专利名称：碳酰氨基取代的酰基苯基脲衍生物、其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及碳酰氨基-取代的酰基苯基脲衍生物，还涉及它们生理学上耐受的盐和生理学上的功能衍生物。
WO 99/46236(Novo Nordisk)描述了碳酰氨基-取代的酰基苯基脲衍生物(实施例1)，它们在2型糖尿病事件中是有效的。
WO 00/07991(PCT/GB99/02489，Astra Zeneca)描述了作为细胞因子形成抑制剂的酰胺衍生物。
本发明的目的是提供使II型糖尿病的预防和治疗成为可能的化合物。为此，这些化合物应当特别具有在治疗上可用的降血糖作用。
因此，本发明涉及式I化合物 其中R8、R9、R10、R11各自独立地是H、F、Cl、Br、OH、NO2、CN、O-(C1-C6)烷基、O-(C2-C6)链烯基、O-(C2-C6)炔基、O-SO2-(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)炔基，其中烷基、链烯基和炔基可以被F、Cl或Br多取代；R1、R2各自独立地是H、(C1-C6)烷基，其中烷基可以被OH、O-(C1-C4)烷基、NH2、NH(C1-C4)烷基、N[(C1-C6)烷基]2取代，或者是O-(C1-C6)烷基、CO-(C1-C6)烷基、COO-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-COOH或(C1-C6)亚烷基-COO-(C1-C6)烷基；
R3、R4、R5、R6各自独立地是H、F、Cl、Br、NO2、CN、O-R12、O-苯基、S-R12、COOR12、N(R13)(R14)、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C4)亚烷基或O-(C1-C5)烷基-COOR12，其中烷基、环烷基、亚烷基和炔基可以被F、Cl、Br、OR12、COOR12或N(R13)(R14)多取代；R7是H、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C4)亚烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基羧基-(C1-C6)亚烷基、COOR12、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基-(C1-C4)亚烷基、杂环基、杂芳基-(C1-C4)亚烷基或杂芳基羰基，其中烷基、环烷基、亚烷基、链烯基和炔基可以被F、Cl、Br、OR12、COOR12、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2或N(R13)(R14)多取代，其中芳基和杂芳基可以被F、Cl、Br、NO2、CN、O-R12、S-R12、COOR12、N(R13)(R14)或(C1-C6)烷基多取代；R12是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)链烯基或(C2-C8)炔基，其中烷基、链烯基和炔基可以被F、Cl、Br、OH或O-(C1-C4)烷基多取代；R13、R14各自独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)链烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C4)亚烷基、COO-(C1-C4)烷基、COO-(C2-C4)链烯基、苯基或SO2-苯基，其中苯基环可以被F、Cl、CN、OH、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、CF3、OCF3、COOH、COO(C1-C6)烷基或CONH2至多二取代；其中R13和R14与它们所键合的氮原子一起可以形成3-7元饱和杂环，其可以含有至多2个另外的选自N、O和S的杂原子，其中该杂环可以被F、Cl、Br、OH、氧、N(R21)(R22)或(C1-C4)烷基至多三取代；R21、R22各自独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)链烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C4)亚烷基、COO-(C1-C4)烷基、COO-(C2-C4)链烯基、苯基或SO2-苯基，其中苯基环可以被F、Cl、CN、OH、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、CF3、OCF3、COOH、COO(C1-C6)烷基或CONH2至多二取代；其中各基团同时如下所定义的式I化合物除外R5是卤素或未取代的(C1-C6)烷基，R7是杂环基或杂芳基；和它们生理学上耐受的盐。
优选这样的式I化合物，其中一个或多个基团如下所定义R8、R9、R10、R11各自独立地是H、F、Cl、Br、OH、NO2、CN、O-(C1-C6)烷基，其中烷基可以被F、Cl或Br多取代；R1、R2各自是H；R3、R4、R5、R6各自独立地是H、F、Cl、Br、NO2、CN、O-R12、O-苯基、S-R12、COOR12、N(R13)(R14)、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C4)亚烷基或O-(C1-C5)烷基-COOR12，其中烷基、环烷基、亚烷基和炔基可以被F、Cl、Br、OR12、COOR12或N(R13)(R14)多取代；R7是H、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基羧基-(C1-C6)亚烷基、COOR12、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基-(C1-C4)亚烷基、杂芳基、杂芳基-(C1-C4)亚烷基或杂芳基羰基，其中烷基、环烷基、亚烷基、链烯基和炔基可以被F、Cl、Br、OR12、COOR12、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2或N(R13)(R14)多取代，其中芳基和杂芳基可以被F、Cl、Br、NO2、CN、O-R12、S-R12、COOR12、N(R13)(R14)或(C1-C6)烷基多取代；R12是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)链烯基或(C2-C8)炔基，其中烷基、链烯基和炔基可以被F、Cl、Br、OH或O-(C1-C4)烷基多取代；R13、R14各自独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)链烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C4)亚烷基、COO-(C1-C4)烷基、COO-(C2-C4)链烯基、苯基或SO2-苯基，其中苯基环可以被F、Cl、CN、OH、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、CF3、OCF3、COOH、COO(C1-C6)烷基或CONH2至多二取代；其中R13和R14与它们所键合的氮原子一起可以形成3-7元饱和杂环，其可以含有至多2个另外的选自N、O和S的杂原子，其中该杂环可以被F、Cl、Br、OH、氧、N(R21)(R22)或(C1-C4)烷基至多三取代；R21、R22各自独立地是H、(C1-C8)烷基；其中各基团同时如下所定义的式I化合物除外R5是卤素或未取代的(C1-C6)烷基，R7是杂环基或杂芳基；和它们生理学上耐受的盐。
特别优选这样的式I化合物，其中一个或多个基团如下所定义R8、R9、R10、R11各自独立地是H、F或Cl；R1、R2、R4、R6各自是H；R3、R5各自独立地是H、Cl、OR12、COOR12、N(R13)(R14)或(C1-C6)烷基；R7是(C1-C6)烷基，其中烷基可以被F、OR12、COOR12或N(R13)(R14)多取代，或者是(C3-C6)环烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C5)烷基羧基-(C1-C6)亚烷基、COOR12、苯基，其中苯基可以被F、OMe或OCF3多取代，或者是苄基，其苯基环可以被OMe、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吲哚基羰基、苯并呋喃基取代，其中苯并呋喃基可以被Cl或OMe取代；R12是H或(C1-C8)烷基，其中烷基可以被F多取代；R13、R14各自独立地是H或(C1-C8)烷基；或者R13和R14与它们所键合的氮原子一起可以形成5-元饱和杂环；其中各基团同时如下所定义的式I化合物除外R5是卤素或未取代的(C1-C6)烷基，R7是杂环基或杂芳基；和它们生理学上耐受的盐。
本发明涉及外消旋物、外消旋混合物和纯对映体形式的式I化合物，还涉及它们的非对映体及其混合物。
取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R21和R22中的烷基可以是直链或支链的。
当基团或取代基可以在式I化合物中出现一次以上时，例如O-R12，它们可以各自独立地具有所定义的含义，并且可以相同或不同。
由于水溶性高于起始或基础化合物，药学上可接受的盐特别适合于医药应用。这些盐必须具有药学上可接受的阴离子或阳离子。本发明的化合物的适合的药学上可接受的酸加成盐是无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸的盐以及有机酸例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、乙醇酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、琥珀酸、对-甲苯磺酸和酒石酸的盐。适合的药学上可接受的碱盐是铵盐、碱金属盐(例如钠和钾盐)、碱土金属盐(例如镁和钙盐)、氨丁三醇(2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇)盐、二乙醇胺盐、赖氨酸盐或乙二胺盐。
具有药学上不可接受的阴离子的盐例如三氟乙酸盐同样被本发明的范围所涵盖，它们可作为有用的中间体用于制备或纯化药学上可接受的盐和/或用在非治疗性、例如体外应用中。
本文所用的术语“生理学上的功能衍生物”是指施用于哺乳动物后能够(直接或间接)生成式I化合物或其活性代谢产物的本发明式I化合物的任何生理学上耐受的衍生物，例如酯。
生理学上的功能衍生物还包括本发明的化合物的前体药物，例如如H.Okada等，Chem.Pharm.Bull.1994，42，57-61所述。这类前体药物可以被体内代谢为本发明的化合物。这些前体药物本身可以具有或不具有活性。
本发明的化合物也可以以不同的多晶型形式存在，例如以无定形和结晶性多晶型形式存在。本发明的化合物的所有多晶型形式均被本发明的范围所涵盖，是本发明的另一方面。
下面给出的所有对“式I化合物”的提及均是指以上所述的式I化合物以及本文所述的它们的盐、溶剂合物和生理学上的功能衍生物。
在本文中，芳基是苯基、萘基、联苯基、四氢萘基、α-或β-四氢萘酮基、2，3-二氢化茚基或2，3-二氢茚-1-酮基。
本文所用的术语“杂环”和“杂环基”涉及衍生自其中一个或多个碳原子被一个或多个选自氧、硫和氮的原子所代替的3至10元碳环的杂芳基和杂环烷基。
适合的“杂环”和“杂环基”是吖啶基、吖辛因基(azocinyl)、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、苯并二氢吡喃基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异氮茚基、异喹啉基(苯并咪唑基)、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、1，5-二氮杂萘基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、phenoxathiinyl、吩噁嗪基、2，3--二氮杂萘基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、噻唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻吩基、三唑基、四唑基和呫吨基。
吡啶基是2-、3-或4-吡啶基。噻吩基是2-或3-噻吩基。吠喃基是2-或3-呋喃基。
还包括这些化合物的相应的N-氧化物，例如1-氧基-2-、3-或4-吡啶基。
还包括这些杂环的一种或多种苯并稠合衍生物。
式(I)的一种或多种化合物还可以与其它活性成分组合施用。
为了达到所需生物学作用而需要的式I化合物的量取决于多种因素，例如所选择的具体化合物、预期用途、施用方式和患者的临床状况。日剂量一般为0.3mg至100mg(通常3mg至50mg)/天/千克体重，例如3-10mg/kg/天。静脉内剂量例如可以是0.3mg至1.0mg/kg，可以有利地以10ng至100ng/千克/分钟输注施用。用于这些目的的适合的输液例如可以含有0.1ng至10mg、通常1ng至10mg/毫升。各个剂量例可以含有1mg至10g活性成分。因此注射用安瓿剂可以例如含有1mg至100mg，可以口服施用的单剂量制剂、例如片剂或胶囊剂例如可以含有1.0至1000mg，通常10至600mg。式I化合物可以以化合物本身的形式用于上述病症的治疗，不过它们优选是含可接受载体的药物组合物形式。当然载体必须是可接受的，这意味着它与组合物的其它成分是相容的，并且不会损害患者的健康。载体可以是固体或液体或者是固体和液体，优选地与化合物配制成单剂量，例如片剂，所述的单剂量可以含有0.05至95重量％的活性成分。也可以存在包括其它式I化合物在内的其它药学活性物质。本发明的药物组合物可以用已知药学方法之一制备，所述方法主要包括将活性成分与药理学上可接受的载体和/或赋形剂相混合。
本发明的药物组合物是适合于口服、直肠、局部、经口(例如舌下)和胃肠外(例如皮下、肌内、皮内或静脉内)施用的那些，不过在每种情况下最适合的施用方式取决于所治疗病症的性质和严重程度以及在每种情况下所用的式I化合物的类型。包衣制剂和包衣缓释制剂也被本发明的范围所涵盖。优选耐酸的和耐胃液的制剂。适合的耐胃液的包衣包括醋酞纤维素、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的阴离子聚合物。
用于口服施用的适合的药物组合物可以是独立的单位形式，例如胶囊剂、扁囊剂、锭剂或片剂，其中每个单位形式含有确定量的式I化合物；散剂或颗粒剂；在水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂；或者水包油型或油包水型乳剂。如已经提及的那样，这些组合物可以通过任何适合的药学方法制备，所述方法包括使活性成分与载体(其可以含有一种或多种另外的成分)相接触的步骤。一般而言，组合物可以通过以下方法制备将活性成分与液体和/或微细粉碎的固体载体均匀且均质地混合，如果必要，之后使产品成形。例如，片剂可以通过将化合物、任选地以及一种或多种另外的成分的粉末或颗粒进行压制或成形来制备。压制片可以通过在适合的机器中将任选地混合有粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂和/或一种(或多种)表面活性剂/分散剂的自由流动形式、例如粉末或颗粒形式的化合物进行压片来制备。成形片可以通过在适合的机器中将被惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物成形来制备。
适于经口(舌下)施用的药物组合物包括含有式I化合物以及矫味剂、通常是蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶的锭剂，和含有在惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的化合物的锭剂。
用于胃肠外施用的适合的药物组合物优选包括式I化合物的无菌水性制剂，其优选与预期接受者的血液等张。这些制剂优选静脉内施用，不过也可以以注射剂形式皮下、肌内或皮内施用。这些制剂优选可通过将化合物与水混合以及使得到的溶液无菌并与血液等张来制备。本发明的注射用组合物一般含有0.1至5重量％的活性化合物。
用于直肠施用的适合的药物组合物优选为单剂量栓剂形式。这些可以通过将式I化合物与一种或多种常规的固体载体例如可可脂混合并将所得混合物成形来制备。
用于局部应用于皮肤的适合的药物组合物优选为软膏剂、乳膏剂、洗剂、糊剂、喷雾剂、气雾剂或油形式。可使用的载体包括凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇和两种或多种这些物质的组合。活性成分的浓度一般为组合物重量的0.1至15％，优选0.5至2％。
透皮施用也是可能的。用于透皮应用的适合的药物组合物可以是适合与患者的表皮长期紧密接触的单个硬膏剂形式。该类硬膏剂适合地含有活性成分，所述活性成分处于任选地被缓冲的水溶液中、溶解于和/或分散于胶粘剂中或分散于聚合物中。适合的活性成分浓度为约1％至35％，优选约3％至15％。活性成分可以通过电转运或离子导入法的特定手段被释放，如例如Pharmaceutical Research，2(6)318(1986)中所述。
其它可用于组合产品的活性成分如下在Rote Liste 2001，第12章中提及的所有抗糖尿病剂。它们可以与本发明的式I化合物组合使用，特别是用于产生协同增强作用。活性成分的组合可以通过对患者分别施用各活性成分或者以其中多个活性成分存在于一种药物制剂中的组合产品形式进行施用。以下列举的大多数活性成分在USP Dictionary of USAN and International Drug Names，US Pharmacopeia，Rockville 2001中公开。
抗糖尿病剂包括胰岛素和胰岛素衍生物，例如Lantus(参见www.lantus.com)或HMR 1964、速效胰岛素(参见US 6,221,633)、GLP-1衍生物，例如在Novo Nordisk A/S的WO 98/08871中公开的那些，以及口服有效的降血糖活性成分。
口服有效的降血糖活性成分优选包括磺酰脲类、双胍类、氯茴苯酸类、噁二唑烷二酮类、噻唑烷二酮类、葡糖苷酶抑制剂、胰高血糖素拮抗剂、GLP-1激动剂、钾通道开放剂，例如在Novo Nordisk A/S的WO 97/26265和WO 99/03861中所公开的那些、胰岛素增敏剂、与刺激糖异生和/或糖原分解有关的肝酶的抑制剂、葡萄糖摄取调节剂、改变脂类代谢的化合物例如抗高脂血活性成分和降血脂活性成分、减少食物摄入的化合物、PPAR和PXR激动剂以及作用于β细胞的ATP-依赖性钾通道的活性成分。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与HMG-CoA还原酶抑制剂如辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、托伐他汀、西伐他汀、罗苏伐他汀组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与胆固醇吸收抑制剂例如依泽替米贝、替奎安、帕马苷组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与PPARγ激动剂例如罗格列酮、吡格列酮、JTT-501、GI262570组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与PPARα激动剂例如GW9578、GW7647组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与PPARα/γ混合激动剂例如GW 1536、AVE 8042、AVE 8134、AVE 0847或PCT/US 11833、PCT/US11490、DE 10142734.4中所述的那些激动剂组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与贝特类例如非诺贝特、氯贝丁酯、苯扎贝特组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与MTP抑制剂例如英普他派、BMS-201038、R-103757组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与胆酸吸收抑制剂(参见例如US 6,245,744或US 6,221,897)例如HMR 1741组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与CETP抑制剂例如JTT-705组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与聚合物胆酸吸附剂例如消胆胺、考来维仑组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与LDL受体诱导剂(参见US6,342,512)例如HMR1171、HMR1586组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与ACAT抑制剂例如阿伐麦布组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与抗氧化剂例如OPC-14117组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与脂蛋白脂肪酶抑制剂例如NO-1886组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与ATP-柠檬酸裂合酶抑制剂例如SB-204990组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与鲨烯合成酶抑制剂例如BMS-188494组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与脂蛋白(a)拮抗剂例如CI-1027或烟酸组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与脂酶抑制剂例如奥利司他组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与胰岛素组合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与磺酰脲类例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪或格列美脲组合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与双胍类例如二甲双胍组合施用。
在另一个实施方案中，式I化合物与氯茴苯酸类例如瑞格列奈组合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与噻唑烷二酮例如曲格列酮、环格列酮、吡格列酮、罗格列酮或Dr.Reddy’s Research Foundation的WO97/41097中所公开的化合物、特别是5-[[4-[(3，4-二氢-3-甲基-4-氧代-2-喹唑啉基)甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮组合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与α-葡糖苷酶抑制剂例如米格列醇或阿卡波糖组合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与作用于β细胞的ATP-依赖性钾通道的活性成分例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列美脲或瑞格列奈组合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与一种以上的上述化合物、例如与一种磺酰脲和二甲双胍、一种磺酰脲和阿卡波糖、瑞格列奈和二甲双胍、胰岛素和一种磺酰脲、胰岛素和二甲双胍、胰岛素和曲格列酮、胰岛素和洛伐他汀等组合施用。
在另一个实施方案中，式I化合物与以下物质组合施用CART调节剂(参见“可卡因-苯丙胺调节的转录影响小鼠的能量代谢、焦虑和胃排空”Asakawa，A等，M.Hormone and Metabolic Research(2001)，33(9)，554-558)、NPY拮抗剂，例如萘-1-磺酸{4-[(4-氨基喹唑啉-2-基氨基)甲基]环己基甲基}酰胺；盐酸盐(CGP 71683A))、MC4激动剂(例如1-氨基-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酸[2-(3a-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(4-氯苯基)-2-氧代-乙基]酰胺(WO 01/91752))、食欲素(orexin)拮抗剂(例如1-(2-甲基苯并噁唑-6-基)-3-[1，5]萘啶-4-基脲盐酸盐(SB-334867-A))、H3激动剂(3-环己基-1-(4，4-二甲基-1，4，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)丙-1-酮草酸盐(WO 00/63208))、TNF激动剂、CRF拮抗剂(例如[2-甲基-9-(2，4，6-三甲基苯基)-9H-1，3，9-三氮杂芴-4-基]二丙基胺(WO 00/66585))、CRF BP拮抗剂(例如尿皮质素(urocortin))、尿皮质素激动剂、β3激动剂(例如1-(4-氯-3-甲磺酰基甲基苯基)-2-[2-(2，3-二甲基-1H-吲哚-6-基氧基)乙氨基]乙醇盐酸盐(WO 01/83451))、MSH(促黑激素)激动剂、CCK-A激动剂(例如{2-[4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-环己基乙基)噻唑-2-基氨基甲酰基]-5，7-二甲基吲哚-1-基}乙酸三氟乙酸盐(WO99/15525))、5-羟色胺再摄取抑制剂(例如右旋芬氟拉明)、混合型5-羟色胺能和去甲肾上腺素能化合物(例如WO 00/71549)、5HT激动剂例如1-(3-乙基苯并呋喃-7-基)哌嗪草酸盐(WO 01/09111)、韩蛙皮素激动剂、促生长激素神经肽拮抗剂、生长激素(例如人生长激素)、生长激素释放化合物(6-苄氧基-1-(2-二异丙氨基乙基氨基甲酰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(WO 01/85695))、TRH激动剂(参见例如EP 0 462 884)、解偶联蛋白2或3调节剂、瘦素激动剂(参见例如Lee，Daniel W.；Leinung，Matthew C.；Rozhavskaya-Arena，Marina；Grasso，Patricia.瘦素激动剂用作治疗肥胖症的潜在手段.Drugs of the Future(2001)，26(9)，873-881)、DA激动剂(溴隐亭、Doprexin)、脂酶/淀粉酶抑制剂(例如WO 00/40569)、PPAR调节剂(例如WO 00/78312)、RXR调节剂或TR-β激动剂。
在本发明的一个实施方案中，其它活性成分为瘦素，参见例如“瘦素的治疗用途前景”，Salvador，Javier；Gomez-Ambrosi，Javier；Fruhbeck，Gema，Expert Opinion on Pharmacotherapy(2001)，2(10)，1615-1622。
在一个实施方案中，其它活性成分为右旋苯丙胺或苯丙胺。
在一个实施方案中，其它活性成分为芬氟拉明或右旋芬氟拉明。
在另一个实施方案中，其它活性成分为西布茶明。
在一个实施方案中，其它活性成分为奥利司他。
在一个实施方案中，其它活性成分为吗吲哚或苯丁胺。
在一个实施方案中，式I化合物与食用纤维物质、优选不溶性食用纤维物质(参见例如Carob/Caromax(Zunft H J；等，用于治疗高胆固醇血症的角豆果肉制剂，ADVANCES IN THERAPY(2001年9月-10月)，18(5)，230-6)Caromax是一种由Nutrinova，Nutrition Specialties & FoodIngredients GmbH，Industiepark Hehst，65926 Frankfur/Main提供的含角豆的产品)组合施用。可能是在一个制剂中或通过分别施用式I化合物和Caromax来实现与Caromax组合。Caromax也可以以食物形式施用，例如以烘烤产品或早餐棒形式施用。
应当理解本发明的化合物与一种或多种以上所提及的化合物以及任选地一种或多种其它药理学活性物质的任何适合的组合均被认为涵盖在本发明的保护范围之内。
以下给出的实施例用于举例说明本发明，但并不限制本发明。
在WO 9946236中没有给出完全与式I化合物类似的实施例。因此选择实施例A作为最相似的化合物。本申请的化合物与对比例A的区别在于增加了对糖原磷酸化酶a的活性，见表2。
对比例A
表1式I的实施例
*为三氟乙酸盐形式对于所有给出的实施例，测量了质谱或HPLC/MS，检测了分子峰(分子质量+H+)。
化合物的有效性试验如下糖原磷酸化酶a活性试验通过测定无机磷酸盐的释放来监测糖原自葡糖1-磷酸的合成，从而反向测定所述化合物对活性形式的糖原磷酸化酶(GPa)的活性的影响。所有反应均在96-孔微量滴定板(half area板，Costar编号3696)中一式两份地进行测定，在Multiskan Ascent Elisa Reader(Lab Systems，芬兰)中于以下指定的波长下测定由于形成反应产物所导致的吸收变化。
为了反向测定GPa酶活性，测定了葡糖1-磷酸向糖原和无机磷酸盐的转化，该测定采用了Engers等(Engers HD，Shechosky S，Madsen NB，Can J Biochem 1970年7月；48(7)746-754)的通用方法，并作了以下修改将人糖原磷酸化酶a(例如含有0.76mg蛋白/ml(Aventis PharmaDeutschland GmbH)，溶于缓冲液E(25mM β-磷酸甘油，pH7.0，1mMEDTA和1mM二硫苏糖醇)中)用缓冲液T(50mM Hepes，pH7.0，100mMKCl，2.5mM EDTA，2.5mM MgCl2·6H2O)稀释至浓度为10μg蛋白/ml并加入5mg/ml的糖原。供试物质被制备成10mM的在DMSO中的溶液并用缓冲液T稀释至50μM。向10μl该溶液中加入10μl 37.5mM的溶解在缓冲液T中的葡萄糖和5mg/ml的糖原，以及10μl人糖原磷酸化酶a溶液(10μg蛋白/ml)和20μl 2.5mM的葡糖1-磷酸。通过加入10μl缓冲液T(0.1％DMSO)测定无供试物质时糖原磷酸化酶a活性的基底值。将混合物在室温下温育40分钟，测定释放出的无机磷酸盐，该测定采用Drueckes等(Drueckes P，Schinzel R，Palm D，Anal Biochem 1995年9月1日；230(1)173-177)的通用方法，并作了以下修改将7.3mM钼酸铵、10.9mM乙酸锌、3.6％抗坏血酸、0.9％ SDS的50μl终止液加至50μl酶混合物中。在45℃下温育60分钟后，在820nm下测定吸收。为测定背景吸收，在一个独立的反应中，加入葡糖1-磷酸溶液后立即加入终止液。该试验在10μM的供试物质浓度下进行，以便测定各个供试物质在体外对糖原磷酸化酶a的抑制作用。
表2生物学活性
对比例A在10μM的浓度下没有表现出抑制作用，在100μM的浓度下表现出11％的抑制作用。
从表中可以看出，式I化合物抑制糖原磷酸化酶a的活性，因此非常适合于降低血糖水平。特别是式I化合物比对比例A表现出明显增加的作用。
下面详细描述了一些实施例的制备，其余式I化合物以类似方法获得。
实验部分实施例1N-{3-[3-(2-氯-4，5-二氟苯甲酰基)脲基]-4-甲氧基苯基}乙酰胺a)异氰酸2-氯-4，5-二氟苯甲酰基酯将2-氯-4，5-二氟苯甲酰胺溶于二氯甲烷，与1.5eq.草酰氯混合，加热至回流达16小时。在高真空下浓缩反应混合物，无需进一步纯化即可在阶段b中反应。
b)1-(2-氯-4，5-二氟苯甲酰基)-3-(2-甲氧基-5-硝基苯基)脲将1g(5.9mmol)2-甲氧基-5-硝基苯胺与1.3g(5.9mmol)来自阶段a的异氰酸2-氯-4，5-二氟苯甲酰基酯在2ml N-甲基吡咯烷酮中混合并在室温下反应1小时。滤出沉淀，用乙腈洗涤2次，每次5ml，在高真空下干燥。得到2.2g所需产物，无需进一步纯化即可在阶段c中使用。
c)1-(2-氯-4，5-二氟苯甲酰基)-3-(5-氨基-2-甲氧基苯基)脲将2.2g(5.7mmol)1-(2-氯-4，5-二氟苯甲酰基)-3-(2-甲氧基-.5-硝基苯基)脲在50ml乙酸乙酯中加热至沸腾温度，与6.4g(28.5mmol)SnCl2一水合物混合。1小时后，使混合物冷却至室温，用2N氢氧化钠溶液调节pH至8。滤出所生成的沉淀，用甲醇洗涤，将母液用H2O洗涤2次，干燥，在减压下浓缩。所得产物(1.4g)无需进一步纯化即可在步骤d中反应。
d)N-{3-[3-(2-氯-4，5-二氟苯甲酰基)脲基]-4-甲氧基苯基}乙酰胺将0.10g(0.3mmol)1-(2-氯-4，5-二氟苯甲酰基)-3-(5-氨基-2-甲氧基苯基)脲与1ml N-甲基吡咯烷酮、0.11g(0.3mmol)乙酸酐混合，在室温下搅拌2小时。将混合物用20ml H2O稀释，用乙酸乙酯萃取3次，每次20ml。将合并的有机相用H2O洗涤，浓缩并干燥。将粗产物用制备型HPLC(柱Waters XterraTMMS C18，5μm，30×100mm，洗脱剂AH2O+0.2％三氟乙酸，B乙腈，梯度2.5分钟90％A/10B至17.5分钟10％A/90％B)纯化。得到0.03g所需产物。
熔点225-228℃。
按照与实施例1类似的方法，由相应的硝基苯胺和相应的异氰酸酯制备实施例2-8、27-62和78-88，如果必要，使用适当的保护基技术。
实施例64N-{3-[3-(2-氯-4，5-二氟苯甲酰基)脲基]-4-三氟甲氧基苯基}乙酰胺a)3-硝基-4-三氟甲氧基苯胺Syn.Commun.1988，18(16+17)，2161-2165的方法将3.0g(17mmol)4-三氟甲氧基苯胺溶于10ml浓硫酸，冷却至0-10℃，分批与2.1g(17mmol)硝酸脲混合，控制混合方式使温度不超过10℃。加入结束后，继续搅拌10分钟，然后将溶液倒入冰中。用二氯甲烷萃取混合物，将合并的有机相干燥，在减压下蒸除溶剂。产物无需进一步纯化即可用于下一阶段(收率2.8g，75％)。
按照与实施例1方法d类似的方法，使由此获得的3-硝基-4-三氟甲氧基苯胺与乙酰氯反应，在Pd/C存在下用氢氢化，与异氰酸2-氯-4，5-二氟苯甲酰基酯反应，得到酰基脲。
熔点216-218℃。
以类似方法按照实施例1d用其它酰化剂制备实施例65至70。
实施例73N-{3-[3-(2-氯-4，5--二氟苯甲酰基)脲基]-4-吡咯烷-1-基苯基}乙酰胺a)N-(2-氟-5-硝基苯基)乙酰胺将5.0g(32mmol)2-氟-5-硝基苯胺与10ml(110mmol)乙酸酐和0.1ml浓硫酸混合，在100℃下搅拌1.5小时。将溶液加入到100ml冰/水中，滤出所生成的沉淀，用水洗涤。将粗产物用硅胶色谱(1∶1乙酸乙酯/庚烷)纯化(收率5.4g，85％)。
熔点174-176℃。
b)N-(5-硝基-2-吡咯烷-1-基苯基)乙酰胺将0.5g(2.5mmol)N-(2-氟-5-硝基苯基)乙酰胺在压力反应容器中与1ml(12.6mmol)吡咯烷混合，在90℃下搅拌2.5小时。将混合物冷却后，用20ml二氯甲烷稀释，用柠檬酸溶液(10％)调至pH4，用水洗涤4次。将有机相干燥后，在减压下除去溶剂。在水相中，有固体沉淀出来。将固体抽滤并用水洗涤，与来自有机相的残余物合并(收率0.58g，93％)。该产物无需进一步纯化即可在阶段c中反应。
熔点210-213℃。
c)5-硝基-2-吡咯烷-1-基苯胺将0.58g(2.3mmol)N-(5-硝基-2-吡咯烷-1-基苯基)乙酰胺与12ml浓盐酸混合，加热至回流达1.5小时。将溶液加入到100ml冰/水中，用2N氢氧化钠溶液中和，与乙酸乙酯混合3次。将混合物干燥后，在减压下蒸除溶剂，定量得到产物，为红色固体，无需进一步纯化即可用于实施例1中所述的反应a-d(与酰基异氰酸酯反应，用SnCl2还原，用Ac2O酰化)。
熔点175-180℃。
按照与实施例73类似的方法，由相应的胺和特定的酰化剂制备实施例71、72和74-77，如果必要，使用常规保护基技术。
在实施例19-26和63的合成中，按照与实施例64a类似的方法将4-氨基-3-甲氧基苯甲酸用硝酸脲硝化。之后的合成途径按照与实施例1所述的类似方法进行。
为了合成实施例9-18，将N-(4-甲氧基-2-甲基苯基)乙酰胺或N-(2-甲氧基-4-甲基苯基)乙酰胺在常规条件(HNO3/HOAc)下硝化，将酰胺用浓盐酸水解(按照与实施例73c类似的方式)，如实施例1中所述进一步进行反应。
权利要求
1.式I的化合物 其中R8、R9、R10、R11各自独立地是H、F、Cl、Br、OH、NO2、CN、O-(C1-C6)烷基、O-(C2-C6)链烯基、O-(C2-C6)炔基、O-SO2-(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)炔基，其中烷基、链烯基和炔基可以被F、Cl或Br多取代；R1、R2各自独立地是H、(C1-C6)烷基，其中烷基可以被OH、O-(C1-C4)烷基、NH2、NH(C1-C4)烷基、N[(C1-C6)烷基]2取代，或者是O-(C1-C6)烷基、CO-(C1-C6)烷基、COO-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-COOH或(C1-C6)亚烷基-COO-(C1-C6)烷基；R3、R4、R5、R6各自独立地是H、F、Cl、Br、NO2、CN、O-R12、O-苯基、S-R12、COOR12、N(R13)(R14)、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C4)亚烷基或O-(C1-C5)烷基-COOR12，其中烷基、环烷基、亚烷基和炔基可以被F、Cl、Br、OR12、COOR12或N(R13)(R14)多取代；R7是H、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C4)亚烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基羧基-(C1-C6)亚烷基、COOR12、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基-(C1-C4)亚烷基、杂环基、杂芳基-(C1-C4)亚烷基或杂芳基羰基，其中烷基、环烷基、亚烷基、链烯基和炔基可以被F、Cl、Br、OR12、COOR12、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2或N(R13)(R14)多取代，其中芳基和杂芳基可以被F、Cl、Br、NO2、CN、O-R12、S-R12、COOR12、N(R13)(R14)或(C1-C6)烷基多取代；R12是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)链烯基或(C2-C8)炔基，其中烷基、链烯基和炔基可以被F、Cl、Br、OH或O-(C1-C4)烷基多取代；R13、R14各自独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)链烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C4)亚烷基、COO-(C1-C4)烷基、COO-(C2-C4)链烯基、苯基或SO2-苯基，其中苯基环可以被F、Cl、CN、OH、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、CF3、OCF3、COOH、COO(C1-C6)烷基或CONH2至多二取代；其中R13和R14与它们所键合的氮原子一起可以形成3-7元饱和杂环，其可以含有至多2个另外的选自N、O和S的杂原子，其中该杂环可以被F、Cl、Br、OH、氧、N(R21)(R22)或(C1-C4)烷基至多三取代；R21、R22各自独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)链烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C4)亚烷基、COO-(C1-C4)烷基、COO-(C2-C4)链烯基、苯基或SO2-苯基，其中苯基环可以被F、Cl、CN、OH、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、CF3、OCF3、COOH、COO(C1-C6)烷基或CONH2至多二取代；其中各基团同时如下所定义的式I化合物除外R5是卤素或未取代的(C1-C6)烷基，R7是杂环基或杂芳基；和它们生理学上耐受的盐。
2.权利要求1所述的式I化合物，其中R8、R9、R10、R11各自独立地是H、F、Cl、Br、OH、NO2、CN、O-(C1-C6)烷基，其中烷基可以被F、Cl或Br多取代；R1、R2各自是H；R3、R4、R5、R6各自独立地是H、F、Cl、Br、NO2、CN、O-R12、O-苯基、S-R12、COOR12、N(R13)(R14)、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C4)亚烷基或O-(C1-C5)烷基-COOR12，其中烷基、环烷基、亚烷基和炔基可以被F、Cl、Br、OR12、COOR12或N(R13)(R14)多取代；R7是H、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基羧基-(C1-C6)亚烷基、COOR12、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基-(C1-C4)亚烷基、杂芳基、杂芳基-(C1-C4)亚烷基或杂芳基羰基，其中烷基、环烷基、亚烷基、链烯基和炔基可以被F、Cl、Br、OR12、COOR12、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2或N(R13)(R14)多取代，其中芳基和杂芳基可以被F、Cl、Br、NO2、CN、O-R12、S-R12、COOR12、N(R13)(R14)或(C1-C6)烷基多取代；R12是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)链烯基或(C2-C8)炔基，其中烷基、链烯基和炔基可以被F、Cl、Br、OH或O-(C1-C4)烷基多取代；R13、R14各自独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)链烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C4)亚烷基、COO-(C1-C4)烷基、COO-(C2-C4)链烯基、苯基或SO2-苯基，其中苯基环可以被F、Cl、CN、OH、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、CF3、OCF3、COOH、COO(C1-C6)烷基或CONH2至多二取代；其中R13和R14与它们所键合的氮原子一起可以形成3-7元饱和杂环，其可以含有至多2个另外的选自N、O和S的杂原子，其中该杂环可以被F、Cl、Br、OH、氧、N(R21)(R22)或(C1-C4)烷基至多三取代；R21、R22各自独立地是H、(C1-C8)烷基；其中各基团同时如下所定义的式I化合物除外R5是卤素或未取代的(C1-C6)烷基，R7是杂环基或杂芳基；和它们生理学上耐受的盐。
3.权利要求1或2所述的式I化合物，其中R8、R9、R10、R11各自独立地是H、F或Cl；R1、R2、R4、R6各自是H；R3、R5各自独立地是H、Cl、OR12、COOR12、N(R13)(R14)或(C1-C6)烷基；R7是(C1-C6)烷基，其中烷基可以被F、OR12、COOR12或N(R13)(R14)多取代，或者是(C3-C6)环烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C5)烷基羧基-(C1-C6)亚烷基、COOR12、苯基，其中苯基可以被F、OMe或OCF3多取代，或者是苄基，其苯基环可以被OMe、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吲哚基羰基、苯并呋喃基取代，其中苯并呋喃基可以被Cl或OMe取代；R12是H或(C1-C8)烷基，其中烷基可以被F多取代；R13、R14各自独立地是H或(C1-C8)烷基；其中R13和R14与它们所键合的氮原子一起可以形成5-元饱和杂环；其中各基团同时如下所定义的式I化合物除外R5是卤素或未取代的(C1-C6)烷基，R7是杂环基或杂芳基；和它们生理学上耐受的盐。
4.包含权利要求1至3中一项或多项所述的一种或多种化合物的药物。
5.包含权利要求1至3中一项或多项所述的一种或多种化合物和一种或多种降血糖活性成分的药物。
6.包含权利要求1至3中一项或多项所述的一种或多种化合物和一种或多种他汀类化合物的药物。
7.权利要求1至3中一项或多项所述的化合物在制备治疗2型糖尿病的药物中的用途。
8.权利要求1至3中一项或多项所述的化合物在制备降血糖药物中的用途。
9.权利要求1至3中一项或多项所述的化合物与至少一种其它降血糖活性成分组合在制备治疗2型糖尿病的药物中的用途。
10.权利要求1至3中一项或多项所述的化合物与至少一种其它降血糖活性成分组合在制备降血糖药物中的用途。
11.制备包含权利要求1至3中一项或多项所述的一种或多种化合物的药物的方法，该方法包括将活性成分与药学上适宜的载体相混合，将该混合物制成适于施用的形式。
全文摘要
本发明涉及式(I)化合物(见右图)其中各基团具有所给出的含义，另外还涉及其生理学上可相容的盐。所述化合物例如可以用作预防和治疗2型糖尿病的药物。
文档编号C07D295/02GK1798730SQ200480002674
公开日2006年7月5日 申请日期2004年1月7日 优先权日2003年1月23日
发明者E·德福萨, D·卡德莱特, T·克拉邦德, H－J·布格尔, A·赫林, K-U·文特, E·冯勒德恩, K·舍纳芬格, A·恩森 申请人:塞诺菲-安万特德国有限公司