知识，随着治疗的进行，执业医师可以根据各患者的需要而对用于该治疗组分(治疗剂——即，式I和/或II的化合物、抗肿瘤剂(抗肿瘤剂们)、或放疗)给药的各方案进行修改。
在判断在给药剂量下治疗是否有效时，主治的临床医师会考虑患者的一般健康情况以及更明确的征兆如相关疾病症状的缓解、肿瘤生长的抑制、肿瘤的实际收缩量、或转移的抑制。可以用标准的方法对肿瘤的大小进行测量，其中所说的标准方法如放射学研究，例如CAT或MRI扫描，并且可以用连续测定来判断肿瘤的生长是否被阻止或甚至被逆转。还可以用疾病相关症状如疼痛的缓解以及总体情况的改善来帮助对治疗的效力进行判断。
为了帮助进一步对本发明进行理解，给出如下的实施例来对本发明进行更详细的说明。不能认为本发明的范围会受该实施例的限制，本发明包括权利要求所定义的全部主题物质。
实验方案化合物用如下的命名来对实施例中的试验化合物进行确定化合物1[1S-1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氮杂-17-氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮化合物2(R)-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4-(2-噻吩基磺酰基)-1H-1，4-苯并二氮杂-7-腈，盐酸盐化合物3一种如下所示的CDK抑制剂 化合物4[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2[2-(氨基甲基)-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮。
化合物5N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫代]-2-噻唑基]-4-哌啶甲酰胺。
化学品和溶液除非详细说明，否则用于维护细胞培养物的化学品和溶液都得自GIBCO/BRL。无菌的组织培养物得自Corning，NY。所有其它试剂都得自Sigma或Fisher，都是可获得的最高等级。
给药对于将化合物1(埃博霉素)给药于啮齿动物而言，使用两种不同的赋形剂(1)乙醇/水(1∶9，v/v)和(2)Cremophor/乙醇/水(1∶1∶8，v/v)。首先将化合物1溶解于乙醇或Cremophor/乙醇(50∶50)的混合物中。在给药前小于1小时的时间内将其最终稀释至所需的剂量浓度。对于非肠道给药(IV)而言，用水进行稀释以使得给药的溶液包含如上所述的指定的赋形剂组合物。对于口服给药(PO)而言，用0.25M磷酸钠缓冲剂(pH＝8.0)以30/70，v/v的比例进行稀释。将紫杉醇溶解于50/50的乙醇和Cremophor的混合物中并将其在4℃下进行储藏；在给药之前用0.9％NaCl直接获得紫杉醇的最终稀释物。所有化合物的注射体积为小鼠0.01ml/g，大鼠0.005ml/g。
肿瘤细胞系将HCT116人癌细胞系和HCT116/VM46细胞，一种MDR变种[1]，培养在McCoy′s 5A介质(GIBCO)和10％热灭活的胎牛血清(GIBCO)中。将得自Dr.Antonio Fojo(NCI，Bethesda，MD)的A2780人卵巢癌细胞和A2780Tax细胞培养在IMEM(GIBCO)和10％胎牛血清(GIBCO)中。这种对紫杉醇有抗药性的细胞系没有过度表达P-糖蛋白但是在β-微管蛋白的M40同位型中有点突变[2]。从这些有抗药性的细胞中分离出来的纯微管蛋白是用紫杉醇的聚合作用难以治疗的并且认为这是其对这种药物具有抗药性的原因，并且对微管解聚剂如长春花碱间接敏感。
细胞毒性试验通过以四唑鎓为基础的比色测定用肿瘤细胞进行体外细胞毒性的评估，所说的测定利用MTS(3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-次磺酰基)-2H-四唑鎓，内盐)向在492nm下有吸收光的还原形式的代谢转化[3]。在添加药物前24小时用细胞进行接种。在37℃下用系列稀释的化合物培养72小时后，向细胞中加入与电子偶联剂吩嗪硫酸二甲酯结合的MTS。将其继续培养3小时，然后用分光光度计在492nm下测定介质的吸收度以获得相对于对照群体而言的存活细胞的数目。将结果表示为细胞毒素浓度中值(IC50值)。
克隆源性细胞菌落形成试验
用菌落形成试验来对化合物1和紫杉醇在体外杀死克隆源性肿瘤细胞(能被无限分裂从而形成菌落的细胞)的效力进行评估。测定杀死90％克隆源性HCT-116人结肠癌细胞所需的浓度(即IC50)。用异热辐射测量图(isobologram)和Stephens和Steel所描述的多种方法[4]来对联合治疗的体外作用进行分析。
微管蛋白聚合作用试验用公开出版的技术[5，6]对化合物1和紫杉醇使从小牛脑中分离出来的微管蛋白聚合的效力进行评估。
动物所有的啮齿动物都得自Harlan Sprague DawleyCo.(Indianpolis，印第安纳)，并将其维持在规定的和不含病原体的不含氨的环境中。Bristol-Myers Squibb Pharmaceutical ResearchInstitute的动物护理程序被American Association forAccreditation of Laboratory Animal Care(AAALAC)正式批准。
体内抗肿瘤试验使用下面的人肿瘤A2780卵巢、A2780Tax卵巢(由得自Dr.Antonio Fo jo，Medicine Branch，NCI，Bethesda，MD的细胞而确定的)、HCT116/VM46结肠、Pat-7卵巢(由Dr.Thomas Hamilton，FoxChase Cancer Cehter，Philadelphia，PA提供的肿瘤活组织检查而确定的)，得自对TAXOL形成了抗药性的患者)。还使用鼠科动物的纤维肉瘤M5076。
将人肿瘤供养在Balb/c nu/nu裸鼠上。将M5076供养在C57BL/6小鼠上。用得自供体小鼠的肿瘤片段在适当的小鼠族中以皮下移植物的形式来传播肿瘤。
在所指出的小鼠主体族中继代移植如下的肿瘤将鼠科动物M5076纤维肉瘤(M5076)移植于C57BL/6小鼠；将人A2780和Pat-7卵巢癌、HCT116、HCT116/VM46和LS174T结肠癌、Pat-21乳癌移植于裸鼠中。每两周进行一次鼠科动物肿瘤的肿瘤继代移植并且大约每隔两至八周进行各种人肿瘤系的肿瘤继代移植。至于功效试验而言，将M5076肿瘤移植到(C57BL/6×DBA/2)F1杂种小鼠中并将人肿瘤移植到裸鼠体内。用于功效试验的所有肿瘤移植物都是皮下(sc)进行移植的。
在开始实验时合并探测有意义的响应时所需动物的必需数目并且用13-号套针将肿瘤片段(·50mg)的皮下移植物给予各只小鼠。对于早期肿瘤的治疗而言，在分配各种治疗和对照组之前再次将动物合并到一起。对于患有进行性疾病的动物的治疗而言，使肿瘤生长至预定的大小窗内(将大小在该范围之外的肿瘤排除掉)，然后将动物均匀地分成各种治疗组和对照组。各动物的治疗是以个体的体重为基础的。每天都对治疗动物进行与治疗有关的毒性/死亡率的检查。在开始治疗前对各组动物进行称重(Wt1)，然后在最后一次治疗给药后再对动物进行称重(Wt2)。体重之间的差异(Wt2-Wt1)提供了一种测定与治疗有关的毒性的方法。
通过每周两次地用卡钳对肿瘤进行测量来测定肿瘤响应，直至肿瘤达到预定的1gm的“靶”尺度。用下面的公式来估算肿瘤的重量(mg)肿瘤的重量＝(长×宽2)÷2在最大耐受剂量(MTD)下对抗肿瘤活性进行评估，最大耐受剂量被定义为恰好低于其极端毒性(即多于一只死亡)的剂量水平。MTD经常等于OD。当发生死亡时，记录死亡时所处的天数。认为治疗小鼠在肿瘤大小达到靶尺度之前的死亡是由于药物毒性而死亡的。低于靶尺度的荷瘤的对照小鼠没有发生死亡。认为由于药物毒性而造成出现一只以上死亡的治疗组具有过度的毒性治疗，在评估化合物的抗肿瘤功效时不包括该组的数据。
用肿瘤生长延迟(T-C值)来表示肿瘤响应的终点，将肿瘤生长延迟定义为与达到预定的靶尺度时进行了治疗的肿瘤(T)所需的时间(天)与对照组(C)所需时间之差。
为了评估肿瘤细胞的破坏，首先用下面的公式计算肿瘤体积加倍的时间TVDT＝控制肿瘤达到靶尺度的时间的中值(天)-控制肿瘤达到靶尺度一半的时间的中值(天)
和，细胞破坏的对数＝T-C÷(3.32×TVDT)用Gehan′s generalized Wilcoxon试验[7]来对数据进行统计评估。
实施例I化合物1体外抗肿瘤细胞的细胞毒性化合物1在体外具有广谱对抗肿瘤细胞系的活性。在所试验的21种细胞系中(图1)，18种具有在1.4-6nM之间的IC50值。三种细胞系具有高于6nM的IC50值，即两种对多种药物具有高抗药性(MDR)的结肠肿瘤系HCT116/VM46(24.5nM)和MIP(24.8nM)，以及正常小鼠的肺成纤维细胞细胞系MLF(34.5nM)。应当注意的是化合物1实际上不能“克服”这些细胞系固有的对多种药物的抗药性。因此，对于紫杉醇而言，对于HCT116/VM46和MIP而言，在这些抗药性的细胞系中将细胞生长抑制50％所需浓度与在敏感的HCT116中所需浓度的比例(R/S，或抗药性比例)分别为155和》55。相比较而言，化合物1的R/S比例分别仅为9.4和9.5(表2)。
细胞毒性的机理-微管蛋白聚合作用与这些紫杉烷(taxane)相似，已经将埃博霉素的细胞毒素活性与微管的稳定作用联系了起来，其在G2/M转变时可导致有丝分裂停止。在这点上，化合物1的效力与其两种天然类似物——埃博霉素A和B的这些效力相似(表3)。
实施例2化合物1抑制细胞循环进程与紫杉醇类似，化合物1阻断了细胞分裂循环有丝分裂相中的细胞。此外，抑制有丝分裂中的细胞所需的化合物1的浓度完全相当于在相同的治疗持续时间内杀死细胞所需的浓度。因此，如图2所示，化合物1在接近于IC90值(·7.5nM)的浓度下在8小时内几乎可以完全阻断有丝分裂中的细胞。
实施例3体外联合化疗抗癌剂的成功不仅取决于其作为单一物质时的抗肿瘤活性，而其还取决于其成功地与其它抗肿瘤药物联合的能力。与紫杉醇相似，化合物1通过抑制有丝分裂中的细胞而诱发了极大的细胞循环紊乱。由于这些原因，当用于联合化疗时，相关地应对化合物的行为进行特别研究。用菌群形成试验来检测与所选择的一些具有不同作用机理的抗癌剂相结合时化合物1的体外细胞毒性。
异热辐射测量图分析表明化合物1和其它细胞毒素物质之间的体外相互作用方式是药物-、次序-和剂量依赖性的，并且可能从协同作用变为拮抗作用(表4)。对于化合物2——一种目前处于I期临床研究阶段的ras法呢基转移酶抑制剂而言，当首先进行化合物1的给药然后进行化合物2的给药时，可以观测到协同作用(图3A和3B)。当将细胞用化合物1和化合物2同时进行处理或按化合物2-＞化合物1的次序进行处理时，仅观测到相加性。对于化合物3——一种CDK抑制剂而言，当首先进行化合物1的给药时也观测到了协同作用，但是在其它两种治疗次序下却观测到了拮抗作用。
对于紫杉醇而言，所有三种治疗次序都会产生相加性。在顺铂的情况中，当相继使用两种物质时观测到相加性，但是在同时进行治疗时则得到了协同作用。
表4.在HCT116人结肠癌细胞系中药物接触次序对化合物1和五种其它抗肿瘤剂之间细胞毒素相互作用的影响
实施例4非肠道给药的抗肿瘤活性用八种人和鼠科动物肿瘤模型对化合物1进行评估。所选择的模型中有五种对紫杉醇有抗药性(表5)，并且为了对化合物1的抗肿瘤活性谱进行全面评估还包括三种对紫杉醇敏感的模型。
紫杉醇-难治的肿瘤模型1.Pat-7临床得自对TAXOL-有抗药性的卵巢癌模型.
这种肿瘤模型是用卵巢癌患者(Pat-7)的肿瘤活组织检查所建立的，该患者最初对TAXOL治疗有反应，但是在用TAXOL进行九个疗程的单治疗后其最终对其形成了抗药性。在用TAXOL进行治疗前，Pat-7也接受了大量的其它化疗剂，其中所说的化疗剂包括卡铂、环磷酰胺、VP-16、异环磷酰胺和六甲蜜胺。肿瘤活组织检查是在对TAXOL形成抗药性后进行的。
按每隔2天给药×5的时间表将化合物1给药于荷有阶段性肿瘤的裸鼠。在最佳剂量时，在两个独立试验中其十分有效地引起2.1和4.5的LCKs(表6和图4)。同时所评估的IV紫杉醇在其最佳剂量和时间表下分别产生0.6和1.3的LCKs。
为了评估化合物1在第二种种属中的活性，将Pat-7移植到免疫受到危害的裸鼠体内并且将化合物1按照每隔8天IV×2的时间表进行给药(表6)。在最佳的3mg/kg/inj的剂量下，化合物1十分有效，产生六分之四的治愈。相比之下紫杉醇在其最佳剂量时产生2.2的LCK并且没有治愈(n＝6)。
2.A2780Tax人卵巢癌异种移植物(变异的微管蛋白).
A2780Tax是对紫杉醇有抗药性的人卵巢癌模型。其是通过将细胞与紫杉醇和一种MDR逆转剂——维拉帕米共同培养而由敏感的母体A2780系获得的。已经表明其抗药性的机理是非-MDR相关的并且有助于编码β-微管蛋白的基因发生突变[2]。
以每隔2天给药×5的时间表将化合物1给药于荷有阶段性肿瘤小鼠，在其MTD(6.3mg/kg/inj)下产生2.5的LCK。相比之下，IV紫杉醇在其MTD下产生0.8的LCK。在这种试验中，化合物1明显优于紫杉醇(表6)。
3.HCT116/VM46人结肠癌异种移植物(对多种药物具有抗药性).
HCT116/VM46是一种对MDR-有抗药性的由敏感的HCT116母系形成的结肠癌。在裸鼠体内进行生长，HCT116/VM46始终对紫杉醇表现出很高的抗药性(表5)。在12项连续研究中，紫杉醇在其MTD下引发出范围为0-0.9(中值＝0.35LCK)的低LCKs。
用每隔2天给药×5的时间表用化合物1对荷有阶段性HCT116/VM46肿瘤的小鼠进行治疗可以产生显著的抗肿瘤作用。在三项独立的研究中，在其最佳剂量(4.8-6.3mg/kg/inj)下，化合物1产生3.1、1.3和1.8的LCKs。相反，同时进行试验的IV紫杉醇在其MTD下在前两次试验中分别产生0.4和0.7的LCK。
4.Pat-21，临床得自对紫杉醇有抗药性的乳癌模型Pat-21是由患有转移性疾病的乳癌患者的肿瘤活组织检查所建立的早期继代移植的对紫杉醇有抗药性的肿瘤模型，对所说的患者进行给药但其没有响应，实验治疗由联用TAXOL与多种药物抗药性逆转剂维拉帕米的5个周期所组成。在用TAXOL进行治疗前，患者还接受了由多柔比星、环磷酰胺、甲氨蝶呤和5-FU所组成的化疗。在TAXOL治疗停止后进行肿瘤活组织检查。
Pat-21以相对较低的速率在裸鼠体内进行生长，大约每3周其体积加倍。对于抗肿瘤功效评估而言，将两个疗程的化合物1或紫杉醇给药于荷有约为100mg的段性Pat-21肿瘤的小鼠。两个疗程之间有3周的间隔期。各疗程由每4天给药3次的方案所组成。紫杉醇的这种模型完全无效，在其36mg/kg/inj的MTD下产生0.3LCK。相反，化合物1十分有效，在其10mg/kg/inj的最佳剂量下一般产生＞1.5LCK的LCK值。
5.M5076鼠科动物肉瘤模型.
M5076是一种在体内固有地用紫杉醇难以治疗的小鼠纤维肉瘤。在其8.4mg/kg/inj的MTD下按每隔2天IV×5的时间表进行试验的化合物1对无阶段(unstaged)的sc肿瘤无效，在两次独立实验中分别产生0.5和0.7的LCKs(表6)。同时进行试验的IV紫杉醇在按其最佳时间表进行给药时也无效并且分别产生0.1和0.5的LCK。
在一项独立研究中，以低于给药时间表的频率(即每4天×3)将化合物1进行给药，证明其可以改善抗肿瘤活性，在24mg/kg/inj的MTD下产生1.0的LCK。
1临床对TAXOL有抗药性2MRP＝对多种药物有抗药性的相关蛋白
紫杉醇-敏感的肿瘤模型1.A2780人卵巢癌模型.
A2780是一种对紫杉醇十分敏感的生长迅速的人卵巢癌模型(表6)。将荷有阶段性肿瘤的裸鼠用化合物1按照每2天IV给药一次，进行五次注射(每2天给药×5)的“最佳的紫杉醇给药时间表”进行处理。在最大耐受剂量(6.3mg/kg/inj)时，化合物1十分有效，在三次独立实验中产生＞4.8、2和3.1的LCKs。同时进行实验的IV紫杉醇在其最佳剂量下，在前两次研究中分别产生2和3.5的LCKs。
还使用了在裸鼠体内进行生长的A2780。在其MTD(1.2mg/kg/inj)下并以每隔2天给药×5的方案进行试验的化合物1在试验时无效(0.3LCK)。同时进行实验的IV紫杉醇十分有效，在这项研究中产生七分之五的治愈。随后用荷有A2780肿瘤的小鼠进行的研究证明化合物1以较低的频率进行给药可以被更好的耐受并且可以产生改善的活性(见表6)。因此，化合物1对裸鼠缺乏活性可能是由于使用了不是最理想的治疗时间表。例如，在随后用对紫杉醇有抗药性的Pat-7肿瘤进行的研究中，当以每8天给药一次×2的较低给药频率时间表进行给药时，表明化合物1具有显著的抗肿瘤活性(表6)。
2.HCT116人结肠癌症模型.
HCT116是一种已经表明在体内对于紫杉醇十分敏感的人结肠癌症模型。将化合物1给药于荷有阶段性(-100mg)HCT116肿瘤的裸鼠是非常有效的，产生＞6.3的LCKs，并且在三种不同的治疗时间表中都有大量治愈，所说的三种不同的治疗时间表为每2天给药一次×5剂量，每4天给药一次×3和每8天给药一次×2(表7)。但是，虽然这些令人印象深刻的活性可以与用紫杉醇按照最佳剂量和时间表进行治疗所得结果相比，但是该活性却并不比用紫杉醇所得的结果更好。
3.LS174T.
LS174T是一种已知对紫杉醇敏感的人结肠癌症模型。在其16mg/kg/inj的MTD下，以每4天给药一次×3的方案进行给药的化合物1产生2.3的LCKs。相比之下，同时进行试验的iv紫杉醇在其以36mg/kg/inj，每2天注射一次，给药5次的最佳方案进行给药时产生2.0的LCK(表7)。
实施例5口服给药的抗肿瘤活性化合物1在中性pH下比在低pH下更稳定的事实为通过在一种pH缓冲基质(0.25M磷酸钾，pH8.0)中将化合物1口服给药(PO)进行评估提供了动力。按照每2天给药一次×5的时间表，化合物1口服时可以十分有效地对抗Pat-7人卵巢癌模型(表8)。在两个独立实验中，在其MTD下化合物1口服产生3.1和2.5的LCKs(图5和表8)。相比之下，同时进行实验的IV紫杉醇在其最佳剂量和时间表下分别产生1.3和1.2的LCK。
在HCT116人结肠癌症模型中当以90mg/kd/adm的剂量按照每2天给药，给药5次的方案口服给药时，化合物1治愈了八只小鼠中的七只。注意到这种程度的抗肿瘤活性等于同时用最好的IV方案(每8天给药×2，见表2)进行试验时所获得的活性。
时间表依赖性进行了一些研究来评估化合物1的时间表依赖性。在第一项究中，使用A2780肿瘤，按照两种不同的时间表将化合物1给药于小鼠(1)传统的(对紫杉醇而言是最佳的)每2天给药×5的时间表，和(2)较低频率的每4天给药×3的时间表。虽然两种时间表都有效，分别产生2.4和＞5.3的LCKs，但是，较低频率的给药时间表使得可以使用更高的剂量水平(MTD＝16mg/kg/inj)并且在进行时大大优于频率更高的时间表(MTD 6.3mg/kg/inj)(图6和表9)。
在第二项研究中，在HCT116人结肠癌症模型中，使用三种不同的治疗时间表q2d×5、q4d×3、以及q8d×2。所有的治疗都是IV给药并且在治疗开始时肿瘤都处于100mg的阶段。用q8d×2治疗时间表时获得了最好的结果。在24mg/kg/inj的最佳剂量下，化合物1产生100％的治愈率(8只小鼠治愈8只)。q4d×3和q2d×5时间表在8只小鼠中分别治愈了5只和4只(表9)。
在两项其它研究中，使用Pat-7和HCT116/VM46肿瘤，对两种IV治疗时间表的功效进行了比较q2d×5和q4d×3。在两种情况中，两种方案产生了基本相等的抗肿瘤活性(表9)。
用五种对紫杉醇有抗药性的肿瘤——四种人肿瘤异种移植物和一种鼠科动物肿瘤已经清楚地表明化合物1的抗肿瘤活性优于紫杉醇，其中所说的五种肿瘤为临床上得自对紫杉醇有抗药性的Pat-7卵巢癌；因为微管蛋白突变而对紫杉醇有抗药性的A2780Tax卵巢癌；临床上得自对紫杉醇有抗药性的Pat-21乳癌的HCT116/VM46 MDR结肠癌；和鼠科动物纤维肉瘤M5076。对抗三种对紫杉醇敏感的人肿瘤异种移植物时，化合物1产生的抗肿瘤活性等于紫杉醇的抗肿瘤活性，所说的三种人肿瘤异种移植物为A2780人卵巢癌；HCT116和LS174T人结肠癌。此外，化合物1口服有效，对于两种人肿瘤异种移植物而言，通过口服所产生的抗肿瘤活性等于IV药物给药所产生的活性。
实施例6抗增生剂与本发明的化合物联用协同作用杀死人肿瘤异种移植物中的肿瘤细胞在体内用对多种药物具有抗药性的人结肠癌异种移植物HCT/VM46清楚地证明了联用的化合物1和化合物2的治疗协同作用。在这种模型中作为单一物质进行治疗时化合物1和化合物2都具有普通的抗肿瘤活性(图7)。两种物质都可引起高于1LCK的肿瘤响应(分别为1.6和1.1LCK)，但是都没有产生肿瘤治愈。但是，当将两种物质联合给药(化合物1给药后24小时再给予化合物2)时，观测到抗肿瘤活性的显著改善。尤其是观测到在7只小鼠中有3只出现包括疗效增强在内的肿瘤生长延迟的十分显著的增加(3.7LCK)(图7)。
证明了该组合的序列依赖性。当在用化合物1进行治疗前24小用化合物2进行治疗时没有观测到协同作用(图8)，该组合物仅相当于单独使用化合物1时所获得的效果。
实施例7用患有进行性癌症的患者进行的单独使用化合物1以及化合物1与其它抗肿瘤剂联用的药理学研究在给出了化合物1在体内和体外的细胞毒素作用的条件下，正在进行I期临床试验以对其对患有进行性癌症的患者的毒性进行评估。对患有腹膜卵巢癌、非小细胞肺癌、黑素瘤和未知的原发癌的患者进行目的响应的评估。在7.4mg/m2至65mg/m2的范围内将化合物按照剂量逐步增加的方案进行给药。这些研究揭示了MTD。用于II期临床的推荐剂量为50mg/m2，使用q3星期时间表。
在I期临床研究中还对与其它化疗剂联用的化合物1进行了评估。以30mg/m2的起始剂量将化合物1与6 AUC下的卡铂按照q3星期的时间表进行给药。还进行了其它研究以对根据q3星期的时间表进行给药时剂量为30mg/m2的化合物1和剂量为50mg/m2的多柔比星联合给药的功效进行评估。还对将化合物1以30mg/m2的剂量与剂量为150mg/m2的CPT-11联用的化疗方案进行了评估。
在II期临床研究中还对化合物1对对于紫杉烷类、蒽环素类(anthracyclines)、铂、以及5 FU与CPT-11的联合没有响应的癌症患者的作用进行了评估。在这些研究中，在CR后，用由每三周以50/mg/m2静脉输注1小时，连续治疗18个周期(PR和SD)或4个周期所组成的给药方案将化合物1进行给药。
参考资料1.Long BH，等人，在获得抗药性的人结肠和肺癌细胞系中对依托泊苷和替尼泊苷的抗药性机理.Cancer Research，1991.515275-5284。
2.Giannakakou P，等人，对紫杉醇有抗药性的人卵巢癌细胞具有表现出受损的紫杉醇驱动的聚合物作用的突变体β-微管蛋白.J.Biol.Chem.，1997.272(27)17118-25。
3.Riss TL，等人，MTT、XTT、和异种新型四唑鎓化合物——MTS体外增生和化学敏感性试验的比较.Molecular Biology of theCell，1992.3(增刊)184a。
4.Stephens TC，Steel GG.对细胞毒素药物和放疗的组合进行的评估异热辐射测量图和治疗协同作用.实验癌症治疗中的啮齿动物肿瘤模型，第248页.Robert F.Kallman编辑.Pergamon Press，NY。
5.Long BH，Fairchild CR.紫杉醇在有丝分裂后期和末期在不影响其它微管功能的情况下通过干扰纺锤体形成而抑制了有丝分裂细胞到G(1)期的进程。Cancer Research，1994.54(16)4355-4361。
6.Williams，RC，Lee，JC.得自脑的微管蛋白制剂.Methods inEnzymology，1982.85(D部分)376-385。
7.Gehan，GA.一种用于比较任意单检验样品的泛化的Wilcoxon检验.Biometrika，1985.52203-233。
本发明并不仅限于上面所述的特定实施方案，对其进行的变化和修改未脱离所附权利要求的范围。
权利要求
1.一种用于治疗增生性疾病的方法，其中所说的增生性疾病包括癌症，该方法包括给需要该类治疗的哺乳类动物使用协同治疗有效量的(1)至少一种抗增生剂和(2)式I的化合物 其中Q选自 和 G选自烷基、被取代的烷基、芳基、被取代的芳基、杂环基、 和 W是O或NR15；X是O或H，H；Y选自O；H，OR16；OR17，OR17；NOR18；H，NHOR19；H，NR20R21；H，H；和CHR22；其中OR17，OR17可以是一种环状缩酮；Z1和Z2独立地选自CH2、O、NR23、S、和SO2，其中Z1和Z2中仅有一个可以是杂原子；B1和B2独立地选自OR24、OCOR25、以及O-C(＝O)-NR26R27，并且当B1是H并且Y是OH，H，时，它们可以形成一个六-员环缩酮或缩醛；D选自NR28R29、NR30COR31和饱和杂环；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R13、R14、R18、R19、R20、R21、R22、R26和R27独立地选自H、烷基、被取代的烷基、以及芳基，并且当R1和R2是烷基时其可以被连接形成一个环烷基，并且当R3和R4是烷基时其可以被连接起来形成一个环烷基；R9、R10、R16、R17、R24、R25和R31独立地选自H、烷基、以及被取代的烷基；R8、R11、R12、R28、R30、R32和R33独立地选自H、烷基、被取代的烷基、芳基、被取代的芳基、环烷基和杂环基；R15、R23和R29独立地选自H、烷基、被取代的烷基、芳基、被取代的芳基、环烷基、杂环基、R32C＝O、R33SO2、羟基、O-烷基或O-被取代的烷基；和其可药用的盐以及任何水合物、溶剂化物或其几何、光学和立体异构体；条件是不包括其中W和X都是O；和R1、R2和R7是H；和R3、R4和R6是甲基；和R8是H或甲基；和Z1和Z2是CH2；和G是1-甲基-2-(取代的-4-噻唑基)乙烯基；和Q具有如上所述定义的化合物。
2.如权利要求1所述的方法，其中所说的抗增生剂是在式I化合物给药后给药。
3.如权利要求1所述的方法，其中所说的抗增生剂是在式I化合物给药之前给药。
4.如权利要求1所述的方法，其中所说的抗增生剂是与式I化合物同时给药。
5.用于治疗癌性实体瘤的如权利要求1所述的方法。
6.用于治疗难以治疗的肿瘤的如权利要求1所述的方法。
7.如权利要求1所述的方法，其中所说的抗增生剂选自微管稳定剂、微管破坏剂、烷化剂、抗代谢剂、epidophyllotoxin、抗肿瘤酶、拓扑异构酶抑制剂、甲苄肼、米托蒽醌、细胞循环进程抑制剂、放疗和铂配位络合物。
8.如权利要求1所述的方法，其中所说的抗增生剂选自蒽环素药物、长春花属药物、丝裂霉素、博莱霉素、细胞毒素的核苷、紫杉烷、埃博霉素、discodermolide、蝶啶药物、diynene、芳香酶抑制剂和鬼臼毒素。
9.如权利要求1所述的方法，其中所说的式I的化合物是[1S-1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氮杂-17氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮和所说的抗增生剂是化合物2。
10.如权利要求2所述的方法，其中所说的式I的化合物是[1S-1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氮杂-17氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮和所说的抗增生剂是化合物2。
11.如权利要求1所述的方法，其中所说的式I的化合物是[1S-1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氮杂-17氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮和所说的抗增生剂是化合物3。
12.如权利要求2所述的方法，其中所说的式I的化合物是[1S1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氮杂-17氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮和所说的抗增生剂是化合物3。
13.如权利要求1所述的方法，其中所说的式I的化合物是[1S1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氮杂-17-氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮和所说的抗增生剂是化合物5。
14.如权利要求2所述的方法，其中所说的式I的化合物是[1S1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氮杂-17氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮和所说的抗增生剂是化合物5。
15.如权利要求1所述的方法，其中所说的式I的化合物是[1S1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，165*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氮杂-17-氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮和所说的抗增生剂是顺铂。
16.如权利要求3所述的方法，其中所说的式I的化合物是[1S1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]4-氮杂-17-氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮和所说的抗增生剂是顺铂。
17.如权利要求1所述的方法，其中所说的方法包括给药化合物1和卡铂。
18.如权利要求1所述的方法，其中所说的方法包括给药化合物1和多柔比星。
19.如权利要求1所述的方法，所说的方法包括给药化合物1和CPT-11。
20.如权利要求1所述的方法，其中在所说的式I化合物中的Q是 或 X是O；Y是O；Z1和Z2分别是CH2；和W是NR15。
21.如全要求6所述的方法，其中所说的式I的化合物选自[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4，13，17-三氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4，13，17-三氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羟基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-1，10-二氧杂-13-环十六碳烯-2，6-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羟基-5，5，7，9-四甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-1，10-二氧杂-13-环十六碳烯-2，6-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4，14，17-三氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4，14，17-三氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羟基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-1，11-二氧杂-13-环十六碳烯-2，6-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羟基-5，5，7，9-四甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-1，11-二氧杂-13-环十六碳烯-2，6-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-9-酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-9-酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基3，8，8，10，12，16-六甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基3，8，8，10，12-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羟基-5，5，7，9，13，16-六甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-1-氧杂-13-环十六碳烯-2，6-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羟基-5，5，7，9，16-五甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-1-氧杂-13-环十六碳烯-2，6-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基6，8，8，10，12-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氮杂-17-氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氮杂-17氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羟基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-1-氮杂-13-环十六碳烯-2，6-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羟基-5，5，7，9-四甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-1-氮杂-13-环十六碳烯-2，6-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-4，8，8，10，12，16-六甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氮杂-17氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-4，8，8，10，12-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氮杂-17-氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羟基1，5，5，7，9，13-六甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-1-氮杂-13-环十六碳烯-2，6-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羟基-1，5，5，7，9-五甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-1-氮杂-13-环十六碳烯-2，6-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4噻唑基)乙烯基]-13-氮杂-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-13-氮杂-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羟基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-10-氮杂-1-氧杂-13-环十六碳烯-2，6-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羟基-5，5，7，9-四甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-10-氮杂-1-氧杂-13-环十六碳烯-2，6-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-14-氮杂-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-14-氮杂-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羟基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-11-氮杂-1-氧杂-13-环十六碳烯-2，6-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羟基-5，5，7，9-四甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-11-氮杂-1-氧杂-13-环十六碳烯-2，6-二酮；[1S-[1R*，3R*，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-N-苯基-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-5，9-二氧代-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-3-甲酰胺；[1S-[1R*，3R*，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-N-苯基-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-5，9-二氧代-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-3-甲酰胺；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*]]-N-苯基-4，8-二羟基5，5，7，9，13-五甲基-2，6-二氧代-1-氧杂-13-环十六碳烯-16-甲酰胺；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*]]-N-苯基-4，8-二羟基5，5，7，9-四甲基-2，6-二氧代-1-氧杂-13-环十六碳烯-16-甲酰胺；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)环丙基]-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)环丙基]-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；和[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羟基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[1-甲基-2-(2-羟基甲基-4-噻唑基)乙烯基]-1-氮杂-13(Z)-环十六碳烯-2，6-二酮；以及它们的可药用盐、溶剂化物和水合物。
22.如权利要求7所述的方法，其中所说的式I的化合物选自[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4，13，17三氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4，13，17-三氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羟基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-1，10-二氧杂-13-环十六碳烯-2，6-酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羟基-5，5，7，9-四甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-1，10-二氧杂-13-环十六碳烯-2，6-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4，14，17-三氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]1-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4，14，17-三氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羟基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-1，11-二氧杂-13-环十六碳烯-2，6-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羟基-5，5，7，9-四甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-1，11-二氧杂-13-环十六碳烯-2，6-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-9-酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-9-酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-3，8，8，10，12，16-六甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基3，8，8，10，12-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羟基-5，5，7，9，13，16-六甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-1-氧杂-13-环十六碳烯-2，6-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羟基-5，5，7，9，16-五甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-1-氧杂-13-环十六碳烯-2，6-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-6，8，8，10，12-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氮杂-17-氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氮杂-17-氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羟基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-1-氮杂-13-环十六碳烯-2，6-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羟基-5，5，7，9-四甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-1-氮杂-13-环十六碳烯-2，6-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-4，8，8，10，12，16-六甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氮杂-17氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-4，8，8，10，12-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氮杂-17-氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羟基1，5，5，7，9，13-六甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-1-氮杂-13-环十六碳烯-2，6-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羟基-1，5，5，7，9-五甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-1-氮杂-13-环十六碳烯-2，6-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-13-氮杂-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-13-氮杂-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羟基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-10-氮杂-1-氧杂-13-环十六碳烯-2，6-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羟基-5，5，7，9-四甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-10-氮杂-1-氧杂-13-环十六碳烯-2，6-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4噻唑基)乙烯基]-14-氮杂-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-14-氮杂-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羟基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-11-氮杂-1-氧杂-13-环十六碳烯-2，6-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羟基-5，5，7，9-四甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-11-氮杂-1-氧杂-13-环十六碳烯-2，6-二酮；[1S-[1R*，3R*，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-N-苯基-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-5，9-二氧代-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-3-甲酰胺；[1S-[1R*，3R*，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-N-苯基-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-5，9-二氧代-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-3-甲酰胺；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*]]-N-苯基-4，8-二羟基5，5，7，9，13-五甲基-2，6-二氧代-1-氧杂-13-环十六碳烯-16-甲酰胺；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*]]-N-苯基-4，8-二羟基5，5，7，9-四甲基-2，6-二氧代-1-氧杂-13-环十六碳烯-16-甲酰胺；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4噻唑基)环丙基]-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)环丙基]-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；和[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羟基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[1-甲基-2-(2-羟基甲基-4-噻唑基)乙烯基]-1-氮杂-13(Z)-环十六碳烯-2，6-二酮；以及它们的可药用盐、溶剂化物和水合物。
23.一种用于治疗癌症的药物组合物，其包含至少一种抗增生剂和如权利要求1所述的式I的化合物、以及可药用载体。
24.用于治疗癌性实体瘤的如权利要求23所述的组合物。
25.用于治疗难以治疗的肿瘤的如权利要求23所述的组合物。
26.如权利要求23所述的组合物，其中所说的抗增生剂是一种或多种选择微管稳定剂、微管-破坏剂、烷化剂、抗代谢剂、epidophyllotoxin、抗肿瘤的酶、拓扑异构酶抑制剂、甲苄肼、米托蒽醌、细胞循环进程抑制剂、铂配位络合物、蒽环素药物、长春花属药物、CDK抑制剂、丝裂霉素、博莱霉素、细胞毒素的核苷、紫杉烷、化合物2、化合物3、埃博霉素、discodermolide、蝶啶药物、diynene、芳香酶抑制剂和鬼臼毒素的物质。
27.如权利要求23所述的组合物，其中所说的式I的化合物选自[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4，13，17-三氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4，13，17-三氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羟基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-1，10-二氧杂-13-环十六碳烯-2，6-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羟基-5，5，7，9-四甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-1，10-二氧杂-13-环十六碳烯-2，6-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4，14，17-三氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4，14，17-三氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羟基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-1，11-二氧杂-13-环十六碳烯-2，6-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羟基-5，5，7，9-四甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-1，11-二氧杂-13-环十六碳烯-2，6-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-9-酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-9-酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-3，8，8，10，12，16-六甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-3，8，8，10，12-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羟基-5，5，7，9，13，16-六甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-1-氧杂-13-环十六碳烯-2，6-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羟基-5，5，7，9，16-五甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-1-氧杂-13-环十六碳烯-2，6-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基6，8，8，10，12-五甲基-3-[1-甲基-2-(2甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氮杂-17-氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氮杂-17-氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羟基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-1-氮杂-13-环十六碳烯-2，6-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羟基-5，5，7，9-四甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-1-氮杂-13-环十六碳烯-2，6-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基4，8，8，10，12，16-六甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氮杂-17氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基4，8，8，10，12-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氮杂-17-氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)1]-4，8-二羟基1，5，5，7，9，13-六甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-1-氮杂-13-环十六碳烯-2，6-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羟基-1，5，5，7，9-五甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-1-氮杂-13-环十六碳烯-2，6-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-13-氮杂-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-13-氮杂-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羟基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-10-氮杂-1-氧杂-13-环十六碳烯-2，6-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羟基-5，5，7，9-四甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-10-氮杂-1-氧杂-13-环十六碳烯-2，6-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-14-氮杂-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-14-氮杂-4，17-二氧杂双环[14.10]十七碳烷-5，9-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羟基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-11-氮杂-1-氧杂-13-环十六碳烯-2，6-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羟基-5，5，7，9-四甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-11-氮杂-1-氧杂-13-环十六碳烯-2，6二酮；[1S-[1R*，3R*，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-N-苯基-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-5，9-二氧代-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-3-甲酰胺；[1S-[1R*，3R*，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-N-苯基-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-5，9-二氧代-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-3-甲酰胺；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*]]-N-苯基-4，8-二羟基-5，5，7，9，13-五甲基-2，6-二氧代-1-氧杂-13-环十六碳烯-16-甲酰胺；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*]]-N-苯基-4，8-二羟基-5，5，7，9-四甲基-2，6-二氧代-1-氧杂-13-环十六碳烯-16-甲酰胺；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)环丙基]-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)环丙基]-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；和[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羟基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[1-甲基-2-(2-羟基甲基-4-噻唑基)乙烯基]-1-氮杂-13(Z)-环十六碳烯-2，6-二酮；以及它们的可药用盐、溶剂化物和水合物。
28.如权利要求26所述的组合物，其中所说的可药用盐选自盐酸盐、甲磺酸盐和三氟醋酸盐。
29.如权利要求26所述的组合物，其中所说的式I化合物是[1S-1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氮杂-17氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮或其可药用的盐和所说的抗增生剂是化合物2。
30.如权利要求26所述的组合物，其中所说的抗增生剂是化合物3和所说的式I化合物是[1S 1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氮杂-17-氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-酮或其可药用盐。
31.如权利要求26所述的组合物，其中所说的抗增生剂是化合物5和所说的式I化合物是[1S 1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氮杂-17-氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮或其可药用盐。
32.如权利要求26所述的组合物，其中所说的抗增生剂是顺铂和所说的式I的化合物是[1S 1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氮杂-17-氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮。
33.如权利要求23所述的组合物，其中所说的组合物包含化合物1和卡铂。
34.如权利要求23所述的组合物，其中所说的组合物包含化合物1和多柔比星。
35.如权利要求23所述的组合物，其中所说的组合物包含化合物1和CPT-11。
36.一种用于治疗增生性疾病的方法，其中所说的增生性疾病包括癌症，该方法包括给需要该类治疗的哺乳类动物使用协同治疗有效量的(1)至少一种抗增生剂和(2)式II的化合物 其中P-Q是C，C双键或一种环氧化物；G是 或 R选自H、烷基、和被取代的烷基；R1选自 和 R2是 G1选自H、卤素、CN、烷基和被取代的烷基；G2选自H、烷基、和被取代的烷基；G3选自O、S、和NZ1；G4选自H、烷基、被取代的烷基、OZ2、NZ2Z3、Z2C＝O、Z4SO2、和未被取代或被取代的糖基；G5选自卤素、N3、NCS、SH、CN、NC、N(Z1)3+和杂芳基；G6选自H、烷基、被取代的烷基、CF3、OZ5、SZ5、和NZ5Z6；G7是CZ7或N；G8选自H、卤素、烷基、被取代的烷基、OZ10、SZ10、NZ10Z11；G9选自O、S、-NH-NH-和N＝N-；G10是N或CZ12；G11选自H2N、被取代的H2N、烷基、被取代的烷基、芳基、以及被取代的芳基；Z1、Z6、Z9、和Z11独立地选自H、烷基、被取代的烷基、酰基、以及被取代的酰基；Z2选自H、烷基、被取代的烷基、芳基、被取代的芳基、以及杂环基；Z3、Z5、Z8、和Z10独立地选自H、烷基、被取代的烷基、酰基、被取代的酰基、芳基、以及被取代的芳基；Z4选自烷基、被取代的烷基、芳基、被取代的芳基、以及杂环基；Z7选自H、卤素、烷基、被取代的烷基、芳基、被取代的芳基、OZ8、SZ8、以及NZ8Z9；和Z12选自H、卤素、烷基、被取代的烷基、芳基、以及被取代的芳基；条件是当R1是 G1、G2、G3和G4不能同时具有如下的含义G1和G2＝H，G3＝O并且G4＝H或其中Z2＝烷基的Z2C＝O。
37.如权利要求36所述的方法，其中所说的化合物如通式IIa 其中各符号具有如下的含义P-Q是C，C双键或一种环氧化物，R是一个H原子或甲基，G1是一个氢原子、烷基、被取代的烷基或卤原子，G2是一个氢原子、烷基或被取代的烷基，G3是一个O原子、S原子或其中Z1是一个H原子、烷基、被取代的烷基、酰基、或被取代的酰基的NZ1，和G4是一个氢原子、烷基、被取代的烷基、OZ2、NZ2Z3、Z2C＝O、Z4SO2或未被取代或被取代的糖基，其中Z2是一个H原子、烷基、被取代的烷基、芳基、被取代的芳基或杂环基，Z3是一个H原于、烷基、被取代的烷基、酰基或被取代的酰基，和Z4是烷基、被取代的烷基、芳基、被取代的芳基或杂环基，条件是G1、G2、G4和G4不能同时具有如下的含义G1和G2＝H原子，G3＝O原子并且G4＝H原子或其中Z2＝烷基的Z2C＝O。
38.如权利要求36所述的方法，其中所说的式II的化合物是[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-[2-(氨基甲基)-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮。
39.如权利要求36所述的方法，其中所说的抗增生剂是在式II的化合物给药之后进行给药。
40.如权利要求36所述的方法，其中所说的抗增生剂是在式II的化合物给药之前进行给药的。
41.如权利要求36所述的方法，其中所说的抗增生剂是与式II的化合物同时进行给药。
42.用于治疗癌性实体瘤的如权利要求36所述的方法。
43.用于治疗难以治疗的肿瘤的如权利要求36所述的方法。
44.如权利要求36所述的方法，其中所说的抗增生剂选自为微管稳定剂、微管破坏剂、烷化剂、抗代谢剂、epidophyllotoxin、抗肿瘤的酶、拓扑异构酶抑制剂、甲苄肼、米托蒽醌、放疗、铂配位络合物、蒽环素药物、长春花属药物、丝裂霉素、细胞循环进程抑制剂、博莱霉素、细胞毒素的核苷、紫杉烷、埃博霉素、discodermolide、蝶啶药物、diynene、芳香酶抑制剂和鬼臼毒素。
45.如权利要求37所述的方法，其中所说的抗增生剂选自微管稳定剂、微管破坏剂、烷化剂、抗代谢剂、epidophyllotoxin、抗肿瘤的酶、拓扑异构酶抑制剂、甲苄肼、米托蒽醌、放疗、铂配位络合物、蒽环素药物、长春花属药物丝裂霉素、细胞循环进程抑制剂、博莱霉素、细胞毒素的核苷、紫杉烷、埃博霉素、discodermolide、蝶啶药物、diynene、芳香酶抑制剂和鬼臼毒素。
46.如权利要求36所述的方法，其中所说的式II的化合物是1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-[2-(氨基甲基)-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮和所说的抗增生剂是化合物2。
47.如权利要求37所述的方法，其中所说的式II的化合物是1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-[2-(氨基甲基)-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮和所说的抗增生剂是化合物2。
48.如权利要求36所述的方法其中所说的式II的化合物是1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-[2-(氨基甲基)-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮和所说的抗增生剂是化合物3。
49.如权利要求37所述的方法其中所说的式II的化合物是1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-[2-(氨基甲基)-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮和所说的抗增生剂是化合物3。
50.如权利要求36所述的方法，其中所说的式II的化合物是1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-[2-(氨基甲基)-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮和所说的抗增生剂是顺铂。
51.如权利要求37所述的方法，其中所说的式II的化合物是1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-[2-(氨基甲基)-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮和所说的抗增生剂是顺铂。
52.如权利要求36所述的方法，其中所说的式II的化合物是1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-[2-(氨基甲基)-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮和所说的抗增生剂是化合物5。
53.如权利要求37所述的方法，其中所说的式II的化合物是1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-[2-(氨基甲基)-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮和所说的抗增生剂是化合物5。
54.如权利要求36所述的方法，其中所说的方法包括给药化合物4和卡铂。
55.如权利要求37所述的方法，其中所说的方法包括给药化合物4和卡铂。
56.如权利要求36所述的方法，其中所说的方法包括给药化合物4和多柔比星。
57.如权利要求37所述的方法，其中所说的方法包括给药化合物4和多柔比星。
58.如权利要求36所述的方法，其中所说的式II的化合物选自[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-[2-(叠氮甲基)-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-[2-(氨基甲基)-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-[2[[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]甲基]-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-16-[S-[2-[[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]甲基]-4-噻唑基]-1-甲基-乙烯基]-4，8-二羟基-5，5，7，9，13-五甲基-1-氧杂-13(Z)-环十六碳烯-2，6-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-16-[2-[2-(氨基甲基)-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-4，8-二羟基-5，5，7，9，13-五甲基-1-氧杂-13(Z)-环十六碳烯-2，6-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-[2-[(戊酰氧基)甲基]-4-噻唑基]乙烯基]-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-[2-[(萘甲酰氧基)甲基]-4-噻唑基]乙烯基]-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-3-[2-[2-[[(2-甲氧基乙氧基)乙酰氧基]甲基]-1-甲基-4-噻唑基]乙烯基]-8，8，10，12-四甲基-4，17二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-[2-[(N-丙酰基氨基)甲基]-4-噻唑基]乙烯基]-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-(3-乙酰基-2，3-二氢-2-亚甲基-4-噻唑基)-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮，N-氧化物；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基3-[2-[2-(甲氧基甲基)-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-[2-(苯氧基甲基)-4-噻唑基]乙烯基]-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-[2-[(乙硫基)甲基]-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-[2-(乙氧基甲基)-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-[2-[(2，3，4，6-四乙酰基-α-葡糖氧基)甲基]-4-噻唑基]乙烯基]-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-[2-[(2′，3′，4′，6′-四乙酰基-β-葡糖氧基)甲基]-4-噻唑基]乙烯基]-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-[2-[(6′-乙酰基-α-葡糖氧基)甲基]-4-噻唑基]乙烯基]-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-[2-[(p-甲苯磺酰氧基)甲基]-4-噻唑基]乙烯基]-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-[2-(溴甲基)-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-(5-溴-2-甲基-4-噻唑基)-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-[2-(氰基甲基)-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-16-[2-[2-(氰基甲基)-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-4，8-二羟基-5，5，7，9，13-五甲基-1-氧杂-13(Z)-环十六碳烯-2，6-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-3-[2-[2-(1H-咪唑-1-基甲基)-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-(2-甲酰基-4-噻唑基)-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-(2-甲酰基4-噻唑基)-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-(2-乙烯基-4-噻唑基)-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基3-[2-[2-(甲氧基亚氨基)-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-[2[[(苯基甲基)亚氨基]甲基-4-噻唑基]乙烯基]-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-(2-乙酰基4-噻唑基)-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-环氧乙烷基-4-噻唑基)乙烯基]-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-3-[2-[2-(2-碘乙烯基)-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-(2乙炔基-4-噻唑基)-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-[2-[(甲基氨基)甲基]-4-噻唑基]乙烯基]-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-2-[[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]甲基]-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-[2-[(二甲基氨基)甲基]-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-[2[[双(2-甲氧基乙基)氨基]甲基]-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-[2-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-4-噻唑基]乙烯基]-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-4-[2-(7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-5，9-二氧代-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-3-基)-1-丙烯基]-2-噻唑甲酸；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-4-[2-(7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-5，9-二氧代-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-3-基)-1-丙烯基]-2-噻唑甲酸甲酯；以及其可药用盐、溶剂化物和水合物。
59.用于癌症的药物治疗的药物组合物，其包含至少一种抗增生剂和如权利要求36所述的式II的化合物、以及可药用载体。
60.用于治疗癌性实体瘤的如权利要求59所述的组合物。
61.用于治疗难以治疗的肿瘤的如权利要求59所述的组合物。
62.如权利要求59所述的组合物，其中所说的抗增生剂是一种或多种选自微管稳定剂、微管破坏剂、烷化剂、抗代谢剂、epidophyllotoxin、抗肿瘤的酶、拓扑异构酶抑制剂、甲苄肼、米托蒽醌、铂配位络合物、蒽环素药物、细胞循环进程抑制剂、长春花属药物、丝裂霉素、博莱霉素、细胞毒素的核苷、紫杉烷、化合物2、化合物3、化合物5、埃博霉素、discodermolide、蝶啶药物、diynene、芳香酶抑制剂和鬼臼毒素。
63.如权利要求59所述的组合物，其中所说的式II的化合物选自[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-[2-(叠氮甲基)-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*1]]-3-[2-[2-(氨基甲基)-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-[2[[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]甲基]-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-16-[2-[2-[[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]甲基]-4-噻唑基]-1-甲基-乙烯基]-4，8-二羟基-5，5，7，9，13-五甲基-1-氧杂-13(Z)-环十六碳烯-2，6-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-16-[2-[2-(氨基甲基)-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-4，8-二羟基-5，5，7，9，13-五甲基-1-氧杂-13(Z)-环十六碳烯-2，6-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-[2-[(戊酰氧基)甲基]-4-噻唑基]乙烯基]-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-[2-[(萘甲酰氧基)甲基]4-噻唑基]乙烯基]-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-3-[2-[2-[[(2-甲氧基乙氧基)乙酰氧基]甲基]-1-甲基-4-噻唑基]乙烯基]-8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-[2-[(N-丙酰基氨基)甲基]-4-噻唑基]乙烯基]-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-(3-乙酰基-2，3-二氢-2-亚甲基-4-噻唑基)-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮，N-氧化物；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-3-[2-[2-(甲氧基甲基)-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-[2-(苯氧基甲基)-4-噻唑基]乙烯基]-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-[2-[(乙硫基)甲基]-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-[2-(乙氧基甲基)-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-[2-[(2，3，4，6-四乙酰基-α-葡糖氧基)甲基]-4-噻唑基]乙烯基]-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-[2-[(2′，3′，4′，6′-四乙酰基-β-葡糖氧基)甲基]-4-噻唑基]乙烯基]-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-[2-[(6′-乙酰基-α葡糖氧基)甲基]-4-噻唑基]乙烯基]-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-[2-[(p-甲苯磺酰氧基)甲基]-4-噻唑基]乙烯基]-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-[2-(溴甲基)-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-(5-溴-2-甲基-4-噻唑基)-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-[2-(氰基甲基)-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-16-[2-[2-(氰基甲基)-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-4，8-二羟基-5，5，7，9，13-五甲基-1-氧杂-13(Z)-环十六碳烯-2，6-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-3-[2-[2-(1H-咪唑-1-基甲基)-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-(2-甲酰基-4-噻唑基)-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-(2-甲酰基-4-噻唑基)-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-(2-乙烯基-4-噻唑基)-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，1 2-四甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-3-[2-[2-(甲氧基亚氨基)-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-[2-[[(苯基甲基)亚氨基]甲基]-4-噻唑基]乙烯基]-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-(2-乙酰基-4-噻唑基)-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-环氧乙烷基-4-噻唑基)乙烯基]-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-3-[2-[2-(2-碘乙烯基)-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-(2-乙炔基-4-噻唑基)-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-[2-[(甲基氨基)甲基]-4-噻唑基]乙烯基]-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，1 0S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-[2-[[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]甲基]-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-[2-[(二甲基氨基)甲基]-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-[2[[双(2-甲氧基乙基)氨基]甲基]-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-[2-[(4-甲基-1哌嗪基)甲基]-4-噻唑基]乙烯基]-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-4-[2-(7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-5，9-二氧代-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-3-基)-1-丙烯基]-2-噻唑甲酸；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-4-[2-(7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-5，9-二氧代-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-3-基)-1-丙烯基]-2-噻唑甲酸甲酯以及其可药用盐、溶剂化物和水合物。
64.如权利要求59所述的组合物，其中所说的式II的化合物选自[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-[2-(氨基甲基)-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮和所说的抗增生剂是化合物2。
65.如权利要求59所述的组合物，其中所说的式II的化合物选自[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-[2-(氨基甲基)-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮和所说的抗增生剂是化合物3。
66.如权利要求59所述的组合物，其中所说的式II的化合物是1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-[2-(氨基甲基)-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮和所说的抗增生剂是化合物5。
67.如权利要求59所述的组合物，其中所说的式II的化合物是1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-[2-(氨基甲基)-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮和所说的抗增生剂是顺铂。
68.如权利要求59所述的组合物，其中所说的组合物包含化合物4和卡铂。
69.如权利要求59所述的组合物，其中所说的方法包括给药化合物4和多柔比星。
70.如权利要求59所述的组合物，其中所说的方法包括给药化合物4和CPT-11。
全文摘要
公开了用于治疗和预防增生性疾病的组合物和方法。
文档编号A61K33/24GK1496256SQ02806571
公开日2004年5月12日 申请日期2002年3月5日 优先权日2001年3月14日
发明者F·Y·F·李, F Y F 李 申请人:布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司