氯吡格雷硫酸氢盐球形粒子及包含此物质的药品合成物及其制造方法
【专利摘要】本发明涉及一种具有30μm以上10%体积粒径（d0.1）及50至200μm范围内的50%体积粒径（d0.5）的氯吡格雷硫酸氢盐球形粒子及包含此物质的药品合成物，本发明的球形粒子改善了现有技术的氯吡格雷硫酸氢盐很难制剂化的性质，即改善压缩性、流动性及强力表面静电力，可以通过直接粉末压缩法制造成具有充分强度的片剂，可以显著降低重量偏差、粘模（sticking）等压片障碍和晶型转变的危险性，改善物理化学稳定性，基于抗血栓效果，可有效使用于治疗动脉硬化症、中风、心肌梗塞及粥状动脉硬化症的治疗剂。
【专利说明】氯吡格雷硫酸氢盐球形粒子及包含此物质的药品合成物及其制造方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及氯吡格雷硫酸氢盐球形粒子及其制造方法，尤其涉及一种具有30 μ m以上10%体积粒径(d0.1)及50至200 μ m范围内的50%体积粒径(d0.5)的氯吡格雷硫酸氢盐球形粒子，包含此物质的药品合成物，利用此的片剂及其制造方法。
【背景技术】
[0002]氣吡格雷(clopidogrel)是化学名为甲基(+)_ (S) - a - (ο-氣苯基)_6，7_ 二氧噻吩酮[3, 2_c]批P定-5 (4Η)-醋酸盐(methyl (+) - (S) - a - (o-chlorophenyl) _6，7-dihydrothieno [3, 2-c]pyridine-5 (4H) -acetate)的噻吩并吡卩定(Thienopyridines)类典型抗血小板凝结药物。氯吡格雷作用于血小板的二磷酸腺式(adenosine diphosphate)的受体(receptor),降低血小板的活性,抑制血小板凝结，具有抗血栓效果，对动脉硬化、中风、心肌梗塞、粥状动脉硬化症有疗效。韩国专利第10-24333号公开了一种氯吡格雷及其制造方法，第10-103094号公开了一种氯吡格雷的右旋光学异构体制造方法，作为右旋光学异构体物质使用盐酸盐硫酸氢盐、溴酸盐(bromated)及牛磺胆酸盐(taurocholate),最好是使用硫酸氢盐。所述氯吡格雷硫酸氢盐现在以“波立维(plavix)”的制剂名称(赛诺菲安万特(Sanof1-Aventis))在市场上流通。
[0003]最先报告氯吡格雷硫酸氢盐的是欧洲专利第281、459号，之后通过大量的文献探明氯吡格雷硫酸氢盐的晶型(crystal form)存在1、I1、II1、IV、V及VI型。所述晶型中只有1、II型作为药物用途使用(美国专利第6，504，030号)。
[0004]据知氯吡格雷硫酸氢盐晶型I为单斜晶体(Monoclinic crystal)，与棱状晶体(prismatic crystal) II 型相比，密度高(I 型:1.505g/cm2, II 型:1.462g/cm2),溶解度高(美国专利第6，429，210)。但氯吡格雷硫酸氢盐结晶型I型相对于II型，热力学稳定性较差，有转变成更稳定的II型的倾向。因此，按溶剂、热、光线或其他各种外部环境条件下，随着时间推移，I型会逐渐转变成更稳定的晶型II型。
[0005]之外，有很多文献报告过氯吡格雷硫酸氢盐的晶型I型及II型制造方法(韩国专利第10-0511238号，韩国申请公开第10-2007-0106674号，韩国申请公开第10-2006-0026119号，韩国申请公开第10-2010-0128051号及韩国申请公开第10-2008-0060420 号)。
[0006]同样，韩国专利第10-0511238号、韩国申请公开第10-2007-0106674号，韩国申请公开第10-2006-0026119号，韩国申请公开第10-2010-0128051号，韩国申请公开第10-2008-0060420号中，把氯吡格雷游离盐基溶解于各种有机溶剂，向其直接投入浓度较高的硫酸，仍然没有解决生成长短不一柱状晶体或不成形微小粉末粒子结晶的问题。另外，所述粉末型粒子即便通过过滤过程及洗涤过程，还会含有相当水平的带硫酸的母液，残留于母液的硫酸在干燥过程中以及干燥后氧化氯吡格雷，增加不纯物，不仅带来变色，还发出恶臭。[0007]为了把药物制造成片剂、散剂、胶囊剂等药品，虽然晶体的均质性很重要，但更重要的是具有适合于制剂化的结晶粒子形状及大小。这一点是在本行业所公知的事实。但是，所述各种文献单纯局限于把晶型I型或II型制造成纯结晶型，而根本未曾提及结晶粒子形状及大小，进而与粒子形状及大小相关的不同制造方法更是从未提及。
[0008]片剂不仅可以提高主药成分的稳定性、均匀性，可以采用各种外观，还可以通过表面涂层防止受潮、屏蔽光线，防止主药成分发生变质，因此作为氯吡格雷硫酸氢盐的剂型广泛采用片剂。
[0009]片剂通常通过三种方法，即湿式颗粒压缩法、干式颗粒压缩法及直接粉末压缩法(直接压片法)。
[0010]湿式颗粒压缩法是向主药和赋形剂、结合剂、崩解剂等添加剂的混合物加溶剂或溶解有结合剂的溶液，制造成颗粒后，进行干燥及筛选，添加滑泽剂等混合，进行压缩成型的方法，应用得最为广泛。但以湿式颗粒压缩法制造氯吡格雷硫酸氢盐时，在添加溶剂进行颗粒化的过程中，晶型I型变化为II型，很难维持均质性，而且很有可能出现变色、不纯物增加、含量降低等物理化学上的稳定性问题，不宜采用。
[0011]干式颗粒压缩法是利用低速压片机或辊压机等装置，粉碎、筛选通过干式造粒制造的块(slug)或薄片(sheet)状物质后，混合滑泽剂，压缩成型的方法。如果以干式颗粒压缩法制造氯吡格雷药片，则在造粒过程中由于使用低速压片机或辊压机，致使温度上升，存在增加不纯物的危险，不宜采用。
[0012]直接粉末压缩法(直接压片法)是向主药均匀混合赋形剂、结合剂、崩解剂、滑泽剂等之后，直接进行压缩的方法，制造工艺单纯，无晶型转变危险，还能保证稳定性，最为适宜。直接粉末压缩法利用压缩性及流动性优秀的直接压片用赋形剂、补偿主成分的物理特性，但如片剂中的主成分重量比高于20%、则很难通过直接粉末压缩法制造片剂。而氯吡格雷硫酸氢盐的片剂主成分重量比为30%以上，为了制造具有充分强度的片剂，需要使用特殊的结合剂，如含有高表面静电力和低流动性微细粉末，则使用高速旋转压片机时，会诱发严重的重量偏差，发生粉末粘在冲头上的粘模(sticking)等压片障碍，存在很难大批量生产的问题。
[0013]因此很多研究试图开发适合大量生产所述药片的片剂制造方法，作为一例有韩国专利公开第10-2008-0098964号。该专利公开了一种作为滑泽剂使用植物性硬化油、滑石、二氧化硅混合物，以直接粉末压缩法制造的氯吡格雷硫酸氢盐合成物。但是采用氯吡格雷硫酸氢盐微细粉末粒子时，大批量生产中很难克服重量偏差、粘模等压片障碍，而且所使用的植物性硬化油由于熔点低，长期高速压片时，容易因为所产生的热量熔化，起溶剂作用，阻碍氯吡格雷硫酸氢盐的稳定性，有可能成为晶型转变的媒介，不宜采用。
[0014]另外，韩国专利第10-0809903号公开了一种在氯吡格雷上涂装羟丙基纤维素酶(Hydroxypropyl Celluloses)或轻丙基甲基纤维素酶(Hydroxypropyl methylcelluloses)的方法，但制造工序繁杂，不宜大批量生产，在使用溶剂的过程中不仅发生晶型转变及化学稳定性下降的问题，而且由于使用大量涂装助剂，引发药片过大的问题。
[0015]氯吡格雷硫酸氢盐的表面静电力及粘着性来自本身的微细粒子、即30μπι以下微细粒子固有特性，粒子越小与空气的接触面积越大，容易受潮，受潮的粒子呈现粘着性，粒子越小越轻、即便存在很小 的静电力也会相互吸引结合，在压片时引发问题。另外，即便粒子大于30 μ m以上，如粒子表面粗糙、则会妨碍流动性，而过大的粒子数量多时、会引发重量偏差，不仅难于进行混合、过筛工序，而且在工序中粒子磨损、生成微细粒子、同样引发压片障碍。[0016]为了完全解决这些问题，应该含不会引发压片障碍的极少量微细粒子，尽可能让所有粒子具有直径30 μ m以上的光滑球状结构为宜。但到目前为止，还没有资料涉及这种氯吡格雷粒子形状、大小及制造方法。
[0017]结晶化过程中，给结晶粒子形状产生影响的因子非常繁多。代表性的因子有I)氯吡格雷硫酸氢盐固有固体性质(格子结构及形状、强度、硬度、耐磨性等)，2)结晶化溶剂的性质(溶解度、密度、温度、粘度、过饱和度、浓度、离子强度等)及3)结晶化作业的条件(搅拌方法、搅拌强度、投入时间、投入比例、投入地点、籽晶等)。所述各因子的多样性是研究决定最优粒子形状的绊脚石。
[0018]因此，本发明的各发明人，通过无数失败和努力，把所述各因子最优化，制造了氯批格雷硫酸氢盐的球型凝聚结晶(spherical agglomerate)及多晶体(sphericalspherul ites)，经确认可以有效解决现有技术的问题点，完成了本发明。
【发明内容】
[0019]发明的课题
[0020]本发明的目的在于提供适于通过直接粉末压缩法制造片剂的氯吡格雷硫酸氢盐球形粒子。
[0021]本发明的另一目的在于提供一种含所述氯吡格雷硫酸氢盐球形粒子的医药合成物及其制造方法。
[0022]本发明的又一目的在于提供一种通过所述医药合成物制造的物理化学稳定性优秀的片剂及其制造方法。
[0023]实施方案
[0024]为了达到上述目的，本发明提供一种氯吡格雷硫酸氢盐球形粒子，其具有30 μ m以上10%体积粒径(d0.1)及50至200 μ m范围内的50%体积粒径(d0.5)。
[0025]为了达到所述另一目的，本发明提供一种医药合成物，其包括所述氯吡格雷硫酸氢盐球形粒子；可作为医药添加剂使用的直接压片用赋形剂；作为崩解剂的低置换度羟丙基纤维素酶；作为流动剂的胶状(colloidal) 二氧化硅；作为滑泽剂的硬脂酰醇富马酸钠(sodium stearyl fumarate)。
[0026]为了达到本发明又一目的，本发明提供一种片剂，其以所述医药合成物通过直接粉末压缩法制造。
[0027]为了达到本发明又一目的，本发明提供一种含氯吡格雷硫酸氢盐球形粒子的片剂制造方法，其包括I)混合权利要求1的氯吡格雷硫酸氢盐球形粒子、可作为医药添加剂使用的直接压片用赋形剂、作为崩解剂的低置换度羟丙基纤维素酶、作为流动剂的胶状二氧化硅、作为滑泽剂的硬脂酰醇富马酸钠的步骤；2)不向所述混合物添加额外结合剂，通过直接粉末压缩法形成片剂的步骤。
[0028]发明效果
[0029]本发明的氯吡格雷硫酸氢盐球形粒子改善了现有技术的氯吡格雷硫酸氢盐很难制剂化的性质，即改善压缩性、流动性及强力表面静电力，可以通过直接粉末压缩法制造成具有充分强度的片剂，可以显著降低重量偏差、粘模(sticking)等压片障碍和晶型转变的危险性，改善物理化学稳定性，基于抗血栓效果，可有效使用于治疗动脉硬化症、中风、心肌梗塞及粥状动脉硬化症的治疗剂。
【专利附图】
【附图说明】
[0030]图1为实施例1制造的氯吡格雷硫酸氢盐I型球形粒子显微镜相片。
[0031]图2为实施例1制造的氯吡格雷硫酸氢盐I型球形粒子X-线衍射分析图。
[0032]图3为实施例1制造的氯吡格雷硫酸氢盐I型球形粒子粒度分布曲线。
[0033]图4为比较例I制造的氯吡格雷硫酸氢盐I型球形粒子粉末结晶显微镜相片。
[0034]图5为比较例I制造的氯吡格雷硫酸氢盐I型球形粒子粉末粒度分布曲线。
[0035]图6为比较例2制造的氯吡格雷硫酸氢盐I型球形粒子显微镜相片。
[0036]图7为比较例2制造的氯吡格雷硫酸氢盐I型球形粒子粉末粒度分布曲线。
【具体实施方式】
[0037]在此，详细说明本发明。
[0038]本发明提供一种氯吡格雷硫酸氢盐球形粒子，其具有30 μ m以上10%体积粒径(d0.1)及50至200 μ m范围内的50%体积粒径(d0.5 )。
[0039]所述氯吡格雷是抗血小板凝结药物，在本行业【技术领域】众所周知，对动脉硬化、中风、心肌梗塞、粥状动脉硬化有疗效。
[0040]所述氯吡格雷硫酸氢盐及其制造方法在本行业【技术领域】众所周知。所述氯吡格雷硫酸氢盐的存在形式可以是晶型I型、晶型II型或两者的混合形式。
[0041]本发明的氯吡格雷硫酸氢盐球形粒子，其特征在于:具有30 μ m以上10%体积粒径(d0.1)及50至200 μ m范围内的50%体积粒径(d0.5)。所述10%体积粒径(d0.1)是指从粒子直径小的分布开始累积，体积分布累积到10%时的粒子直径，所述50%体积粒径(d0.5)是指从粒子直径小的分布开始累积，体积分布累积到50%时的粒子直径。具体地，本发明的氯吡格雷硫酸氢盐球形粒子从粒径小的分布开始累积，累积到整个体积分布的10%时的粒子直径(d0.1)为30 μ m以上，从粒径小的分布开始累积，累积到整个体积分布的50%时的粒子直径(d0.5)为50至200 μ m之间。最好是，氯吡格雷硫酸氢盐球形粒子具有50 μ m以上10%体积粒径(d0.1)及60至100 μ m范围内的50%体积粒径(d0.5 )为宜。
[0042]所述10%体积粒径(d0.1)小于30 μ m时,所述粒子的压缩性与流动性不佳,表面静电力及粘性高，会引发粘模等压片障碍，如果不是光滑的球型，则会妨碍压片时的流动性。
[0043]另外，如50%体积粒径(d0.5)大于200 μ m，则压片时会引发重量偏差，不容易进行混合及过筛等工序，而且在工序中发生粒子磨损、生成微小粒子，引发压片障碍。
[0044]本发明提供一种所述氯吡格雷硫酸氢盐球形粒子制造方法。本发明的发明人发现了以籽晶为中心，积累结晶粒子，制造球型凝聚结晶(spherical agglomerate)的方法及从初始粒子核开始以福射状多晶体化，制造球型多晶体(spherical spherulites)的方法。进而本发明的发明人在氯吡格雷硫酸氢盐结晶化研究过程中，发现了制造成球形多晶体的氯吡格雷硫酸氢盐大部分获得晶型II型，以在中心籽晶核粒子上凝聚固定的方法制造的氯吡格雷硫酸氢盐大部分获得晶型I型。在此，本发明的氯吡格雷硫酸氢盐球形粒子制造方法包括如下各步骤。
[0045]I)把氯吡格雷游离盐基溶解到2-丁醇(butanol)的步骤；
[0046]2)向所述溶液添加氯吡格雷籽晶的步骤；
[0047]3)向所述溶液滴加用环己烧(cyclohexane)稀释的硫酸的步骤；
[0048]4)搅拌所述混合溶液，制造球形粒子的步骤 '及
[0049]5)过滤、洗涤及干燥所述粒子，获得球形粒子的步骤。
[0050]在所述方法中，作为初始物质使用的氯吡格雷游离盐基是通过本行业公知的方法获得的或者市场上销售的产品。比如，据韩国专利第10-0511238号记载，把氯吡格雷(lR)-(-)-樟脑油-10-横酸盐(cl opidogrel (IR)-(-)-camphor-10-Sulfonate)溶解到二氯甲烷(dichloromethane)中，添加碳酸钾水溶液搅拌后，真空浓缩有机相，可获得右旋性氯吡格雷游离盐基。
[0051]本发明中作为初始物质使用的氯吡格雷游离盐基的量可按所选的溶剂有所不同，最好是约5至20wt%为宜。
[0052]本发明的所述方法中，步骤2及步骤3的温度条件为O~40°C，最好是26_28°C。所述步骤2的氯吡格雷籽晶添加量为5至20%为宜。
[0053]本发明的所述方法中，步骤3使用的硫酸的含量可按所选溶剂有所不同，最好是2至 50wt%。
[0054]本发明的所述方法中步骤4的搅拌温度条件为O至40°C，最好是17_19°C，搅拌时间为30分钟至24小时。所述步骤5的干燥温度为70~80°C，进行真空干燥为宜。
[0055]以上述方法制造的本发明氯吡格雷硫酸氢盐球形粒子改善了现有技术的氯吡格雷硫酸氢盐很难制剂化的性质，即改善压缩性、流动性及强力表面静电力，通过直接粉末压缩法制造药片时，即便不添加额外的结合剂，也得到充分的强度，还可以显著降低重量偏差、粘模(sticking)等压片障碍和晶型转变的危险性，改善物理化学稳定性，基于抗血栓效果，可有效使用于治疗动脉硬化症、中风、心肌梗塞及粥状动脉硬化症的治疗剂。
[0056]本发明提供一种包括所述氯吡格雷硫酸氢盐球形粒子的医药合成物。所述氯吡格雷硫酸氢盐球形粒子相对于裸片总重量含20至50%。本发明的药物合成物除了包含所述氯吡格雷硫酸氢盐球形粒子外，还可以含可作为医药添加剂使用的直接压片用赋形剂、崩解剂、流动剂及滑泽剂。本发明中可作为医药添加剂使用的赋形剂可以选自乳糖水化物、无水乳糖、甘露醇(mannitol)、微结晶纤维素(cellulose)、硅化微结晶纤维素及这些物质的混合物中的某一种，相对于裸片总重量含30至50%。崩解剂使用低置换率羟丙基甲基纤维素酶为宜，相对于裸片总重量可含5至15%。作为流动剂使用胶状二氧化硅为宜，相对于裸片总重量可含0.5至2%。作为滑泽剂使用硬脂酰醇富马酸钠为宜，相对于裸片总重量可含I至4%。采用通常使用的滑泽剂硬脂酸镁、硬脂酸铅时，由于金属离子的反应性，会妨碍氯吡格雷硫酸氢盐的物理、化学稳定性，如果使用植物性硬化油、则因熔点低、容易引发粘模，长期高速压片时，由于所产生的热量发生 熔化，成为溶剂、组在氯吡格雷硫酸氢盐的稳定性，有可能作为晶型转变媒介起作用，不易采用。
[0057]另外，含本发明氯吡格雷硫酸氢盐球形粒子的医药合成物的特征在于:不含其它额外结合剂。通常，医药合成物中活性成分含量高时，很难成型具有充分强度的片剂。因此通常要额外添加共聚维酮(copolyvidone)等结合剂。但是所述结合剂与氯批格雷硫酸氢盐互相反应，引起变色及不纯物增加等严重危害物理化学上的稳定性。本发明的氯吡格雷硫酸氢盐球形粒子具有优秀的压缩性，不用添加额外的结合剂也能通过高速压片制造具有充分强度的片剂。
[0058]本发明提供一种以所述医药合成物通过直接粉末压缩法制造的片剂。
[0059]本发明提供一种含氯吡格雷硫酸氢盐球形粒子的片剂制造方法。所述片剂可以是裸片或涂层药片。本发明的一实施例中，本发明的片剂制造方法包括I)混合权利要求1的氯吡格雷硫酸氢盐球形粒子、可作为医药添加剂使用的直接压片用赋形剂、作为崩解剂的低置换度羟丙基纤维素酶、作为流动剂的胶状二氧化硅、作为滑泽剂的硬脂酰醇富马酸钠的步骤；2)不向所述混合物添加额外结合剂，通过直接粉末压缩法形成片剂的步骤。
[0060]含氯吡格雷硫酸氢盐的片剂制造方法，最好是采用直接粉末压缩法，所述氯吡格雷硫酸氢盐球形粒子具有优秀的流动性，改善了表面静电力，可以显著降低压片障碍的危险性，即便不含额外的结合剂，也呈现优秀的压缩性，可以提高生产效率。另外，可以显著降低氯吡格雷硫酸氢盐的晶型转变危险性，可以改善物理化学稳定性。
[0061 ] 另外，所述片剂可以按需要涂装适当的涂层，赋予特定颜色等。
[0062]作为有效成分，本发明的氯吡格雷硫酸氢盐球形粒子可针对包括人在内的哺乳动物，每天以I至1000mg/kg体重,最好是25至250mg/kg体重的摄入量,每天摄入I次以上，一次或分多次口服。
[0063]下面将结合本发明 实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整的描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
[0064]实施例1:氯吡格雷硫酸氢盐球形粒子(晶型I型)的制造
[0065]<1~1>氯吡格雷游离盐基的制造
[0066]把554g( 1.0摩尔)氯吡格雷(IR) - (_)-樟脑油_10_磺酸盐添加到二氯甲烷300mL中后，把碳酸钾138.3g溶化到300mL水中添加。搅拌30分钟所述混合物后，分层，通过无水硫酸钠脱水后，进行减压浓缩，获得了油状氯吡格雷游离盐基318.6g (收率99%)。
[0067]<1-2>氯吡格雷硫酸氢盐球形粒子(晶型I型)的制造
[0068]把氯吡格雷游离盐基200g溶化到2- 丁醇2000mL中，维持26至28°C温度，把晶型I型作为籽晶(相对于氯吡格雷游离盐基量，5 — 20%)投入。这里，用环己烷400mL稀释98%硫酸62.3g，降低温度0.5至2°C，经8至10小时缓慢滴加。滴加结束后，把温度调节到17至19°C。滴加结束30分钟至I小时后，过滤球型结晶。把过滤的结晶以70-80°C条件干燥24小时，获得了 258g (收率95%)晶型I型球形粒子。
[0069]比较例1:氯吡格雷硫酸氢盐粉末形粒子(晶型I型)的制造
[0070]把实施例〈1-1>中获得的氯吡格雷游离盐基200g溶化到乙酸乙酯(ethylacetate )2000mL中，维持26至28 V温度。这里，用环己烷400mL稀释98%硫酸62.3g，经I小时滴加后，在20至25°C温度条件下激烈搅拌10-12小时。之后，过滤所生成的氯吡格雷粉末形结晶。把过滤的结晶以70-80°C条件真空干燥24小时，获得了 240g (收率92%)晶型I型粉末形粒子。[0071]比较例2:氯吡格雷硫酸氢盐粉末形粒子(晶型I型)的制造
[0072]把实施例〈1-1>中获得的氯吡格雷游离盐基200g溶化到2-丙醇2000mL中，维持26至28°C温度。这里，用环己烷400mL稀释98%硫酸62.3g，经3小时滴加后，在18至20°C温度条件下激烈搅拌6小时。之后，过滤所生成的氯吡格雷粉末形结晶。把过滤的结晶以70-80°C条件真空干燥24小时，获得了 250g (收率94%)晶型I型粉末形粒子。
[0073]试验例1:粒度分布检测
[0074]以实施例1、比较例I及2制造的粒子为对象，使用激光衍射法粒度检测仪(Mastersizer 200035, Malvern),检测了粒度分布，注入试料使用干式模块(Scirocco 2000?, Malvern),以Ibar压力注入。分别检测粒子的10%体积粒径(d0.1),50%体积粒径(d0.5), 90%体积粒径(d0.1),记录在下表1。
[0075]表1
[0076]
【权利要求】
1.一种氯吡格雷硫酸氢盐球形粒子，其特征在于: 具有30 μ m以上10%体积粒径及50至200 μ m范围内的50%体积粒径。
2.根据权利要求1所述的氯吡格雷硫酸氢盐球形粒子，其特征在于: 所述氯吡格雷硫酸氢盐为晶型I型、晶型II型或两者的混合物。
3.一种医药合成物，其特征在于: 包括权利要求1的氯吡格雷硫酸氢盐球形粒子；可作为医药添加剂使用的直接压片用赋形剂；作为崩解剂的低置换度羟丙基纤维素酶；作为流动剂的胶状二氧化硅；作为滑泽剂的硬脂酰醇富 马酸钠。
4.根据权利要求3所述的医药合成物，其特征在于: 所述医药合成物不含结合剂。
5.一种片剂，其特征在于: 以权利要求3所述的医药合成物通过直接粉末压缩法制造。
6.一种含氯吡格雷硫酸氢盐球形粒子的片剂制造方法，其特征在于: 包括: 1)混合权利要求1的氯吡格雷硫酸氢盐球形粒子、可作为医药添加剂使用的直接压片用赋形剂、作为崩解剂的低置换度羟丙基纤维素酶、作为流动剂的胶状二氧化硅、作为滑泽剂的硬脂酰醇富马酸钠的步骤； 2)不向所述混合物添加额外结合剂，通过直接粉末压缩法形成片剂的步骤。
【文档编号】C07D495/04GK103717207SQ201180072203
【公开日】2014年4月9日 申请日期:2011年10月27日 优先权日:2011年7月12日
【发明者】曹义焕, 申熙钟, 李顺焕, 宋祐宪 申请人:三进制药株式会社, As科技有限公司