预防或治疗糖尿病的制剂的制作方法
【专利摘要】本发明名称为预防或治疗糖尿病的制剂。本发明涉及伏格列波糖或其药学上可接受的盐和甲福明或其药学上可接受的盐的制剂，其以相比于单独施用甲福明基本上相等或增加的量被提供，用于降低HbAlc水平、空腹和餐后血糖水平和餐后血糖变化或血糖波动，而且还降低之前没有经历抗糖尿病药疗法的患者或处于二型糖尿病早期、显示HbAlc(%)水平为7至11%的患者中的低血糖、心血管并发症和胃肠道并发症的频率，并且最终能够有效治疗处于二型糖尿病早期的患者的糖尿病和最小化不良作用、副作用和并发症风险。
【专利说明】预防或治疗糖尿病的制剂
[【技术领域】]
[0001]本发明涉及用于联合治疗(综合治疗,combinat1n therapy)的药物组合物,包括治疗有效量的伏格列波糖(voglibose)或其药学上可接受的盐和甲福明或其药学上可接受的盐，用于预防或治疗患有二型糖尿病患者的糖尿病，相比于单独施用甲福明，其提供基本上相等或提高的效力和实质降低的副作用，
[0002]其中，相于治疗糖尿病的一线治疗中单独施用甲福明，以基本上相等或增加的量施用所述组合物降低从未使用过抗糖尿病药物的患者或二型糖尿病早期的患者中的糖基化血红蛋白(HbAlc)水平、空腹和餐后血糖水平和血糖波动，
[0003]其中，相比于单独施用甲福明，所述组合物的施用降低从未使用过抗糖尿病药物的患者或二型糖尿病早期的患者中的低血糖、心血管并发症和胃肠道并发症的频率，
[0004]其中，伏格列波糖或其药学上可接受的盐以0.2mg至0.3mg的量存在并且甲福明或其药学上可接受的盐以250mg至100mg的量存在，
[0005]其中，所述用于综合治疗的药物组合物与至少一种药学上可接受的载体一起被配制为单一剂型，
[0006]其中，所述药物组合 物被施用给患者，每日一至五次一至少调节血糖水平所需
的最小量。
[【背景技术】]
[0007]非胰岛素依赖型糖尿病被称为二型糖尿病，其是一种最常见的代谢疾病，其在全球的患病率估计达5%。在未来10年内，预期患有糖尿病的人的总数将加倍。二型糖尿病的发病机理表征为胰岛素分泌消弱和胰岛素抵抗。胰岛素抵抗可引起胰腺β细胞过度分泌胰岛素，导致高胰岛素血症。高胰岛素血症在糖尿病诊断前就存在，并且作为多种其它疾病的独立危险因子而发挥作用。这最终可导致β细胞功能受损，从而引起胰岛素缺乏，造成以受损的餐后葡萄糖耐量和受损的空腹糖血为表征的糖尿病。糖尿病的长期作用引起各种慢性并发症，包括微血管并发症，诸如视网膜病、神经病或肾病，或大血管并发症，诸如心血管、脑血管或外周血管并发症。这些慢性并发症降低糖尿病患者的生活质量，而且大大增加死亡的风险。因此，有必要进行二型糖尿病治疗，以预防慢性并发症，即，阻止慢性并发症的发生和进展。
[0008]糖尿病患者——具有与糖尿病伴随的慢性并发症的风险——必需注意严格的糖尿病治疗程序，以保持其糖基化血红蛋白(HbAlc)水平处于正常水平或尽可能接近正常，直到实现令人满意的代谢控制。糖尿病控制与并发症试验和英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)的结果显示强化血糖控制降低糖尿病伴随的慢性并发症的风险。然而，在临床实践中，许多患有二型糖尿病的患者没有维持其血糖水平在美国糖尿病协会所推荐的目标范围以下。另外，UKPDS的分析结果显示，口服降低血糖药剂的单一疗法的失败随时间增加。因此，对于更有效的血糖控制，有必要采用其它药物进行联合治疗。
[0009]适当药物组合的选择可根据对象的条件而不同，但是，优选具有不同作用机理的药物的组合，以产生其协同作用。在该方面，α-葡糖苷酶抑制剂和缩二胍基药物的组合就同时控制二型糖尿病的两种病理机制一餐后血糖上升和胰岛素抵抗一而言是理想的。然而，尽管具有两种或更多种有效成分的制剂的施用显示有效的药理学作用，但存在这样的问题:与单一施用相比，有效成分可能加剧副作用、引起不良事件和增加并发症风险。
[0010][公开内容]
[0011][技术问题]
[0012]本发明人已经作了许多努力来开发制剂，用于改进的治疗处理。结果，他们发现，可以以相比于单独施用甲福明基本上相等或增加的量提供伏格列波糖或其药学上可接受的盐和甲福明或其药学上可接受的盐的用于联合治疗的组合物，用以降低之前没有经历抗糖尿病药疗法的患者或处于二型糖尿病早期、显示HbAlc (%)水平为7至11%的患者中的HbAlc水平、空腹和餐后血糖水平和血糖波动，而且也用于降低低血糖、心血管并发症和胃肠道并发症的频率，并且，最终该制剂被提供用于治疗处于二型糖尿病早期的患者的糖尿病和减少或最小化不良事件、副作用和并发症风险，从而完成本发明。
[0013][技术方案]
[0014]本发明的目标是提供用于联合治疗的组合物，包括伏格列波糖或其药学上可接受的盐和甲福明或其药学上可接受的盐，该组合物以相比于单独施用甲福明基本上相等或增加的量被提供，用于降低之前没有经历抗糖尿病药疗法的患者或处于二型糖尿病早期、显示HbAlc (%)水平为7至11%的患者中的HbAlc水平、空腹和餐后血糖水平和血糖波动，而且还降低低血糖、心血管并发症和胃肠道并发症的频率，并且最终能够有效治疗处于二型糖尿病早期的患者的糖尿病和最小化不良事件、副作用和并发症风险。
[0015]本发明的另一目标是提供预防或治疗糖尿病的药物组合物，其包括i)伏格列波糖或其药学上可接受的盐和ii)甲福明或其药学上可接受的盐，并最小化低血糖、胃肠道并发症和心血管并发症。
[0016]本发明的再一个目标是提供用于预防或改善心血管并发症的药物组合物，所述组合物包括i)伏格列波糖或其药学上可接受的盐和ii)甲福明或其药学上可接受的盐。
[0017]本发明的再一个目标是提供用于联合治疗的制剂，用于预防或治疗患有二型糖尿病患者的糖尿病，所述制剂包括i)伏格列波糖或其药学上可接受的盐和ii)甲福明或其药学上可接受的盐，并最小化低血糖、胃肠道并发症和心血管并发症，其中，患有二型糖尿病患者的糖基化血红蛋白(HbAlc)为7至11%，并且，患者的糖基化血红蛋白在施用制剂后24周时为6至7%。
[0018]本发明的再一个目标是提供用于联合治疗的制剂，包括(i)伏格列波糖，0.2mg和(?)盐酸甲福明，250mg，用以改善糖尿病患者的一种或多种胃肠道并发症，所述胃肠道并发症选自腹泻、恶心、上腹痛、牙周炎、肠胃气胀和腹胀。
[0019][有利效果]
[0020]以相比于单独施用甲福明基本上相等或增加的量，提供根据本发明的用于联合治疗的组合物——包括伏格列波糖或其药学上可接受的盐和甲福明或其药学上可接受的盐，用于降低之前没有经历抗糖尿病药疗法的患者或处于二型糖尿病早期、显示HbAlc (%)水平为7至11%的患者中的HbAlc水平、空腹和餐后血糖水平和血糖波动，而且还降低低血糖、心血管并发症和胃肠道并发症的频率，并且最终能够有效治疗处于二型糖尿病早期的患者的糖尿病和最小化不良事件、副作用和并发症风险。
[0021][附图描述]
[0022]图1是显示根据本发明一个试验实施例，24周后HbAlc水平从基线的变化的图表;
[0023]图2是这样的图表，其显示根据本发明一个试验实施例，4周、8周、12周、18周和24周后FPG(mg/dL)水平从基线的变化；
[0024]图3是这样的图表，其利用自监测的血糖水平显示根据本发明一个试验实施例，8周、18周和24周后从基线的血糖波动；和
[0025]图4是这样的图表，其显示根据本发明一个试验实施例，血糖水平被控制在目标范围内的对象数目。
[0026][最佳实施方式]
[0027]本发明提供用于联合治疗的药物组合物——包括治疗有效量的伏格列波糖或其药学上可接受的盐和甲福明或其药学上可接受的盐，用于预防或治疗患有二型糖尿病患者的糖尿病，相比于单独施用甲福明，其提供基本上相等或提高的效力和实质上降低的副作用，其中，相比于治疗糖尿病的一线治疗中单独施用甲福明，以基本上相等或增加的量施用所述组合物降低从未使用过抗糖尿病药物的患者或二型糖尿病早期的患者中的糖基化血红蛋白(HbAlc)水平、空腹和餐后血糖水平和血糖波动，其中，相比于单独施用甲福明，所述组合物的施用降低从未使用过抗糖尿病药物的患者或二型糖尿病早期的患者的低血糖、心血管并发症和胃肠道并发症的频率，其中，伏格列波糖或其药学上可接受的盐以0.2mg至0.3mg的量存在并且甲福明或其药学上可接受的盐以250mg至100mg的量存在，其中，所述用于联合治疗的药物组合物与至少一种药学上可接受的载体一起被配制为单一剂型，其中，所述药物组合物被施用给患者，每日一至五次——至少调节血糖水平所需的最小量。
[0028]优选地，二型糖尿病早期患者的糖基化血红蛋白(HbAlc)水平为7至11%，并且施用制剂后24周时患者的空腹和餐后糖基化血红蛋白水平为6至7%，作为血糖波动指数的M-值为 8.20±1.01。
[0029]根据本发明的组合物可用于联合治疗，并且，组合物可包括治疗有效量的伏格列波糖或其药学上可接受的盐和甲福明或其药学上可接受的盐——以组合形式。
[0030]如本文中所使用的，术语“伏格列波糖”意为这样的化合物，其作为用于改善糖尿病的餐后高血糖的治疗剂，具有如下化学式I的结构。
[0031][化学式I]
[0032]
【权利要求】
1.用于组合治疗的药物组合物，包括治疗有效量的伏格列波糖或其药学上可接受的盐和甲福明或其药学上可接受的盐，用于预防或治疗患有二型糖尿病患者的糖尿病，相比于单独施用甲福明，其提供基本上相等或提高的效力和实质上降低的副作用， 其中，相比于治疗糖尿病的一线治疗中单独施用甲福明，以基本上相等或增加的量施用所述组合物降低从未使用过抗糖尿病药物的患者或二型糖尿病早期的患者中的糖基化血红蛋白(HbAlc)水平、空腹和餐后血糖水平和血糖波动， 其中，相比于单独施用甲福明，所述组合物的施用降低从未使用过抗糖尿病药物的患者或二型糖尿病早期的患者中的低血糖、心血管并发症和胃肠道并发症的频率， 其中，伏格列波糖或其药学上可接受的盐以0.2mg至0.3mg的量存在和甲福明或其药学上可接受的盐以250mg至100mg的量存在， 其中，所述用于联合治疗的药物组合物与至少一种药学上可接受的载体一起被配制为单一剂型， 其中，所述药物组合物被施用给患者，每日一至五次一至少调节血糖水平所需的最小量。
2.预防或治疗糖尿病的药物组合物，包括i)伏格列波糖或其药学上可接受的盐和ii)甲福明或其药学上可接受的盐，其中，相比于单独施用甲福明，低血糖、胃肠道并发症和心血管并发症减少。
3.权利要求2所述的药 物组合物，其中，伏格列波糖或其药学上可接受的盐在所述药物组合物中的含量为0.2mg至0.3mg，并且甲福明或其药学上可接受的盐在所述药物组合物中的含量为250mg至lOOOmg。
4.权利要求2所述的药物组合物，其中，所述心血管并发症由二型糖尿病引起。
5.权利要求1或2所述的组合物，其中，所述胃肠道并发症是腹泻、消化不良、恶心、便秘、牙周炎、肠胃气胀、上腹痛和腹胀中的任意一种或多种。
6.权利要求1、2和4中任一项所述的组合物，其中，所述心血管并发症是心绞痛、心力衰竭、心肌梗塞和视网膜病中的任意一种或多种。
7.用于预防或治疗患有二型糖尿病患者的糖尿病的联合治疗的制剂，其包括i)伏格列波糖或其药学上可接受的盐和ii)甲福明或其药学上可接受的盐，并且相比于单独施用甲福明减少低血糖、胃肠道并发症和心血管并发症，其中，所述患有二型糖尿病患者的糖基化血红蛋白(HbAlc)为7至11%，并且所述患者的糖基化血红蛋白在施用所述制剂24周后为6至7%。
8.用于改善糖尿病患者的一种或多种胃肠道并发症的联合治疗的制剂，所述胃肠道并发症选自腹泻、恶心、上腹痛、牙周炎、肠胃气胀和腹胀，所述制剂包括(i)伏格列波糖，0.2mg和(ii)盐酸甲福明，250mg。
9.权利要求8所述的制剂，其中，所述制剂进一步改善心血管并发症。
10.权利要求8所述的制剂,其中,所述制剂进一步改善低血糖副作用。
11.权利要求7所述的制剂，其中，所述胃肠道并发症是腹泻、消化不良、恶心、便秘、牙周炎、肠胃气胀、上腹痛和腹胀中的任意一种或多种。
12.权利要求7或9所述的制剂，其中，所述心血管并发症是心绞痛、心力衰竭、心肌梗塞和视网膜病中的任意一种或多种。
13.预防或治疗糖尿病的方法，包括施用权利要求1-6任一项所述的组合物和权利要求7-12任一项所述的制剂给需要其的对象的步骤，其中，相比于单独施用甲福明，低血糖、胃肠道并发症和心血管并发症减少。
【文档编号】A61P1/12GK104027328SQ201410078942
【公开日】2014年9月10日 申请日期:2014年3月5日 优先权日:2013年3月6日
【发明者】金银枝, 朴譓晶, 尹相竣, 朴孝珠, 洪民主, 表佼珠, 郑赟娥, 朴显旭, 金润贞, 宋根石, 文炳锡, 姜贵晚 申请人:Cj第一制糖株式会社