用于治疗神经变性病症的美立霉素(meridamycin)类似物的制作方法

专利名称：：用于治疗神经变性病症的美立霉素(meridamycin)类似物的制作方法
技术领域：
：本发明是关于美立霉素化合物、其制备方法及使用方法。
背景技术：
：美立霉素已经识别用于(例如)诸如5〖506或雷帕霉對啤咖7(^)等巨菲蛋白-结合-免疫抑制剂服药过量的解毒剂、类固醇增效剂及/或由产生MIP(巨噬细胞感染性增效剂)或Mip样因子的有机体引起的感染或感染性疾病的抗感染剂。参见，国际专利公开案第WO94/18207号。另外，美立霉素可用于治疗炎症性疾病/过度增殖性皮肤疾病。如萨利图若(Salituro)等人，四面体快报(Tet丄ett，)36(7):997-1000(1995)中所述，已自吸水链霉菌0^eptowyces/zyafr(Wco;7/o^)菌株分离出美立霉素。已如美国公开专利申请案第US2005/0272133A1号(2005年12月8号；美国专利申请案第11/143,980号)及美国专利申请公开案第US2005-0197379-A1号中所述制备美立霉素及其衍生物。衍生自美立霉素的化合物(阐述于国际专利公开案第WO2005/084673号中)已显示展示神经保护效应(也参见，国际专利公开案第WO2005/085257号及美国专利申请公开案第US2005-0197379Al号)。业内需要者是替代美立霉素衍生物。
发明内容一方面，本发明提供具有如下结构的化合物另一方面，本发明提供制备本发明化合物的方法。又一方面，本发明提供含有本发明化合物的组合物。又一方面，本发明提供本发明化合物于制备药剂中的用途。再一方面，本发明提供治疗神经病症的方法，其包含向哺乳动物个体投与本发明化合物。本发明的其他方面及优点自下列具体实施方式将显而易见。具体实施例方式如本文所述，本发明提供具有如下结构的化合物或其医药上可接受的盐:其中R,及R2独立地选自由下列组成的群组OH、氧代基(0X0)、0(d至C6垸基)、O(经取代d至C6烷基)、o(酰基)、o(芳基)、o(经取代芳基)、或o(杂环基)、o像取代杂环基)；R3、R4、Rs及R6独立地选自由下列组成的群组OH、氧代基、O(Q至Q烷基)、O(经取代d至C6烷基)、O(酰基)、O(芳基)、O(经取代芳基)、O(杂环基)、及O(经取代杂环基)；或R3及R4及/或R4及Rs、或R5及R^连结在一起(join或taketogether)形成如下结构一其中X及Y独立地选自由下列组成的群组H、d至Q烷基、经取代Q至C6垸基、芳基、经取代芳基、杂环基、及经取代杂环基；R7为CH2、CHOH、或CK);且n为1或2。在一个实施例中，R,及R2独立地选自氧代基、OH或O(酰基)。一个适宜O(酰基)是OC(0)CH3。可选择其他适宜O(酰基)。在另一实施例中，R3及R4或R4及Rs连结在一起，其中X及Y是CH3。在再一实施例中，R7是C(0)。在又一实施例中，R,及R2是OH;R3及R4连结在一起；Rs及R6连结在一起；R是C(0);且n为2。在再一实施例中，R，、R2、R3、R4、Rs及R6是OC(0)CH3;R7是C(O);且n为2。在另一实施例中，&、R2、R3及R4是OC(0)CH3;R4及Rs是0H;R7是C(0);且n为2。在又一实施例中，R,、R2、Rs及R6是OH;R3及R4连结在一起；R7是C(0);且n为2。在又一实施例中，&、R2、R3、R4及Rs是OC(0)CH3;R6是OH;R7是C(0);且n为2。在另一实施例中，&及R2是氧代基;R3及R4及R5及R6连结在一起;R7是C(O);且n为2。在再一实施例中，R,及R2是氧代基；R3、R4、Rs及R6是OH;R7是C(0);且n为2。在又一实施例中，R4及R5连结在一起形成具有如下结构的环<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>本发明适宜化合物的实例包括:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>、及本文所用的术语"烷基"是指具有一个至十个碳原子、期望一个至八个碳原子且最期望一个至六个碳原子的直链及具支链饱和脂肪族烃基二者；"烯基"意欲包括具有至少一个碳碳双键及两个至八个碳原子、期望两个至六个碳原子的直链及具支链垸基二者；"炔基"意欲涵盖具有至少一个碳碳三键及两个至八个碳原子、期望两个至六个碳原子的直链及具支链烷基二者。垸基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基及正丁基。烯基的实例包括乙烯基、丙-l-基及丙-2-基。炔基的实例包括乙炔基。术语"经取代烷基"、"经取代烯基"及"经取代炔基"是指具有一个至三个选自以下的取代基的上文所定义垸基、烯基及炔基卤素、CN、OH、N02、氨基、芳基、杂环基、经取代芳基、经取代杂环基、烷氧基、经取代烷氧基、芳氧基、经取代芳氧基、烷基羰基、烷基羧基、烷基氨基、及芳硫基。在存在多于一个取代基的情况下，取代基可相同或不同。这些取代基可连接到垸基、烯基或炔基的任一碳上，只要所述连接构成稳定的化学部分即可。本文所用的术语"芳基"是指碳环芳香族系统，其可为单环或稠合或连接在一起以使至少一部分所述稠合或连接环形成共轭芳香族系统的多芳香族环。芳基包括(但不限于)苯基、萘基、联苯基、蒽基、四氢萘基、菲基及二氢化茚。芳基适宜13为6个至13个碳的芳基或6个至10个碳的芳基。术语"经取代芳基"是指具有一个至四个选自以下的取代基的如上文所定义的芳基卤素、CN、OH、N02、氨基、垸基、环垸基、烯基、炔基、垸氧基、芳氧基、经取代烷氧基、垸基羰基、烷基羧基、烷基氨基及芳硫基。在存在多于一个取代基的情况下，取代基可相同或不同。术语"杂环基"在本文中用以阐述饱和、部分饱和、或不饱和且包括碳原子及一个至四个选自包括N、O及S原子的群组的杂原子的4-至7-元单环状或稳定多环状杂环基环。N及S原子可经氧化。杂环基环也包括其中任何上文所定义的杂环基环与芳基环稠合的任何多环状环。杂环基环可在任何杂原子或碳原子处连接，只要所得结构在化学上稳定即可。所述杂环基包括(例如)四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌啶基、氮呼基、吡咯垸基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、异噁唑基、吗啉基、吲哚基、喹啉基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜、异喹啉基及四氢硫吡喃基。术语"经取代杂环基"在本文中用以阐述具有一个至四个选自以下的取代基的上文所定义杂环基卤素、CN、OH、N02、氨基、烷基、经取代垸基、环垸基、经取代环垸基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、烷氧基、经取代垸氧基、芳氧基、经取代芳氧基、烷氧基、经取代垸氧基、烷基羰基、经取代烷基羰基、烷基羧基、经取代垸基羧基、垸基氨基、经取代烷基氨基、芳硫基及经取代芳硫基。在存在多于一个取代基的情况下，取代基可相同或不同。本文所用的术语"垸氧基"是指其中R是如上文所定义的垸基或经取代垸基且连接点在氧原子上的OR基团。，本文所用的术语"芳氧基"是指其中R是如上文所定义的芳基或经取代芳基且连接点在氧原子上的OR基团。本文所用的术语"芳硫基"是指其中R是如上文所定义的芳基或经取代芳基且连接点在硫原子上的SR基团。本文所用的术语"垸基羰基"或"酰基"是指其中R是如上文所定义的烷基或经取代烷基且连接点在碳原子上的RCO基团。本文所用的术语"垸基羧基"是指其中R是如上文所定义的垸基或经取代烷基且连接点在碳原子上的COOR基团。术语"氨基烷基"是指仲胺及叔胺二者，其中垸基或经取代垸基是如上文所定义(例如含有一个至八个碳原子)，其可相同或不同并且连接点在氮原子上。术语"卤素"是指C1、Br、F或I。本发明化合物可以衍生自医药上或生理上可接受的酸或碱的盐形式使用。这些盐包括(但不限于)与以下有机酸和无机酸的盐，所述酸例如乙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、苹果酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、甲苯磺酸和类似的已知可接受的酸和其混合物。这些盐以及本发明其它化合物可呈酯形式、氨基甲酸酯形式和其它习用"前药"形式，当以所述形式投与时，其在活体内转化为活性部分。在一个实施例中，前药是酯。参见，例如，泰斯塔(B.Testa)和卡德维尔(J.Caldwell)，"前药回顾作为配体设计补充的"特另U，，方法("ProdrugsRevisited:The"AdHoc"ApproachasaComplementtoLigandDesign"),医学研究综述(MedicinalResearchReviews),16(3):233-241，约翰威利公司(JohnWiley&Sons)编辑(1996)。本发明化合物可如以下反应图中概括所述制备。所属有机合成领域的技术人员将容易地理解这些方法及其改变形式。本发明化合物可由所属
技术领域：
的技术人员使用下文所述方法以及有机合成领域已知的合成方法或这些方法的改变形式来制备。[一般参见有机合成大全(Co/w/7"/^似/veOgfl"/cS;;"^ew力，"现代有机化学中的选择性、策略和效率(Selectivity,Strategy&EfficiencyinModernOrganicChemistry)"，弗莱明(I.Fleming)编辑，培格曼出版社(PergamonPress),纽约(NewYork)(1991);有机合成大全，"有机化合物的合成和反应(TheSynthesisandReactionsofOrganicCompounds)"，斯托达德(J.F.Stoddard)编辑，培格曼出版社，纽约(1979)]。适宜方法包括(但不限于)下文所略述的这些方法。一方面，本发明提供制备具有结构I的化合物或其医药上可接受的盐的方法，其中R、R2、R3、R4、Rs及R6独立地为0(C,至C6垸基)或0(经取代C,至Q烷基)；R7为CH2、CHOH、或C-O;且n为1或2。所述方法涉及使美立霉素与垸基化剂或烷基酸酐反应。美立霉素及其衍生物已如美国公开专利申请案第US2005-0272133Al号及美国专利申请公开案第US2005-0197379-A1号中所述制备，所述专利案以引用方式并入本文中。然而，本发明并不受美立霉素来源限制。适宜烷基化剂可容易地选自卤代垸、三氟甲磺酸烷基酯或甲磺酸烷基酯。然而，其他适宜试剂可代替。对于本发明化合物，当R,及R2不是0垸基时，酰卤或芳基酸酐一般用于获得本发明化合物。一般来说，当垸基化剂是酸酐时，使用弱碱(例如吡啶)。或者，所述反应可使用适宜酸酑(例如，乙酸酐)来实施。在另一实施例中，本发明提供制备式I化合物或其医药上可接受的盐的方法，其中R,及R2是OH;R3及R4、R4及Rs、Rs及R6、或其组合连结在一起，且Y独立地选自由下列组成的群组H、d至Q烷基、经取代Q至C6烷基、芳基、经取代芳基、杂环基及经取代杂环基；R是CH2、CHOH或CK);且n为1或2。所述方法涉及使美立霉素与二烷氧基烷烃在诸如TsOH、对甲苯磺酸或另一弱酸等酸催化剂存在下反应。在一个实施例中，二烷氧基垸烃是2，2-二甲氧基丙垸。在又一实施例中，本发明提供制备结构I化合物或其医药上可接受的盐的方法，其中R,及R2是氧代基；R3及R4、R4及Rs、Rs及R6、或其组合连结在一起，X及Y独立地选自由下列组成的群组H、d至C6垸基、经取代d至C6烷基、芳基、经取代芳基、杂环基及经取代杂环基；R7是CH2、CHOH或C^O;且n为1或2。所述方法涉及使结构I化合物或其医药上可接受的盐与戴斯-马丁过碘烷试剂反应，其中R,及R2是OH;R3及R4、R4及R5、R5及R6或其组合连结在一起形成如下结构X及Y独立地选自由下列组成的群组H、C,至CV烷基、经取代Q至CV烷基、芳基、经取代芳基、杂环基、及经取代杂环基；R是CH2、CHOH或C-0;且n为1或2。或者，使所述化合物与钌酸四丙基铵及N-吗啉氧化物反应。又一方面，本发明提供制备结构I化合物或其医药上可接受的盐的方法，其中R,是氧代基；R2是OH;R3、R4、Rs及R6是OH;117是012、CHOH或C=0;且n为1或2。所述方法涉及使反应产物与戴斯-马丁过碘烷试剂(或钉酸四丙基铵及N-吗啉氧化物)在弱酸(例如，对甲苯磺酸)存在下反应。一方面，本发明提供通过本文所述途径制造的美立霉素化合物及本发明化合物在用于多种神经病症的医药组合物及方法中的用途。术语"预防神经变性"是指预防由病理学条件引起的通过细胞凋亡、自体吞噬或任何其他机制的神经元细胞死亡，所述病理学条件包括但不限于神经变性疾病、缺血、创伤及由诸如谷氨酸盐等兴奋性氨基酸过量引起的任何条件。术语"促进神经变性"是指诱导包括但不限于神经突长出或长时程增强效应的神经元细胞事件。神经保护剂可用于治疗(例如)神经变性疾病，例如阿兹海默氏症(Alzheimer'sdisease)及帕金森氏病(Parkinson'sdisease)、缺血或创伤后的神经元损伤及其中涉及神经元损伤的任何其他病理学病状。尽管并不意欲限于其治疗应用，但期望使用本文所述美立霉素化合物来治疗中枢神经系统病状、神经病症及周围神经系统病症。侵袭中枢神经系统的病状包括但不限于癫痫、中风、脑缺血症、脑性瘫痪、多发性硬化、阿耳珀病(Alper'sdiseas)、帕金森氏病、阿兹海默氏症、亨庭顿氏症(Huntington'sdisease)、肌萎缩侧索硬化(ALS)、路易氏体痴呆(dementiaw他Lewybodies)、雷特综合征(Rhettsyndrome)、神经性疼痛、脊髓创伤或外伤性脑损伤。本发明神经病症包括但不限于各种周围神经病变性病症及与神经变性有关的神经病症，其包括但不限于三叉神经痛、舌咽神经痛、贝尔麻痹(Bell'spalsy)、重症肌无力、肌营养不良症、肌萎縮侧索硬化、进行性肌萎縮、进行性延髓遗传肌萎縮、成疝型、破裂型或脱出型椎盘综合征、颈椎病、神经丛病症、胸廓出口破坏综合征、周围神经病变(例如那些由铅、丙烯酰胺、Y-二酮(吸胶毒者神经病变(glue-sniffer'sneuropathy))、二硫化碳、氨苯砜(dapsone)、蜱等引起的周围神经病变)、卟啉症、格林-巴利综合征(Gullain-Barresyndrome)、痴呆、阿兹海默氏症、帕金森氏病及亨廷顿舞蹈症(Huntington'schorea)。显示神经营养疗法为正当疗法的具体情况包括但不限于中枢神经系统病症、阿兹海默氏症、衰老、帕金森氏病、亨庭顿氏症、多发性硬化、肌萎縮侧索硬化、外伤性脑损伤、脊髓损伤、癫痫、炎症性病症、风湿性关节炎、自身免疫性疾病、呼吸窘迫、肺气肿、银屑病、成人呼吸窘迫综合征、中枢神经系统创伤及中风。本发明美立霉素化合物也可用于预防、治疗或抑制老年性痴呆、路易氏体痴呆、轻度认知缺损、阿兹海默氏症、认知衰退、相关神经变性病症以及提供神经保护或认知增强。本文所用的术语"个体"或"患者"是指哺乳动物，其可为人类或非人类动物。本文所用的术语"投与(administer、administering或administration)"是指直接向患者投与化合物或组合物、或向患者投与将在患者体内形成等效量的活性化合物或物质的所述化合物的前药衍生物或类似物。本文所用的术语"有效量"及"治疗有效量"是指当投与至患者时可有效地至少部分改善怀疑患者所患病状的化合物的量。当投与以治疗或抑制特定疾病状态或病症时，应了解，有效剂量可随所使用的特定化合物、投与方式、病状及其严重程度以及与所治疗各个体有关的各种身体因素而变化。本发明美立霉素化合物的有效投与可每月一次、每周一次或每天一次或以其他适宜间隔给与。例如，非经肠剂量可以每周一次方式以约10mg/周至约1000mg/周、约50mg/周至约500mg/周、或约100mg/周至约250mg/周剂量递送。适宜口服剂量可大于约O.lmg/天。优选地，将以单次剂量或以两次或更多次分开剂量投与大于约10mg/天、更尤其大于约50mg/天。口服剂量通常将超过约1,000mg/天且更尤其将超过约600mg/天。所计划的日剂量预期会随投与途径而变化。所述剂量可以可用于将本文活性化合物引导到接受者血流中的任何方式投与，包括口服、经由植入、非经肠(包括静脉内、腹膜腔内及皮下注射)、经直肠、经鼻内、经阴道及透皮。含有本发明活性化合物的口服调配物可包含任何习用口服形式，包括片剂、胶囊、含服形式、口含锭、菱形片剂及口服液体、悬浮液或溶液。胶囊可含有一或多种活性化合物与惰性填充剂及/或稀释剂的混合物，所述惰性填充剂及/或稀释剂是(例如)医药上可接受的淀粉(例如，玉米、马铃薯或木薯淀粉)、糖类、人工甜味剂、粉状纤维素(例如晶状及微晶纤维素)、面粉、明胶、树胶等。有用片剂调配物可通过习用压縮、湿法制粒或干法制粒方法并使用医药上可接受的稀释剂、结合剂、润滑剂、崩解剂、表面改性剂(包括表面活性剂)、悬浮剂或稳定剂(包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、月桂基硫酸钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、海藻酸、阿拉伯胶、黄原胶、柠檬酸钠、复合硅酸盐、碳酸钙、甘氨酸、糊精、蔗糖、山梨醇、磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、高岭土、甘露醇、氯化钠、干淀粉及糖粉)来制备。优选表面改性剂包括非离子型及阴离子型表面改性剂。表面改性剂的代表性实例包括但不限于泊洛沙姆188(poloxamer188)、苯扎氯铵(benzalkoniumchloride)、硬脂酸钙、十八醇十六醇混合物、聚西托醇乳化蜡(etomacrogolemulsifyingwax)、山梨醇酐酯、胶质二氧化硅、磷酸盐、十二垸基硫酸钠、硅酸镁铝及三乙醇胺。本文中的口服调配物可使用标准延迟或限时释放调配物以改变活性化合物的吸收。所述口服调配物也可由投与存于视需要含有适合增溶剂或乳化剂的水或果汁中的活性成份组成。在一些情况下，可能期望以气溶胶形式将所述化合物直接投与到气道中。所述美立霉素化合物也可以非经肠或腹膜腔内方式投与。呈游离碱或药理学上20可接受的盐形式的这些活性化合物的溶液或悬浮液可在适宜与表面活性剂(例如羟丙基纤维素)混合的水中制备。分散液也可在甘油、液体聚乙二醇及其于油中的混合物中制备。在普通存储及使用条件下，这些制剂含有防腐剂以防止微生物生长。适合于注射使用的医药形式包括无菌水性溶液或分散液及用于即时制备无菌注射溶液或分散液的无菌粉剂。在所有情况下，所述形式必须无菌且其流动程度必须使其具有易注射性。其在制造与存储条件下应稳定且必须防止受到诸如细菌与真菌等微生物的污染作用。载剂可为含有(例如)水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇及液体聚乙二醇)、其适宜混合物及植物油的溶剂或分散介质。对于本揭示内容来说，透皮投与应理解为包括跨过身体表面及包括上皮及粘膜组织的身体通道衬里的所有投与。所述投与可使用本发明化合物或其医药上可接受的盐以洗剂、乳霜、发泡体、贴片、悬浮液、溶液及栓剂(直肠及阴道栓剂)形式来实施。透皮投与可通过使用透皮贴片完成，所述透皮贴片含有所述活性化合物及载剂，所述载剂不与所述活性化合物反应、对皮肤无毒性、并可使药剂经由皮肤全身性地吸收到血流中而递送。所述载剂可采取任意数量的形式，例如乳霜及软膏、膏糊、凝胶、及闭合装置。乳霜及软膏可为水包油或油包水型粘性液体或半固体乳液。由含有活性成份且分散于石油或亲水性石油中的吸收性粉末构成的膏糊也可能适用。多种闭合装置可用于将活性成份释放到血流中，例如覆盖于含有所述活性成份、含有或不含有载剂的存储器上或含有所述活性成份的基质上的半透膜。其他闭合装置可于文献中了解。栓剂调配物可自传统材料制得，包括可可脂(其中可添加或不添加改变栓剂熔点的蜡)及甘油。也可使用水溶性栓剂基质，例如各种分子量的聚乙二醇。本发明进一步提供含有经调配用于递送的化合物的产品(包括包装)。另一方面，本发明提供包括(例如)用于递送本发明化合物的针、注射器及其他包装的试剂盒。视情况，所述试剂盒可包括药物投与说明书、用以混合本发明固体形式化合物的稀释剂及/或载剂。用于制备本发明化合物的试剂可在市场上获得或可通过文献中所述标准程序来制备。以下实例仅为阐释性的且并不意欲限制本发明。实例实例1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>将美立霉素(0.069g，0.084mmol)溶解于5mL二甲基甲酰胺(DMF)中。向所述DMF溶液中添加过量2,2-二甲氧基丙垸(0.5mL,4mmol)及催化量的对甲苯磺酸。将反应混合物在25'C下用磁力搅拌搅拌20小时。向所述混合物中添加氯仿(5mL)并将所得溶液经小管柱碱性矾土过滤。随后经由反相HPLC(管柱250x20mmYMCODS-A，50x20防护板，流动相50-80%乙腈:水30分钟，随后90%乙腈15分钟，保持90%额外15分钟)对产物进行色谱分离以产生产物(0.028g，37%产率，tR=10.6min，分析型HPLC条件管柱=YMCODS-AS-3120A，流动相/梯度在6分钟内95%水(+0.025%甲酸)/乙腈(+0.025%甲酸)至5%水，保持5%9分钟)。理论中性质量901.59153理论元素C51H83N012准确质量高分辨率结果<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>实例2将美立霉素(0.05g,0.06mmol)溶解于吡啶(l.OmL)中，向所述溶液中添加乙酸酐(1.0mL)，并将反应搅拌3小时。在真空中移除溶剂并随后经由反相HPLC(管柱250x10mmYMCODS-A，流动相50-95%乙腈:水20分钟，保持95%额外30分钟)对产物进行色谱分离以产生流份，所述流份进一步经由反相HPLC(管柱250x10mmYMCODS-A，流动相80%乙腈:水30分钟，随后至90。/。乙腈5分钟，保持95%额外10分钟)进行色谱分离以产生产物(0.006g，9%产率，tR-8.07分钟，分析型HPLC条件管柱=YMCODS-AS-3120A，流动相/梯度在6分钟内95%水(+0.025%甲酸)/乙腈(+0.025%甲酸)至5%水，保持5%9分钟)。理论中性质量1073.59231理论元素C57H87N018准确质量高分辨率结果加合物实验准确mmuppmRI%'+1096.581381096.58153-0.15-0.13跳0'+1091.624881091.62613-1.25-1.153.9'十1112.556331112.555470.860.771.61+990.57913990.578470.660.672.61+1012.563391012.560412.982.9537.0实例4将美立霉素(O.lg，0.12mmol)溶解于2，2-二甲氧基丙垸(1.50mL)中并添加催化量的对甲苯磺酸。将反应混合物在25"C下用磁力搅拌搅拌16小时。向所述溶液中添加氯仿(5mL)并将所得溶液经小管柱碳酸氢钠过滤。随后经由反相HPLC(管柱250x20mmYMCODS-A，50x20防护板，流动相50-80%乙腈:水30分钟，随后卯％乙腈15分钟，保持90%额外15分钟)对产物进行色谱分离以产生产物(0.008g，8%产率，tR-10.0分钟，分析型HPLC条件管柱=YMCODS-AS-3120A，流动相/梯度在6分钟内95%水(+0.025%甲酸)/乙腈(+0.025%甲酸)至5%水，保持5%9分钟)。理论中性质量861.56023理论元素C48H79N012准确质量高分辨率结果<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>实例5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>将美立霉素(0.05g，0.06mmol)溶解于吡啶(1.0mL)中，向所述吡啶溶液中添加乙酸酐(1.0mL)，并将反应搅拌3小时。在真空中移除溶剂并随后经由反相HPLC(管柱250x10mmYMCODS-A，流动相50-95%乙腈:水20分钟，保持95%额外30分钟)对产物进行色谱分离以产生流份，所述流份进一步经由反相HPLC(管柱250x10mmYMCODS-A，流动相80%乙腈:水30分钟，随后至90%乙腈5分钟，保持95%额外10分钟)进行色谱分离以产生产物(0.003g，5%产率，tR-7.72分钟，分析型HPLC条件管柱=YMCODS-AS-3120A，流动相/梯度在6分钟内95%水(+0.025%甲酸)/乙腈(+0.025%甲酸)至5%水，保持5%9分钟)。理论中性质量1031.58175理论元素C55H85N017准确质量高分辨率结果<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>实例6向实例1化合物(0.011g,0.012mmol)存于0.3M戴斯-马丁过碘烷的二氯甲烷(50pL)溶液中的溶液中添加无水二氯甲垸(l.OmL)。将反应在氩气中搅拌4小时，添加二氯甲烷(DCM,10mL)并用饱和碳酸钠洗涤有机层。将有机层干燥，在真空中縮减并经由反相HPLC(管柱250x10mmYMCODS-A，流动相50-95%乙腈:水20分钟，保持95%额外30分钟)进行色谱分离以产生产物(0.008g，74%产率，tR=10.13分钟，分析型HPLC条件管柱=YMCODS-AS-3120A，流动相/梯度在6分钟内95%水(+0.025%甲酸)/乙腈(+0.025%甲酸)至5%水，保持5%9分钟)。理论中性质量897.56023理论元素C51H79N012准确质量高分辨率结果<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>向实例6产物(0.005g，0.006mmol)存于2:1甲醇:水(3mL)中的溶液中添加催化量的对甲苯磺酸。将反应搅拌24小时，在真空中移除溶剂并经由反相HPLC(管柱250x10mmYMCODS-A，流动相50%-80%乙腈:水10分钟，保持80%额外20分钟)对产物进行色谱分离以产生产物(0.002g，41%产率，tR=6.21分钟，分析型HPLC条件管柱=YMCODS-AS-3120A，流动相/梯度在6分钟内95%水(+0.025%甲酸)/乙腈(+0.025%甲酸)至5%水，保持5%9分钟)。理论中性质量817.49763理论元素C45H71N012准确质量高分辨率结果<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>实例8将美立霉素(0.05g，0.061mmol)溶解于DMF(2mL)中。向所述DMF溶液中添加过量对-溴苯甲醛二甲縮醛(0.022mL，0.128mmol，2.1当量)及催化量的对甲苯磺酸。将反应混合物在25X:下用磁力搅拌搅拌16小时。向所述溶液中添加氯仿(5mL)并将所得溶液经小管柱碳酸氢钠过滤。随后经由反相HPLC(管柱250x10mmYMCODS-A，流动相50%-80%乙腈:水15分钟，随后至95%35分钟)对产物进行色谱分离以产生产物(0.008g，13%产率，^=7.33分钟，分析型HPLC条件管柱二YMCODS-AS-3120A，流动相/梯度在6分钟内95%水(+0.025%甲酸)/乙腈(+0.025%甲酸)至5%水，保持5%9分钟)。理论中性质量987.47074理论元素C52H78BrNO，2准确质量高分辨率结，艮<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>实例9将美立霉素(0.05g,0.061mmol)溶解于DMF(2mL)中。向所述DMF溶液中添加过量对-溴苯甲醛二甲缩醒(0.022mL，0.128mmol，2.1当量)及催化量的对甲苯磺酸。将反应混合物在25X:下用磁力搅拌搅拌16小时。向所述溶液中添加氯仿(5mL)并将所得溶液经小管柱碳酸氢钠过滤。随后经由反相HPLC(管柱250x10mmYMCODS-A，流动相50%-80%乙腈:水15分钟，随后至95%35分钟)对产物进行色谱分离以产生产物(0.002g，3%产率，tR-6.94分钟，分析型HPLC条件管柱=YMCODS-AS-3120A，流动相/梯度在6分钟内95%水(+0.025%甲酸)/乙腈(+0.025%甲酸)至5%水，保持5%9分钟)。理论中性质量987.47074理论元素C52H78BrN012准确质量高分辨率结果<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>实例10如先前所述(庞(Pong)等人，2001)制备离解皮质神经元培养物。简单来说，收集胚胎15天大鼠胎儿并在冰冷PBS中解剖。将解剖的皮质集中在一起并转移到含有木瓜蛋白酶的酶促离解培养基中。30分钟后，用经火焰磨光的玻璃巴斯德吸管(Pasteurpipette)将组织机械粉碎。将存于完全培养基中的单细胞悬浮液接种于涂覆有聚-L-鸟氨酸及层粘连蛋白的96-孔板上。24小时后，将培养物用各种浓度的化合物处理72小时。随后将培养物固定并用抗-微管蛋白一级抗体(TUJ-l)及经荧光标记的二级抗体染色。通过使用增强神经突长出(ENO)算法用高内涵细胞筛选技术(CdlomicsArrayScan)测定神经突长出并表示为平均神经突长度或总神经突长度/细胞。实例l-6化合物在皮质神经元分析中都具有活性，其ECso值都小于1HM。本说明书中所引用的所有出版物都以引用方式并入本文中。尽管已参照具体实施例阐述本发明，但应了解可在不背离本发明精神下对本发明进行各种修改。所述修改意欲属于随附权利要求的范围。28权利要求1、一种具有如下结构的化合物其中R1及R2独立地选自由下列组成的群组OH、氧代基(oxo)、O(C1至C6烷基)、O(经取代C1至C6烷基)、O(酰基)、O(芳基)、O(经取代芳基)、或O(杂环基)、O(经取代杂环基)；2、如权利要求1所述的化合物，其中R,及R2独立地为氧代基、OH或O(酰基)。3、如权利要求2所述的化合物，其中所述0(酰基)是OC(0)CH3。4、如权利要求1至3中任一权利要求所述的化合物，其中113及R4或R4及R5或R4及R5连结在一起形成如下结构:连结在一起，其中X及Y是CHb。5、如权利要求1至4中任一权利要求所述的化合物，其中&是C(O)。6、如权利要求1所述的化合物，其选自由下列组成的群组7、如权利要求1所述的化合物，其中R,及R2是OH;R3及R4连结在一起；R5及R6连结在一起；R7是C(0);且n为2。8、如权利要求1所述的化合物，其中R,、R2、R3、R4、Rs及R6是OC(0)CH3;R7是C(0);且n为2。9、如权利要求1所述的化合物，其中R,、R2、R3及R4是OC(0)CH3;R4及I^是OH;R7是C(0);且n为2。10、如权利要求1所述的化合物，其中R,、R2、Rs及R6是OH;R3及R4连结在一起；R7是C(0);且n为2。11、如权利要求1所述的化合物，其中R,、R2、R3、R4及R5是OC(0)CH3;R6是OH;R7是C(0);且n为2。12、如权利要求1所述的化合物，其中R,及R2是氧代基；R3及R4及Rs及R6连结在一起；R7是C(0);且n为2。13、如权利要求1所述的化合物，其中I^及R2是氧代基；R3、R4、115及116是OH;R7是C(0);且n为2。14、如权利要求1所述的化合物，其中R,、R2、R3及R6是OH;R7是C(0);n为2;且R4及R5连结在一起形成具有如下结构的环"、15、如权利要求1所述的化合物，其中R,、R2、R3及R4是OH;R7是C(0);n为2;且R5及R6连结在一起形成具有如下结构的环16、如权利要求1所述的化合物，其中R,及R2独立地为OH、氧代基、或O(酰基)；R3、R4、R5及R6独立地选自由下列组成的群组OH及O(酰基)；或R3及R4、R4及Rs、Rs及R6、或其组合连结在一起形成如下结构_其中X及Y独立地选自由H及C,至C6烷基组成的群组；R7是CK);且n为2;或其医药上可接受的盐。17、一种如权利要求1至16中任一权利要求所述的化合物的用途，其用以制备用于治疗哺乳动物神经病症的药剂。18、如权利要求17所述的用途，其中所述神经病症选自由下列组成的群组癲痫、中风、脑缺血症、脑性瘫痪、阿耳珀病(Alper'sdisease)、帕金森氏病(Parkinson'sdisease)、阿兹海默氏症(Alzheimer'sdisease)、多发性硬化、亨庭顿氏症(Huntington'sdisease)、肌萎縮侧索硬化、路易氏体痴呆(dementiawkhLewybodies)、雷特综合征(Rhettsyndrome)、神经性疼痛、脊髓创伤、外伤性脑损伤、老年性痴呆、轻度认知缺损或认知衰退。19、一种制备具有如下结构的化合物或其医药上可接受的盐的方法其中R,、R2、R3、R4、R5及R6独立地为0(C,至C6垸基)或0(经取代C,至C6烷基);R是CH2、CHOH或C二O;且n为1或2;其中所述方法包含使美立霉素(meridamycin)与烷基化剂或垸基酸酐反应。20、如权利要求19所述的方法，其中所述烷基化剂是卤代烷、三氟甲磺酸垸基酯或甲磺酸垸基酯。21、如权利要求19所述的方法，其中所述烷基酸酐是乙酸酐。22、一种制备具有如下结构的化合物或其医药上可接受的盐的方法其中R,及R2是OH;R3及R4及/或R4及R5、或R5及R6连结在一起形成如下结构:X及Y独立地选自由下列组成的群组H、C,至CV烷基、经取代d至C6烷基、芳基、经取代芳基、杂环基、及经取代杂环基；R7是CH2、CHOH或OO;且n为1或2;其中，所述方法包含使美立霉素与二垸氧基烷烃在酸催化剂存在下反应。23、如权利要求22所述的方法，其中所述二烷氧基烷烃是2,2-二甲氧基丙烷。24、如权利要求22所述的方法，其中所述酸催化剂是对甲苯磺酸。25、一种制备具有如下结构的化合物或其医药上可接受的盐的方法:其中R,及R2是氧代基；R3及R4及/或R4及R5、或R5及R6连结在一起形成如下结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中X及Y独立地选自由下列组成的群组H、C,至Q垸基、经取代C,至C6垸基、芳基、经取代芳基、杂环基、及经取代杂环基；R7是CH2、CHOH或OO;且n为1或2;其中所述方法包含使如权利要求22所述的化合物与戴斯-马丁过碘烷(Dess-Martinperiodinane)i式齐lj反应。26、一种制备具有如下结构的化合物或其医药上可接受的盐的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中Ri是氧代基；R2是OH;R3及R4及/或R4及R5、或R5及R6连结在一起形成如下结构:X及Y独立地选自由下列组成的群组H、Q至C6烷基、经取代Q至C6烷基、芳基、经取代芳基、杂环基、及经取代杂环基；R是CH2、CHOH或C二O;且n为1或2;其中所述方法包含用钌酸四丙基铵及N-吗啉氧化物处理如权利要求22所述的化合物。27、一种制备具有如下结构的化合物或其医药上可接受的盐的方法其中-R,是氧代基；R3、R4、Rs及R6是OH;R7是CH2、CHOH、或C二O;且n为1或2;其中所述方法包含使如权利要求26所述的产物与弱酸反应。28、如权利要求27所述的方法，其中所述弱酸是对甲苯磺酸。29、一种治疗哺乳动物的方法，其包含向所述哺乳动物投与如权利要求1至16中任一权利要求所述的化合物。30、一种治疗神经病症的方法，其包含向哺乳动物投与如权利要求1至16中任一权利要求所述的化合物。31、如权利要求1至6中任一权利要求所述的方法，其中将所述化合物与一或多种医药上可接受的载剂、赋形剂或稀释剂组合。32、如权利要求1至6中任一权利要求所述的方法，其中所述神经病症是癫痫、中风、脑缺血症、脑性瘫痪、阿耳珀病、帕金森氏病、阿兹海默氏症、多发性硬化、亨庭顿氏症、肌萎缩侧索硬化、路易氏体痴呆、雷特综合征、神经性疼痛、脊髓创伤、外伤性脑损伤、老年性痴呆、轻度认知缺损或认知衰退。全文摘要本发明描述了具有如下结构的化合物。还描述了所述化合物及其用以制备用于治疗神经变性病症的药物的用途。文档编号C07D498/18GK101426796SQ200780007834公开日2009年5月6日申请日期2007年3月5日优先权日2006年3月7日发明者凯文·蓬,埃德蒙·易德里斯·格拉齐亚尼申请人:惠氏公司