用于制备青霉素的改进方法及中间化合物的制作方法
【专利摘要】本发明公开了用于制备式（I）的异恶唑基青霉素（isoxazolyl?penicillins）的改进方法。其中X1与X2可独立地选自于包含氢、氯或氟的群组，及其医药上适用的盐类。该方法是有经济效力的原位合成方法，无须分离任何中间物。
【专利说明】用于制备青霉素的改进方法及中间化合物
【技术领域】
[0001]本发明一般而言是有关异恶唑基青霉素(isoxazolyl penicillins)的制备，且更特定而言是有关3-苯基-5-甲基-异恶唑衍生物的酰氯(acid chloride)的原位(in-situ)制备，其于异恶唑基青霉素衍生物的制备过程中以中间物形式产生。
【背景技术】
[0002]异恶唑基青霉素具有对抗敏感性革兰氏阳性菌感染的活性。它们为窄域β内酰胺抗生素(beta-lactam antibiotics),属于青霉素家族且广泛用于抗菌配方。
[0003]医药工业在开发化合物制备方法时常面临重大挑战，即工业规模上效率及成本效益的平衡。因此，制备具相当纯度及产率的医药化合物，具体而言为异恶唑基青霉素，常是技术上具有挑战性的任务。
[0004]在先前技术中，许多方法探究了异恶唑基青霉素衍生物的制造，例如苯唑西林(oxacillin)、克沙西林(cloxacillin)、双氯西林(dicloxacillin)或氟氯西林(flucloxacillin).一般而言，异恶唑基青霉素的制备方法为多步骤方法，其涉及于第一反应步骤中制备中间物，亦即3-苯基-5-甲基-4-异恶唑-羧酸衍生物的碳酰氯(carbonylchloride)，随后于第二步骤中进行该中间物的缩合反应。自反应混合物中分离第一步骤形成的中间物并于有机溶剂存在下进行结晶。该结晶化合物进一步溶于酯类并与6-胺基青霉酸反应。
[0005]此方法过程中所面临的主要挑战为其成本效益。由于多步骤的化学方法，该些化合物的工业规模生产需要更多的`投资。此类多步骤方法涉及中间物的生产，随后加入有机溶剂以进行纯化及结晶流程。过滤及结晶流程为庞大且耗时的方法。该中间物化合物自反应混合物分离并结晶。将该中间物的纯晶溶于有机溶剂以启动异恶唑基青霉素合成的最终步骤。因该中间物的分离及复杂纯化方法的使用，故此类多步骤方法必须增加生产成本。
[0006]此类多步骤方法的另一缺点为该中间物，亦即3-苯基-5-甲基-4-异恶唑-羧酸衍生物的碳酰氯，为高度腐蚀性化合物且倾向与大气中存在的湿气反应。因此，该中间物于其纯化及结晶过程中产率下降，因其与存在于大气中的湿气反应而转化为其相对应的酸。此外，该中间物于纯化方法所使用的溶剂中的溶解度会进一步降低产率，是因该中间物有些仍溶于母液中及无法在多次萃取时回收。因此，纯化及结晶流程需要最佳反应条件，其应减少任何与湿气接触并维持在温度及压力受调节的环境。
[0007]此类传统的异恶唑基青霉素衍生物制备方法的另一缺点为以己烷作为用于中间物结晶的一有机溶剂。如文献中可知，己烷为可燃性化合物及潜在的环境有害物质。以己烷纯化中间物会有处理上的困难，因其为可燃的本质。
[0008]异恶唑基青霉素的传统工业规模上生产方法必须付出高资金成本，因其经常需要使用机器/设备，亦即但不限于水平滤板过滤机(sparkler filter)、离心机/搅动吸滤机(agitated nutch filter)、干燥机及溶剂蒸懼系统。需进一步说明的是,若使用参照先前技术的方法，则将需要使用所有或大多数上述的机器/设备，从而增加进行指定产品的大量生产所需的费用。在此必须说明，改进的处并不限于本文所述的因素。
[0009]因此，此领域对于供制备异恶唑基青霉素衍生物的有效率及成本效益的方法仍有改进的需求。
【发明内容】
[0010]本发明的目的是提供一种用于制备具有式(I)的异恶唑基青霉素衍生物的改进方
【权利要求】
1.一种用于制备选自于由具有式(I)的异恶唑基青霉素所组成的群组的化合物及其医药上可接受盐类的方法，
2.如权利要求1所述的方法，其中步骤(a)所得的该中间物并未自反应混合物分离。
3.如权利要求1所述的方法，其中步骤(a)的该酯类是选自于由乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丁酯、乙酸正丁酯、乙酸第三丁酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯或其混合物所组成的群组。
4.如权利要求1所述的方法，其中步骤(d)的过滤的过程中的该惰性气体环境是以氮气或惰性气体家族成员产生。
5.一种用于制备选自于由具有式(I)的异恶唑基青霉素所组成的群组的化合物及其医药上可接受盐类的方法，
6.如权利要求5所述的方法，其中该酯类是选自于由乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丁酯、乙酸正丁酯、乙酸第三丁酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯或其混合物所组成的群组。
7.如权利要求5所述的方法，其中该氯化剂是选自于由亚硫酰氯、磷酰氯或草酰氯等所组成的群组。
8.如权利要求5所述的方法，其中步骤(h)的过滤的过程中的该惰性气体环境是以氮气或惰性气体家族成员产生。
9.一种用于制备克沙西林(cloxacillin)及其医药上可接受盐类的方法，其中该方法包含: a)制备式(III)中间物，其中X1为氢及X2为氯，
10.如权利要求8所述的方法，其中该酯类是选自于由乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丁酯、乙酸正丁酯、乙酸第三丁酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯或其混合物所组成的群组。
11.如权利要求8所述的方法，其中步骤(i)的邻-氯苯甲醛与羟基胺盐的反应是于约30V至50°C，较佳地于35°C至45°C的温度范围内进行。
12.如权利要求8所 述的方法，其中该惰性气体环境是以氮气或惰性气体家族成员产生。
【文档编号】C07D499/12GK103687862SQ201180072474
【公开日】2014年3月26日 申请日期:2011年7月13日 优先权日:2011年5月27日
【发明者】拉金德尔辛格·古杰拉尔, 苏约·詹恩 申请人:瓦尔德曼化学科技股份有限公司