专利名称：糖尿病引起的缺血性心脏病的治疗和/或预防药的制作方法
技术领域：
本发明涉及糖尿病引起的缺血性心脏病的治疗和/或预防药，更详细地，涉及糖尿病引起的缺血性心脏病的治疗和/或预防药，其特征在于是以特定的氨基苯磺酸衍生物或其盐，或它们的水合物或溶剂化物为有效成分的，糖尿病引起的缺血性心脏病中的心功能不全或心律不齐的治疗和/或预防药，并且，改善糖尿病引起的缺血性心脏病的中心机能障碍。
背景技术：
伴随糖尿病的进行心肌细胞受到损害，不久发展为心肌病，心功能不全是已知的。作为其原因，被认为是发生了从心肌细胞内的肌质网的钙离子泄漏，细胞内的游离钙离子浓度增加并诱发收缩松驰障碍或心律不齐。因此，抑制从肌质网的钙离子泄漏的药物，在糖尿病引起的心脏病中的心功能不全或心律不齐中可以期待有高的治疗效果。但是，现状是至今还未发现具有直接抑制从肌质网的钙离子泄漏作用的药物。
另外，患有糖尿病的患者，一旦由于缺血等产生酸中毒对其的抵抗性就显著地减弱。例如，糖尿病患者中，一旦心肌梗塞等缺血性心脏病发作，由于严重的心功能不全死亡率显著地增加。作为该原因被认为是基于对于因酸中毒的收缩蛋白系的钙离子作用降低的心肌能障碍加剧的结果。在其治疗中，可以期待通过现有的强心剂的收缩力增加作用或ACE阻断剂等的心机能保护作用。但是，所期待的强心剂的酸中毒收缩力改善几乎没有效果，另外，ACE阻断剂不是心机能改善药且最终只能被限定在通过心保护的次级效果，因此对于心机能改善的效果不充分。即，期待出现改善糖尿病引起的缺血性心脏病中的酸中毒抵抗性的心机能障碍的药物。
但是，具有抑制心肌或血管平滑肌的细胞内钙离子过量蓄积作用的氨基苯磺酸衍生物是已知的(日本专利公开平3-7263号公报)。对于这些化合物，没有β受体刺激样作用，β受体阻断剂样作用，或者钙通道拮抗剂样作用地抑制或减轻心肌障碍，心脏刺激传导障碍等，成为对缺血性心脏病，心功能不全，高血压或者心律不齐等有用的预防或治疗药已被公开(日本专利公开平3-7263号公报和日本专利公开平4-139127号公报)。另外，日本专利公开平10-298077号公报中，同样的化合物，具有显著改善心肌病病症中的心机能低下的作用，同时，改善突发性心肌病中的长期生存率，具有延长生命的效果，而且，国际公开公报WO99/40919号中，同样的化合物具有促进心肌肌质网中的钙离子摄取促进作用，在心扩张障碍的治疗或预防中有用也被公开。
但是，这些出版物中，同样的化合物，关于具有现有药物中未发现的，抑制从糖尿病性缺血性心脏病中的肌质网的钙离子泄漏的作用，没有任何暗示和教导。另外，同样的化合物，关于具有现有药物中未发现的，改善糖尿病性缺血性心脏病的酸中毒抵抗性的心机能障碍作用，没有任何暗示和教导。
发明内容
本发明的目的在于提供改善糖尿病性缺血性心脏病的心机能障碍的药物。更具体地，提供在糖尿病性缺血性心脏病中，改善酸中毒抵抗性的心机能障碍的药物。本发明的另一个目的在于提供可以成为对于糖尿病性缺血性心脏病中的心功能不全或心律不齐的治疗和/或预防药的药品。更具体地，提供在糖尿病性缺血性心脏病中，具有抑制从肌质网的钙离子泄漏作用，其结果对于糖尿病引起的缺血性心脏病中的心功能不全或心律不齐具有高的治疗和/或预防效果的药品。
发明的公开本发明者们，为了实现上述课题深入研究的结果，发现特定的氨基苯磺酸衍生物，其盐，它们的水合物或溶剂化物，在糖尿病性缺血性心脏病中，具有抑制从肌质网的钙离子泄漏作用，其结果对糖尿病引起的缺血性心脏病中的心功能不全或心律不齐具有高的治疗和/或预防效果从而完成了本发明。另外，在评价因酸中毒的心肌收缩力影响中，着眼于通过对于直接的钙离子收缩蛋白系作用研究成为可能的斯肯斗发依帕(スキンドフアイバ-)标本是最佳的评价体系，使用该标本对于特定的氨基苯磺酸衍生物，其盐，它们的水合物或溶剂化物评价的结果，发现这些化合物，在糖尿病性缺血性心脏病中，具有改善酸中毒抵抗性的心机能障碍作用，结果可以成为糖尿病引起的缺血性心脏病的新型药剂从而完成了本发明。
即本发明的主题，如下所述。
1.糖尿病引起的缺血性心脏病中心功能不全或心律不齐的治疗和/或预防药，是以下述通式(I)所表示的氨基苯磺酸衍生物或其盐，或它们的水合物或溶剂化物为有效成分的，糖尿病引起的缺血性心脏病中心功能不全或心律不齐的治疗和/或预防药
(式中，R1表示氢原子，C1-C6烷基，C3-C7环烷基，C1-C4卤代烷基，卤素原子，或C6-C12芳基；R2表示氢原子，C1-C6烷基，或者可以有1个或2个或以上选自氰基、硝基、C1-C6烷氧基、卤素原子、C1-C6烷基、和氨基的取代基的C7-C12芳烷基；n表示1至4的整数)。
2.上述记载的治疗和/或预防药，其特征在于糖尿病引起的缺血性心脏病，是糖尿病引起的心肌病。
3.上述记载的治疗和/或预防药，其特征在于是基于抑制从糖尿病引起的缺血性心脏病中的肌质网的钙离子泄漏。
4.基于从肌质网的钙离子泄漏疾病的治疗和/或预防药，是以下述通式(I)所表示的氨基苯磺酸衍生物或其盐，或它们的水合物或溶剂化物为有效成分的，基于从肌质网的钙离子泄漏疾病的治疗和/或预防药 (式中，R1表示氢原子，C1-C6烷基，C3-C7环烷基，C1-C4卤代烷基，卤素原子，或C6-C12芳基；R2表示氢原子，C1-C6烷基，或者可以有1个或2个或以上选自氰基、硝基、C1-C6烷氧基、卤素原子、C1-C6烷基、和氨基的取代基的C7-C12芳烷基；n表示1至4的整数)。
5.糖尿病引起的心脏病的治疗和/或预防药，其特征在于是以下述通式(I)所表示的氨基苯磺酸衍生物或其盐，或它们的水合物或溶剂化物为有效成分的，改善在糖尿病引起的缺血性心脏病中的心机能障碍的糖尿病引起的心脏病的治疗和/或预防药 (式中，R1表示氢原子，C1-C6烷基，C3-C7环烷基，C1-C4卤代烷基，卤素原子，或C6-C12芳基；R2表示氢原子，C1-C6烷基，或者可以有1个或2个或以上选自氰基、硝基、C1-C6烷氧基、卤素原子、C1-C6烷基、和氨基的取代基的C7-C12芳烷基；n表示1至4的整数)。
6.上述记载的治疗和/或预防药，其特征在于糖尿病引起的缺血性心脏病是糖尿病引起的心肌病。
7.上述记载的治疗和/或预防药，其特征在于心机能障碍是酸中毒抵抗性的心机能障碍。
8.酸中毒抵抗性的心机能障碍导致的疾病的治疗和/或预防药，是以下述通式(I)所表示的氨基苯磺酸衍生物或其盐，或它们的水合物或溶剂化物为有效成分的，酸中毒抵抗性的心机能障碍导致的疾病的治疗和/或预防药 (式中，R1表示氢原子，C1-C6烷基，C3-C7环烷基，C1-C4卤代烷基，卤素原子，或C6-C12芳基；R2表示氢原子，C1-C6烷基，或者可以有1个或2个或以上选自氰基、硝基，C1-C6烷氧基、卤素原子、C1-C6烷基、和氨基的取代基的C7-C12芳烷基；n表示1至4的整数)。
9.上述任意一项中记载的治疗和/或预防药，其中R1的取代位置是5位。
10.上述任意一项中记载的治疗和/或预防药，其中n是2。
11.上述任意一项中记载的治疗和/或预防药，其中R2是氢原子，C1-C3烷基，或者可以有1个或2个或以上选自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和卤素原子的取代基的C7-C12芳烷基。
12.上述任意一项中记载的治疗和/或预防药，其中R2是氢原子和可以有1个或2个或以上选自C1-C3烷氧基的取代基的C7-C12芳烷基。
13.上述任意一项中记载的治疗和/或预防药，其中R2是氢原子。
14.上述任意一项中记载的治疗和/或预防药，其中R1是氢原子，C1-C6烷基，C5-C6环烷基，三氟甲基，卤素原子，或者苯基。
15.上述任意一项中记载的治疗和/或预防药，其中R1是C1-C3烷基，环己基，三氟甲基，氯原子，溴原子或苯基。
16.上述任意一项中记载的治疗和/或预防药，其中R1是甲基或丙基。
17.上述任意一项中记载的治疗和/或预防药，其中有效成分选自下述化合物5-甲基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；5-三氟甲基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；5-正丙基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；5-苯基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；5-氯-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；5-溴-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；5-异丙基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；5-环己基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；5-正丙基-2-(1-高哌嗪基)苯磺酸；5-正丙基-2-[4-(2，3，4-三甲氧基苄基)-1-哌嗪基]苯磺酸；5-正丙基-2-[4-(3，4-二甲氧基苄基)-1-哌嗪基]苯磺酸。
18.上述记载的治疗和/或预防药，其中有效成分是选自下述的化合物5-甲基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；5-正丙基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸。
19.上述任意一项记载的治疗和/或预防药，其中有效成分是5-甲基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸一水合物。
20.从在糖尿病引起的缺血性心脏病中的肌质网的钙离子泄漏抑制剂，是以下述通式(I)所表示的氨基苯磺酸衍生物或其盐，或它们的水合物或溶剂化物为有效成分的，从在糖尿病引起的缺血性心脏病中的肌质网的钙离子泄漏抑制剂 (式中，R1表示氢原子，C1-C6烷基，C3-C7环烷基，C1-C4卤代烷基，卤素原子，或C6-C12芳基；R2表示氢原子，C1-C6烷基，或者可以有1个或2个或以上选自氰基、硝基、C1-C6烷氧基、卤素原子、C1-C6烷基、和氨基的取代基的C7-C12芳烷基；n表示1至4的整数)。
21.在糖尿病引起的缺血性心脏病中酸中毒抵抗性的心机能障碍改善剂，是以下述通式(I)所表示的氨基苯磺酸衍生物或其盐，或它们的水合物或溶剂化物为有效成分的，在糖尿病引起的缺血性心脏病中酸中毒抵抗性的心机能障碍改善剂 (式中，R1表示氢原子，C1-C6烷基，C3-C7环烷基，C1-C4卤代烷基，卤素原子，或C6-C12芳基；R2表示氢原子，C1-C6烷基，或者可以有1个或2个或以上选自氰基、硝基、C1-C6烷氧基、卤素原子、C1-C6烷基、和氨基的取代基的C7-C12芳烷基；n表示1至4的整数)。
22.上述记载的药剂，其中R1的取代位置为5位。
23.上述任意一项记载的药剂，其中n是2。
24.上述任意一项记载的药剂，其中R2是氢原子，C1-C3烷基，或者，可以有1个或2个或以上选自C1-C3烷基，C1-C3烷氧基和卤素原子的取代基的C7-C12芳烷基。
25.上述任意一项记载的药剂，其中R2是氢原子和可以有1个或2个或以上选自C1-C3烷氧基的取代基的C7-C12芳烷基。
26.上述任意一项记载的药剂，其中R2是氢原子。
27.上述任意一项记载的药剂，其中R1是氢原子，C1-C6烷基，C5-C6环烷基，三氟甲基，卤素原子，或者苯基。
28.上述任意一项记载的药剂，其中R1是C1-C3烷基，环己基，三氟甲基，氯原子，溴原子或苯基。
29.上述任意一项记载的药剂，其中R1是甲基或丙基。
30.上述任意一项记载的药剂，其中有效成分选自下述化合物5-甲基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；5-三氟甲基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；5-正丙基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；5-苯基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；5-氯-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；5-溴-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；5-异丙基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；5-环己基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；5-正丙基-2-(1-高哌嗪基)苯磺酸；5-正丙基-2-[4-(2，3，4-三甲氧基苄基)-1-哌嗪基]苯磺酸；5-正丙基-2-[4-(3，4-二甲氧基苄基)-1-哌嗪基]苯磺酸。
31.上述记载的药剂，其中有效成分选自下述化合物5-甲基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；5-正丙基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸。
32.上述任意一项记载的药剂，其中有效成分是5-甲基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸一水合物。
图1是表示从正常大白鼠和糖尿病引起的心肌病大白鼠中肌质网的Ca泄漏的图。
图2是表示在从正常大白鼠和糖尿病引起的心肌病大白鼠中的肌质网的Ca泄漏中的MCC-135效果的图。
具体实施例方式
为实施本发明的最佳方式下面，更详细地说明本发明。
本发明中，提供对于糖尿病引起的缺血性心脏病，具体地，因糖尿病引起的心肌病中的心功能不全或心律不齐有治疗和/预防效果的药剂。如上所述，糖尿病引起的心肌病等糖尿病引起的缺血性心脏病中，被认为发生了从肌质网的钙离子泄漏，细胞内的游离钙离子浓度增加并诱发收缩松驰障碍或心律不齐。如下列实施例所示，上述通式(I)所表示的化合物，由于具有抑制从肌质网的钙离子泄漏的作用，对于基于因糖尿病引起的缺血性心脏病中的心功能不全或心律不齐，从肌质网的钙离子泄漏的疾病具有治疗和/或预防效果。
另外，本发明中，提供改善糖尿病引起的缺血性心脏病，具体地，因糖尿病引起的心肌病的心机能障碍的药剂。如上所述，糖尿病患者中一旦发生心肌梗塞等缺血性心脏病，由于严重的心功能不全死亡率显著地增加，其原因，基于对于由于酸中毒的收缩蛋白系的钙离子作用降低的心机能障碍加剧效果被认为是原因。如下列实施例所示，上述通式(I)所表示的化合物，由于阻断了对于因糖尿病引起的心肌病中酸中毒的收缩蛋白系的钙离子作用的降低，作为因糖尿病引起的缺血性心脏病中的心机能障碍改善剂，对于糖尿病引起的缺血性心脏病，酸中毒抵抗性的心机能障碍导致的疾病具有治疗和/或预防效果。
作为本发明药剂的有效成分，可以列举上述通式(I)所表示的氨基苯磺酸衍生物或其盐，或它们的水合物或它们的溶剂化物。上述通式(I)中，作为R1中定义的C1-C6烷基，可以列举例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基，叔戊基，己基，异己基等。作为C3-C7环烷基，可以列举环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基等。作为C1-C4卤代烷基，可以列举例如三氟甲基，三氟乙基，五氟乙基等。作为卤素原子，可以列举例如氟原子，氯原子，溴原子等。作为C6-C12芳基，可以列举例如苯基，萘基等。
作为R1的优选实例，可以列举例如氢原子，C1-C6烷基，C5-C6环烷基，三氟甲基，卤素原子或苯基，而且作为进一步优选的实例，可以列举R1为C1-C3烷基，环己基，三氟甲基，氯原子，溴原子或苯基，特别优选甲基或丙基。
作为R2定义中的C1-C6烷基，可以列举例如，如上述R1定义中的烷基。作为C7-C12芳烷基，可以列举例如苄基，苯乙基，萘甲基等。该芳烷基，可以具有1个或2个或以上选自下列的取代基氰基，硝基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，异戊氧基，叔戊氧基，己氧基等的C1-C6烷氧基；如上述R1定义的卤素原子；如上述R1定义的烷基和氨基。
作为R2的优选实例，可以列举氢原子，C1-C3烷基，以及，可以有1个或2个或以上选自C1-C3烷基，C1-C3烷氧基和卤素原子的取代基的C7-C12芳烷基，而且作为优选实例，可以列举R2为氢原子或可以有1个或2个或以上选自C1-C3烷氧基的取代基的C7-C12芳烷基，特别地，优选氢原子。
另外，上述通式(I)中，作为n优选为2。
另外，作为本发明中优选的具体实例，可以列举下述表1和表2所示的化合物。
表1
表1续
表1续
表1续
表1续
表1续
表1续
表1续
表2 上述表1和表2中，优选R1的取代位置为5位的化合物，而且作为适宜的化合物可以列举下列化合物。
5-甲基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；5-三氟甲基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；5-正丙基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；5-苯基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；5-氯-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；5-溴-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；5-异丙基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；5-环己基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；5-正丙基-2-(1-高哌嗪基)苯磺酸；
5-正丙基-2-[4-(2，3，4-三甲氧基苄基)-1-哌嗪基]苯磺酸；5-正丙基-2-[4-(3，4-二甲氧基苄基)-1-哌嗪基]苯磺酸另外，上述化合物中，作为特别优选的实例，可以列举5-甲基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸和5-正丙基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸。
另外上述列举的化合物的药学上允许的盐类也包含在本发明范围内。作为上述化合物的盐类，可以列举例如钠盐，钾盐，镁盐，钙盐，铝盐等碱金属盐或碱土金属盐；铵盐，三乙胺盐等低级烷基胺盐，2-羟基乙胺盐，双-(2-羟基乙基)胺盐，三(羟甲基)氨基甲烷盐，N-甲基-D-葡萄糖胺盐等羟基低级烷基胺盐，二环己基胺盐等环烷基胺盐，N，N-二苄基乙二胺盐等苄基胺盐，二苄基胺盐；盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，磷酸盐等无机酸盐；另外，富马酸盐，琥珀酸盐，草酸盐，乳酸盐等有机酸盐等。
另外，除盐和游离形式的化合物外，它们的任意水合物或溶剂化物也可以用作本发明药物的有效成分。作为使形成上述化合物的溶剂化物的溶剂，可以列举例如，甲醇，乙醇，异丙醇，丙酮，乙酸乙酯，二氯甲烷等。
作为本发明的有效成分，可以列举5-甲基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸一水合物作为最优选的实例。
上述通式(I)所示的氨基苯磺酸衍生物是已知化合物，可以根据例如日本专利公开平3-7263号和日本专利公开平9-221479号各公报，欧洲专利申请公开390654号和779283号，以及，美国专利公开5053409号和5990113号等记载的方法，容易地合成，是本领域技术人员可以容易地得到的化合物。
本发明的治疗和/或预防药，可以通过常规方法通过口服或非口服给人使用。作为口服给药的剂型，可以列举颗粒剂，细颗粒剂，散剂，片剂，硬较囊，软较囊，糖浆剂，乳剂，悬浮剂或液体剂等。另外，作为非口服给药剂型，可以列举注射剂，栓剂，透皮剂等。
本发明的有效成分，可以与固体，或液体药用载体或赋型剂，稳定剂，润滑剂，甜味剂，保鲜剂，悬浮剂等常用的药用添加剂一起包含在上述剂型中，治疗或预防上的有效成分相对于载体成分的含量比例优选在1重量％-90重量％的范围内。
作为所使用的固体成分，可以列举乳糖，高岭土，蔗糖，结晶纤维素，玉米淀粉，滑石，琼脂，果胶，金合欢胶，硬脂酸，硬脂酸镁，卵磷脂，氯化钠等。作为液体载体的实例，可以列举糖浆，甘油，花生油，聚乙烯吡咯烷酮，橄榄油，乙醇，苄醇，丙二醇，水等。
作为有效成分使用的物质的给药量，可以考虑治疗或预防的目的，治疗或预防的疾病种类，患者的症状，体重，年龄或性别等并对于各有效成分分别确定，如果是上述通式(I)所表示的化合物的代表实例，常规的情况下，成人每日通过口服给药可以给药0.01mg～1000mg左右。优选将该给药量每天分1～数次给药。
实施例下面列举实施例具体地说明本发明，但本发明并不限于此。另外，下面实施例所示的5-甲基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸一水合物(下面称为“MCC-135”)使用根据日本专利公开平9-221479号公报实施例1中记载的方法制造的。
实施例1(实验方法)糖尿病性心肌病，对于7周龄威斯塔(ウイスタ-)系大鼠通过尾静脉给药给40mg/kg链脲佐菌素[从西固玛(シグマ)社购入，下面称为“STZ”]而制作(J.Exp.Med.，1979，149；623-631)。由于STZ给药5至6个月后观察到严重的心机能障碍(Malone JI，Schocken DD，Morrison AD，Gilbert-BarnessE，Diabetic cardiomyopathy and carnitine deficiency.J-Diabetes-Compticalions.1999，13(2)86-90)，因此本实验中将STZ给药7个月后的大鼠供实验用。STZ给药7个月后将大鼠捕杀并摘取心脏，根据Kitada等的方法(J.Pharmacol.Exp.Ther.1987，243633-638)进行下列实验。即，将STZ给药7个月后和从其对照大鼠摘取的心脏的乳头肌皂化处理并作成斯肯斗发依帕(スキンドフアイバ)标本。将该标本从Ca(钙离子)游离的缓冲液换成含有pCa6.7的溶液，并在肌质网中在ATP存在下使其摄取一定量的Ca。然后，换成5-甲基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸一水合物(以下称为“MCC-135”)或含有其溶剂的缓冲液并静置2分钟，该期间发生Ca从肌质网的泄漏。于是通过50mM咖啡因使残存的内质网中的Ca全部放出，以此时产生的张力为指标，比较MCC-135给药组与其对照组中，在张力上是否存在差异。
(结果)图1，是表示从正常大鼠(图1中的“正常”)和糖尿病引起的心肌病大鼠(图1中“糖尿病”)(都是N＝7)中肌质网的Ca泄漏的图。通过糖尿病引起的心脏病大鼠中相对于正常大鼠的t-测定P不足0.01(图中**)。如图1所示，明显地观察到从糖尿病引起的心肌病中肌质网的Ca泄漏。
图2，是表示在正常大鼠(图2中左边的“正常”)和糖尿病引起的心肌病大鼠(图2中右边的“糖尿病”)(都是N＝7)中的肌质网的Ca泄漏中的MCC-135效果的图。图中，相对于在糖尿病引起的心肌病大鼠中的控制通过one way ANOVA分析和Dunnett测定的P，MCC-135给药10-6M组中不足0.01(图中**)，MCC-135给药10-5M组不足0.001(图中***)。相对于正常大鼠的心肌肌质网中未发生Ca泄漏，该状态下MCC-135(给药量10-7～10-5M)没有作用，而MCC-135依赖浓度抑制了糖尿病引起的心肌病中发生的从肌质网的Ca泄漏。
(结论)在糖尿病引起的心肌病中从肌质网的Ca泄漏增加，它们被认为是心功能不全和心律不齐的原因。糖尿病引起的心肌病，对于现有的治疗药具有抵抗性，其原因，被认为是现有药物中没有直接抑制从肌质网的Ca泄漏作用，其结果推测达不到临床上的有效性。如上所述，很明显由于MCC-135依赖浓度抑制从肌质网的Ca泄漏，可以作为现有技术中不存在的新型治疗和/或预防药使用。
实施例2(实验方法)糖尿病性心肌病模型，用与实施例1同样地制作，与实施例1同样地STZ给药7个月后的大鼠供实验。捕杀STZ给药7个月后的大鼠并摘取心脏，根据与实施例1同样的Kitada等的方法进行下列实验。即，将摘取的心脏在冰冷却的Krebs-Henseleit溶液中取出左心室肌肉内的乳头肌，将它们在玛古咪斯(マグヌス)法中测定收缩松驰的机能，另外，将乳头肌的一部分通过皂化处理并通过斯肯斗发依帕(スキンドフアイバ-)法从各种钙离子(Ca)浓度和收缩力的反应作用进行机能解析。酸中毒通过将溶液的pH从正常的7.0降低到6.6制作。研究各种浓度的Ca和收缩力的反应关系在MCC-135的存在或不存下发生哪样的变化。
(结果)表3表示通过STZ模型的血糖值。显然由于STZ给药血中的葡萄糖量显著增加(约增加4倍)。另外，由于给与STZ，观察到体重降低，心肥大(左心室重量/体重的比增加)，肺淤血(肺重量/体重的比增加)，这些变化类似于心肌病，心功能不全的病症。另外，表1中，**表示相对于正常大鼠通过t-测定的P不足0.01，***不足0.001。
表3由STZ模型的血糖值
表4表示对于正常大鼠和糖尿病引起的心肌病大鼠的心肌的酸中毒影响和MCC-135的作用。正常心脏中，由于酸中毒发生了Ca敏感性降低(表4中的pCa50)和横桥相互作用(表4中的Maximum Force)的降低。糖尿病引起的心肌病中，由于酸中毒正常心脏中看到的横桥相互作用的降低进一步增强。静止时张力(表4中的Resting Force)在糖尿病引起的心肌病中的增加由于酸中毒被抑制。对于正常心脏中的酸中毒作用MCC-135没有影响，但是对于糖尿病引起的心肌病中酸中毒作用被MCC-135阻断。另外，表4中的Hilln表示Hill系数(Ca和收缩蛋白系的协同作用)，*表示相对于控制(コントロ一ル)P不足0.05，**表示相对于控制P不足0.01，***表示相对于酸中毒P不足0.01，****表示相对于正常大鼠中的控制P不足0.01。
表4正常大鼠和糖尿病引起的心肌病大鼠中各种参数的比较
(结论)在糖尿病引起的心肌病中观察到由于酸中毒引起的收缩力障碍恶化，作为其重要原因收缩蛋白系自身的Ca反应性降低是重要的。由于上述结果，可以看出MCC-135抑制因酸中毒其恶化效果，因此MCC-135直接作用于由于横桥相互作用的酸中毒的降低并改善心机能。具有细胞内Ca浓度增加作用的现有药物对于糖尿病引起的心肌病的心机能改善不能期待有效性，因此如上述结果所示，很明显阻断收缩蛋白系自身的Ca反应性降低的MCC-135，可以作为现有技术不存在的新型糖尿病引起的心脏病的治疗和/或预防药使用。
工业上的应用领域根据本发明，可以提供在现有的糖尿病引起的缺血性心脏病中所使用的药物中未发现的、具有酸中毒抵抗性的心机能改善作用的新型药物，本发明的药物，作为糖尿病引起的缺血性心脏病的治疗和/或预防药有用。
另外，本申请，是要求了日本专利申请专利申请2001-69552号和专利申请2001-69553号为优先权申请的。
权利要求
1.糖尿病引起的缺血性心脏病中心功能不全或心律不齐的治疗和/或预防药，是以下述通式(I)所表示的氨基苯磺酸衍生物或其盐，或它们的水合物或溶剂化物为有效成分的糖尿病引起的缺血性心脏病中心功能不全或心律不齐的治疗和/或预防药 式中，R1表示氢原子，C1-C6烷基，C3-C7环烷基，C1-C4卤代烷基，卤素原子，或C6-C12芳基；R2表示氢原子，C1-C6烷基，或者可以有1个或2个或以上选自氰基、硝基、C1-C6烷氧基、卤素原子、C1-C6烷基、和氨基的取代基的C7-C12芳烷基；n表示1至4的整数。
2.根据权利要求1记载的治疗和/或预防药，其特征在于糖尿病引起的缺血性心脏病是糖尿病引起的心肌病。
3.根据权利要求1或2记载的治疗和/或预防药，其特征在于是基于抑制从糖尿病引起的缺血性心脏病中的肌质网的钙离子泄漏。
4.基于从肌质网的钙离子泄漏疾病的治疗和/或预防药，是以下述通式(I)所表示的氨基苯磺酸衍生物或其盐，或它们的水合物或溶剂化物为有效成分的，基于从肌质网的钙离子泄漏疾病的治疗和/或预防药 式中，R1表示氢原子，C1-C6烷基，C3-C7环烷基，C1-C4卤代烷基，卤素原子，或C6-C12芳基；R2表示氢原子，C1-C6烷基，或者可以有1个或2个或以上选自氰基、硝基、C1-C6烷氧基、卤素原子、C1-C6烷基、和氨基的取代基的C7-C12芳烷基；n表示1至4的整数。
5.糖尿病引起的心脏病的治疗和/或预防药，其特征在于是以下述通式(I)所表示的氨基苯磺酸衍生物或其盐，或它们的水合物或溶剂化物为有效成分的，改善在糖尿病引起的缺血性心脏病中的心机能障碍的糖尿病引起的心脏病的治疗和/或预防药 式中，R1表示氢原子，C1-C6烷基，C3-C7环烷基，C1-C4卤代烷基，卤素原子，或C6-C12芳基；R2表示氢原子，C1-C6烷基，或者可以有1个或2个或以上选自氰基、硝基、C1-C6烷氧基、卤素原子、C1-C6烷基、和氨基的取代基的C7-C12芳烷基；n表示1至4的整数。
6.根据权利要求5记载的治疗和/或预防药，其特征在于糖尿病引起的心脏病是糖尿病引起的心肌病。
7.根据权利要求5或6记载的治疗和/或预防药，其特征在于心机能障碍是酸中毒抵抗性的心机能障碍。
8.酸中毒抵抗性的心机能障碍导致的疾病的治疗和/或预防药，是以下述通式(I)所表示的氨基苯磺酸衍生物或其盐，或它们的水合物或溶剂化物为有效成分的，酸中毒抵抗性的心机能障碍导致的疾病的治疗和/或预防药 式中，R1表示氢原子，C1-C6烷基，C3-C7环烷基，C1-C4卤代烷基，卤素原子，或C6-C12芳基；R2表示氢原子，C1-C6烷基，或者可以有1个或2个或以上选自氰基、硝基、C1-C6烷氧基、卤素原子、C1-C6烷基、和氨基的取代基的C7-C12芳烷基；n表示1至4的整数。
9.根据权利要求1至8中任意一项记载的治疗和/或预防药，其中R1的取代位置是5位。
10.根据权利要求1至9中任意一项记载的治疗和/或预防药，其中n是2。
11.根据权利要求1至10中任意一项记载的治疗和/或预防药，其中R2是氢原子，C1-C3烷基，或者可以有1个或2个或以上选自C1-C3烷基，C1-C3烷氧基和卤素原子的取代基的C7-C12芳烷基。
12.根据权利要求1至11中任意一项记载的治疗和/或预防药，其中R2是氢原子和可以有1个或2个或以上选自C1-C3烷氧基的取代基的C7-C12芳烷基。
13.根据权利要求1至12中任意一项记载的治疗和/或预防药，其中R2是氢原子。
14.根据权利要求1至13中任意一项记载的治疗和/或预防药，其中R1是氢原子，C1-C6烷基，C5-C6环烷基，三氟甲基，卤素原子，或者苯基。
15.根据权利要求1至14中任意一项中记载的治疗和/或预防药，其中R1是C1-C3烷基，环己基，三氟甲基，氯原子，溴原子或苯基。
16.根据权利要求1至15中任意一项中记载的治疗和/或预防药，其中R1是甲基或丙基。
17.根据权利要求1至8中任意一项记载的治疗和/或预防药，其中有效成分选自下述化合物5-甲基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；5-三氟甲基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；5-正丙基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；5-苯基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；5-氯-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；5-溴-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；5-异丙基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；5-环己基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；5-正丙基-2-(1-高哌嗪基)苯磺酸；5-正丙基-2-[4-(2，3，4-三甲氧基苄基)-1-哌嗪基]苯磺酸；5-正丙基-2-[4-(3，4-二甲氧基苄基)-1-哌嗪基]苯磺酸。
18.根据权利要求17记载的治疗和/或预防药，其中有效成分选自下述的化合物5-甲基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；5-正丙基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸。
19.根据权利要求1至18中任意一项记载的治疗和/或预防药，其中有效成分是5-甲基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸一水合物。
20.从在糖尿病引起的缺血性心脏病中的肌质网的钙离子泄漏抑制剂，是以下述通式(I)所表示的氨基苯磺酸衍生物或其盐，或它们的水合物或溶剂化物为有效成分的，从在糖尿病引起的缺血性心脏病中的肌质网的钙离子泄漏抑制剂 式中，R1表示氢原子，C1-C6烷基，C3-C7环烷基，C1-C4卤代烷基，卤素原子，或C6-C12芳基；R2表示氢原子，C1-C6烷基，或者可以有1个或2个或以上选自氰基、硝基，C1-C6烷氧基、卤素原子、C1-C6烷基、和氨基的取代基的C7-C12芳烷基；n表示1至4的整数。
21.在糖尿病引起的缺血性心脏病中酸中毒抵抗性的心机能障碍改善剂，是以下述通式(I)所表示的氨基苯磺酸衍生物或其盐，或它们的水合物或溶剂化物为有效成分的，在糖尿病引起的缺血性心脏病中酸中毒抵抗性的心机能障碍改善剂 式中，R1表示氢原子，C1-C6烷基，C3-C7环烷基，C1-C4卤代烷基，卤素原子，或C6-C12芳基；R2表示氢原子，C1-C6烷基，或者可以有1个或2个或以上选自氰基、硝基、C1-C6烷氧基、卤素原子、C1-C6烷基、和氨基的取代基的C7-C12芳烷基；n表示1至4的整数。
22.根据权利要求20或21中记载的药剂，其中R1的取代位置为5位。
23.根据权利要求20至22中任意一项记载的药剂，其中n是2。
24.根据权利要求20至23中任意一项记载的药剂，其中R2是氢原子，C1-C3烷基，或者，可以有1个或2个或以上选自C1-C3烷基，C1-C3烷氧基和卤素原子的取代基的C7-C12芳烷基。
25.根据权利要求20至24中任意一项记载的药剂，其中R2是氢原子和可以有1个或2个或以上选自C1-C3烷氧基的取代基的C7-C12芳烷基。
26.根据权利要求20至25中任意一项记载的药剂，其中R2是氢原子。
27.根据权利要求20至26中任意一项记载的药剂，其中R1是氢原子，C1-C6烷基，C5-C6环烷基，三氟甲基，卤素原子，或者苯基。
28.根据权利要求20至27中任意一项记载的药剂，其中R1是C1-C3烷基，环己基，三氟甲基，氯原子，溴原子或苯基。
29.根据权利要求20至28中任意一项记载的药剂，其中R1是甲基或丙基。
30.根据权利要求20或21中记载的药剂，其中有效成分选自下述化合物5-甲基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；5-三氟甲基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；5-正丙基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；5-苯基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；5-氯-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；5-溴-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；5-异丙基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；5-环己基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；5-正丙基-2-(1-高哌嗪基)苯磺酸；5-正丙基-2-[4-(2，3，4-三甲氧基苄基)-1-哌嗪基]苯磺酸；5-正丙基-2-[4-(3，4-二甲氧基苄基)-1-哌嗪基]苯磺酸。
31.根据权利要求30记载的药剂，其中有效成分选自下述化合物5-甲基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；5-正丙基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸。
32.根据权利要求20至31中任意一项记载的药剂，其中有效成分是5-甲基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸一水合物。
全文摘要
本发明的特征在于是以通式(I)所表示的氨基苯磺酸衍生物或其盐，或者它们的水合物或溶剂化物为有效成分的，糖尿病引起的缺血性心脏病中心功能不全或心律不齐的治疗和/或预防药，以及，改善糖尿病引起的缺血性心脏病中心机能障碍的糖尿病引起的缺血性心脏病的治疗和/或预防药。(式中，R1表示例如氢原子等；R2表示例如氢原子等；n表示1至4的整数)
文档编号A61P3/10GK1496261SQ02806460
公开日2004年5月12日 申请日期2002年3月12日 优先权日2001年3月13日
发明者喜多田好, 佐藤尚哉, 哉 申请人:三菱制药株式会社