专利名称：糖尿病的预防或治疗药的制作方法
技术领域：
本发明涉及如糖尿病的预防或治疗剂的药物组合物。
背景技术：
糖尿病通常被分成两种类型胰岛素依赖型糖尿病(I型，IDDM)，其伴随着产生胰岛素的细胞的减少，和非胰岛素依赖型糖尿病(II型，NIDDM)，其被认为是由于胰岛素敏感性降低所致。临床上，90％或更多的糖尿病病人都是后一种类型。在非胰岛素依赖型糖尿病(II型糖尿病)中，当血液中胰岛素浓度高时，由于胰岛素抗性，体细胞对胰岛素的敏感性下降。因此，抑制血液中的葡萄糖摄入到体细胞中。现今，市场上只有改善胰岛素抗性、用作II型糖尿病治疗药的噻唑烷衍生物(例如，曲格列酮、吡格列酮、rosiglitazone)。
另一方面，文献公开的芳基氨磺酰衍生物包括，例如，WO96/33160(用途杀虫剂)，SU1596696(用途杀虫剂、生长促进剂)和JP(A)07/206815(用途杀虫剂、抗菌素)，其中都未描述糖尿病的预防或治疗剂。
因此，需要开发I型或II型糖尿病的新的预防或治疗剂。
发明公开本发明人深入研究发现，酰胺衍生物、氨磺酰(sulfoneamide)衍生物和其它化合物具有降低血液中葡萄糖浓度的作用，因而可用作糖尿病的预防或治疗剂，并且已完成以下的本发明。
(1).含有式I化合物、其前药、药用盐或溶剂化物的用作糖尿病的预防或治疗剂的组合物 其中A为任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基；B为低级烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的芳基(低级)烷基、任选被取代的芳基(低级)链烯基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂芳基(低级)烷基或任选被取代的杂芳基(低级)链烯基；X1为-O-、-S-或-NRa-，其中Ra为氢或低级烷基；X2为-NRbCO-、-CONRb-、-NRbCONRb-、-SO2-、-NRbSO2-、-D-、-D-O-、-D-CO-、-D-SO2-、-D-NRbCO-或-D-NRbSO2-，其中D为二价杂环基；Rb为氢或任选被取代的低级烷基；m为0-3的整数；n为2-5的整数；(2).上述(1)的用作糖尿病预防或治疗剂的组合物，其中A为任选被取代的苯基、任选被取代的萘基、任选被取代的吡啶基、任选被取代的喹啉基、任选被取代的异喹啉基、任选被取代的呋喃基、任选被取代的噻吩基、任选被取代的苯并呋喃基或任选被取代的苯并噻吩基。
(3).上述(2)的用作糖尿病预防或治疗剂的组合物，其中A为任选被取代的苯基。
(4).上述(3)的用作糖尿病预防或治疗剂的组合物，其中A为被1-3个卤素取代的苯基。
(5).上述(4)的用作糖尿病预防或治疗剂的组合物，其中A为被2个卤素取代的苯基。
(6).上述(3)的用作糖尿病预防或治疗剂的组合物，其中A为被卤素和低级烷基取代的苯基。
(7).上述(3)的用作糖尿病预防或治疗剂的组合物，其中A为被低级烷基或卤代低级烷基取代的苯基。
(8).上述(3)的用作糖尿病预防或治疗剂的组合物，其中A为被取代的苯氧基取代的苯基。
(9).上述(3)的用作糖尿病预防或治疗剂的组合物，其中A为一个或多个选自卤素、低级烷基、低级烷氧基和卤代低级烷基和被取代苯氧基取代的苯基的基团。
(10).上述(1)的用作糖尿病预防或治疗剂的组合物，其中B为低级烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苄基、任选被取代的2-苯基乙烯基、任选被取代的吡啶基、任选被取代的2-吡啶基乙烯基、任选被取代的呋喃基、任选被取代的2-呋喃基乙烯基、任选被取代的噻吩基、任选被取代的2-噻吩基乙烯基或任选被取代的硫代吗啉基。
(11).上述(1)的用作糖尿病预防或治疗剂的组合物，其中B为任选被取代的基团，取代基选自由卤素、氨基、羧基、羟基、氰基、低级烷基、任选被取代的烷氧基、低级烷氧羰基、卤代低级烷基、芳氧基和杂芳氧基组成的一组基团。
(12).上述(1)的用作糖尿病预防或治疗剂的组合物，其中X1为O。
(13).上述(1)的用作糖尿病预防或治疗剂的组合物，其中X2为-NHCO-、-NHCONH-、NRbSO2、-SO2-、-D-、-D-O-、-D-SO2-、-D-NRbCO-或-D-NRb-SO2-，其中D为哌啶-1，4-二基或哌嗪-1，4-二基，Rb的含义同上。
(14).上述(1)的用作糖尿病预防或治疗剂的组合物，其中m为0。
(15).上述(1)的用作糖尿病预防或治疗剂的组合物，其中n为3。
(16).上述(1)的用作糖尿病预防或治疗剂的组合物，其中A为任选被取代的苯基；B为低级烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苄基、任选被取代的2-苯基乙烯基、任选被取代的吡啶基、任选被取代的2-吡啶基乙烯基、任选被取代的呋喃基、任选被取代的2-呋喃基乙烯基、任选被取代的噻吩基、任选被取代的2-噻吩基乙烯基或任选被取代的硫代吗啉基；X1为O；X2为-NHCO-、-NHCONH-、-SO2-、-NRb-SO2-、-D-、-D-O-、-D-SO2-、-D-NRbCO-或-D-NRb-SO2-，其中D为哌啶-1，4-二基或哌嗪-1，4-二基，Rb的含义同上；m为0；和n为3。
(17).式(II)化合物、其前药、药用盐或溶剂化物 其中A1为下列式子表示的任一基团 其中R1、R2和R3各自独立地为氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷基或取代苯氧基；B1为低级烷基或下列式子表示的任一基团 其中R4和R5各自独立地为氢、卤素、氨基、羧基、羟基、氰基、低级烷基、任选被取代的低级烷氧基、低级烷氧羰基、卤代低级烷基、芳氧基或杂芳氧基；X1为-O-、-S-或-NRa-，其中Ra为氢或低级烷基；X2为-NRbCO-、-CONRb-、-NRbCONRb-、-SO2-、-NRbSO2-或下列分子式表示的任一基团 其中各Rb独立地为氢或任选被取代的低级烷基；m为0-3的整数；n为2-5的整数；除去下列1)和2)、1).A1为(a)，R1为氢，R2和R3为氯；B1为(o)，R4为氯或甲基，R5为氢；X1为O；X2为NRbSO2；m为0；和n为2，和2).A为(a)，R1为氢，R2和R3为选自由氢、卤素和低级烷氧基组成的任意基团；X1为O；X2为(x-1)；B1为低级烷基或苯基；m为0；n为3。
(18).上述(17)化合物，其中A1为下列式子表示的任一基团 其中各符号的含义同上；B1为下列式子表示的任一基团 其中R4和R5的含义同上。
(19).上述(18)化合物，其中A1为(a1)；R1为氢；R2为卤素、低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷基、或取代苯氧基；和R3为氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基或卤代低级烷基。
(20).上述(19)化合物，其中R3为氢。
(21).上述(18)化合物，其中B1为(o)、(o1)或(o2)；R4为氢，R5为氢、卤素、氨基、羧基、羟基、氰基、低级烷基、任选被取代的低级烷氧基、低级烷氧羰基、卤代低级烷基、芳氧基或杂芳氧基。
(22).上述(17)或(18)化合物，其中X1为O。
(23).上述(17)化合物，其中X2为-NHCO-、-NHCONH-、-NHSO2-或下列式子表示的任一基团 (24).上述(17)或(18)化合物，其中m为0。
(25).上述(17)或(18)化合物，其中n为3。
(26).上述(17)或(18)化合物，其中A1为(a1)；R1为氢；R2为卤素、低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷基或取代苯氧基；R3为氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基或卤代低级烷基；B1为(o)、(o1)或(o2)；R4为氢、R5为氢、卤素、氨基、羧基、羟基、氰基、低级烷基、任选被取代的低级烷氧基、低级烷氧羰基、卤代低级烷基、芳氧基或杂芳氧基；X1为O；X2为-NHCO-、-NHCONH-、-NHSO2-或下列之任一基团 m为0和n为3。
(27).上述(26)化合物，其中R3为氢；R5为氢、卤素、羧基、羟基、低级烷基、任选被取代的低级烷氧基、低级烷氧羰基或卤代低级烷基。
(28).含有上述(17)至(27)之任一项中所述的化合物的药物组合物。
(29).含有上述(17)至(27)之任一项中所述的化合物的、用作糖尿病预防或治疗剂的组合物。
(30).含有上述(27)中所述化合物的、用作糖尿病预防或治疗剂的组合物。
(31).糖尿病的预防或治疗方法，包含服用上述(1)至(27)之任一项中所述的化合物。
(32).上述(1)至(27)之任一项中所述的化合物用于制备用作糖尿病预防或治疗剂的组合物的用途。实现本发明的最佳模式以下将解释此处所用术语。除非另外提及，各术语本身或作为另一术语的一部分具有下列含义。
低级烷基的例子包括直链或支链C1-C6烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、正己基等，优选C1-C4烷基，更优选甲基和正丁基。
低级链烯基的例子包括直链或支链C2-C6链烯基，如乙烯基、芳基、异丙烯基、2-丁烯基、3-戊烯基、2-己烯基等，优选C2-C4链烯基，更优选乙烯基。
低级烷氧基包括与上述低级烷基相连的氧基，如甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等，优选甲氧基。
卤素是指F、Cl、Br和I，优选F或Cl。
芳基是指单环或稠环芳香烃基，如苯基、α-萘基、β-萘基、蒽基、茚基、菲基等，优选苯基、α-萘基、β-萘基，更优选苯基。
杂芳基是指含有相同或不同的选自O、S和N杂原子的芳香单环或多环。
单环基包括作为芳香环的含有1-4个杂原子的5-至6-元环，如吡啶基、呋喃基、噻吩基、四唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噁嗪基、三嗪基等，优选吡啶基(例如，2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、呋喃基(例如，2-呋喃基、3-呋喃基)或噻吩基(例如，2-噻吩基、3-噻吩基)。
多环基包括含有1-5个杂原子的2-或3-环杂环基，优选8-至14-元环基，如喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、中氮茚基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、acrydinyl、phenanthrydinyl，优选喹啉基(例如，4-喹啉基、5-喹啉基)，异喹啉基(例如，4-异喹啉基、5-异喹啉基)，苯并呋喃基(例如，5-苯并[b]呋喃基)，和苯并噻吩基(例如，5-苯并[b]噻吩基)。
当芳基或杂芳基有取代基时，取代基的例子包括相同或不同的选自卤素、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、低级烷基羰基、低级烷氧羰基、卤代低级烷基、芳氧基、杂芳氧基等的基团。这些取代基可位于1-5位任何可取代的位置上，优选1-3位。优选的由A表示的环基团上的取代基为上述R1、R2和R3，优选的由B表示的环基团上的取代基为上述R4。
优选A为任选被取代的苯基(例如，苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氟苯基、被氯和甲基取代的苯基、和二甲基苯基)，任选被取代的萘基(例如，α-或β-萘基、4-氯-1-萘基)、任选被取代的吡啶基(例如，4-吡啶基、6-氯-2-羟基-4-吡啶基)、任选被取代的喹啉基(例如，5-喹啉基、6-氯-8-羟基-5-喹啉基)、任选被取代的异喹啉基(例如，4-异喹啉基、6-氯-4-异喹啉基)、任选被取代的呋喃基(例如，2-呋喃基、4-氯-2-呋喃基)、任选被取代的噻吩基(例如，2-噻吩基、4-氯-2-噻吩基)、任选被取代的苯并呋喃基(例如，5-苯并[b]呋喃基、3-氯-5-苯并[b]呋喃基)或任选被取代的苯并噻吩基(例如，5-苯并[b]噻吩基、3-氯-5-苯并[b]噻吩基)等。优选上述A1中所述的各基团。更优选地，A为被1-3个、特别是2个卤素取代的苯基、被卤素和低级烷基取代的苯基、被2个低级烷基取代的苯基、被取代的苯氧基取代的苯基、或被一个或多个选自卤素、低级烷基、低级烷氧基和卤代低级烷基取代的苯基、和被取代的苯氧基取代的苯基。口服给药时，A更优选被取代的苯氧基等取代的苯基。
B优选正丁基、任选被取代的苯基、任选被取代的苄基、任选被取代的2-苯基乙烯基、任选被取代的吡啶基(例如，3-吡啶基、4-吡啶基)、任选被取代的2-吡啶基乙烯基(例如，2-(4-吡啶基)乙烯基)、任选被取代的呋喃基(例如，2-呋喃基、3-呋喃基)、任选被取代的2-呋喃基乙烯基(例如，2-(3-呋喃基)乙烯基)、任选被取代的噻吩基(例如，2-噻吩基、3-噻吩基)或任选被取代的2-噻吩基乙烯基(例如，2-(3-噻吩基)乙烯基)等。这些取代基优选卤素、氨基、羧基、低级烷基(例如，甲基、叔丁基)、低级烷氧基(例如，甲氧基)、4-吡啶氧基、苯氧基等。取代基的位置优选在对位。更优选任选被取代的苯基、任选被取代的2-苯基-乙烯基或吡啶基。作为B，包括上述B1中的各基团。
X1优选O或S，更优选O。
D表示的X2中的二价杂环基的具体例子包括含有1-2个相同或不同的选自O、S和N的杂原子的5-6元芳香或非芳香基，优选含N原子的非芳香基，更优选哌啶二基(例如，哌啶-1，4-二基)，哌嗪二基(例如，哌嗪-1，4-二基)等。
Rb中“任选被取代的低级烷基”中取代基的例子包括氨基、取代的氨基(取代基低级烷基如甲基、乙基等)，羟基、羧基、低级烷氧羰基(例如，甲氧羰基、乙氧羰基等)，任选被取代的芳基(例如，p-羧基苯基、p-甲氧基羰基苯基)、任选被取代的和任选稠合的杂环(例如，futalimide等)，优选羧基。
Rb的例子包括氢、甲基、乙基、丙基、氨甲基、氨乙基、甲基氨基丙基、羟丙基、羧乙基、甲氧羰基乙基、p-羧苄基、p-甲氧基苄基、邻苯二甲酰亚胺丙基等，优选羧甲基等。
m优选为0。
n优选为3。
优选的化合物(I)的例子包括上述化合物(II)。化合物(II)中，A1优选(a1)、(b1)、(b2)、(c1)、(d1)、(d2)、(e1)、(e2)、(f1)、(g1)、(h1)或(i1)，更优选(a1)或(c1)。最优选A1为(a1)，R1为氢，R2为卤素(例如，F、Cl等)、低级烷基(例如，甲基、叔丁基等)、低级烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基等)，卤代低级烷基(例如，CF3等)、或取代的苯氧基(取代基的例子甲基、叔丁基、甲氧基、CF3、卤素等)；R3为氢、卤素(例如，F、Cl等)、低级烷基(例如，甲基、叔丁基等)、低级烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基等)或卤代低级烷基(例如，CF3等)。最优选R3为氢。当R2和R3为卤素时，优选m-和p-位。
B1优选(o)、(o1)或(o2)。R4优选氢，R5优选氢、卤素、氨基、羧基、羟基、氰基、低级烷基(例如，甲基、乙基、异丙基、叔丁基等)、任选被取代的低级烷氧基(例如，甲氧基、羧甲氧基、甲氧羰基甲氧基等)、低级烷氧羰基(例如，甲氧羰基等)、卤代低级烷基(例如，CF3等)，芳氧基(例如，苯氧基)或杂芳氧基(例如，2-噻吩氧基、4-吡啶氧基等)。
X1优选O。X2优选-NHCO-、-NHCONH-、-NHSO2-或下列之任一基团 m优选0。n优选3。
同样地，化合物(II)中，优选A1为(a1)；R1为氢；R2为卤素、低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷基、或取代的苯氧基；R3为氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、或卤代低级烷基；B1为(o)、(o1)或(o2)；R4为氢，R5为氢、卤素、氨基、羧基、羟基、氰基、低级烷基、任选被取代的低级烷氧基、低级烷氧羰基、卤代低级烷基、芳氧基或杂芳氧基；X1为O；X2为-NHCO-、-NHCONH-、-NHSO2-、或上述(x-1)、(x-2)、(x-5)、(x-6)、(x-7)或(x-8)；m为0，n为3。上述基团中更优选R3为氢；R5为氢、卤素、羧基、羟基、低级烷基、任选被取代的低级烷氧基、低级烷氧基羰基或卤代低级烷基。
以下将举例说明化合物(I)的典型制备方法，化合物(II)也可同样制备。(制备1).(X2为-NRbSO2-、-NRb-CO-或-NRbCONRb-) 其中Y1为离去基团(例如，卤素等)；Z为SO2、CO、CONRb；其它符号具有上述含义。
化合物(III)与化合物(IV)反应生成化合物(I)，如果需要的话，反应在碱存在下进行。可用的碱是碳酸盐(K2CO3、Na2CO3等)、NaOH、叔胺(例如，Et3N)等。此外，可以将KI与它们一起使用。可用的溶剂是CH3CN、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、四氢呋喃(THF)等。反应温度通常约为10-200℃，优选室温-约110℃。反应时间为数小时至数十小时，优选约1至20小时，更优选约3至15小时。化合物(III)和化合物(IV)可用已知反应制备或为市售产品。(制备2).(X2为-SO2-) 其中各符号具有上述含义。
化合物(V)与化合物(VI)反应生成化合物(VII)，如果需要的话，反应在碱存在下进行。可用的碱是碳酸盐(K2CO3、Na2CO3等)、NaOH、t-BuOK、叔胺(例如，Et3N)等。此外，可以将KI与它们一起使用。可用的溶剂是CH2Cl2、CH3CN、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、四氢呋喃(THF)等。反应温度通常约为室温-100℃，优选室温至约60℃。反应时间为数小时至数十小时，优选约1至20小时，更优选约3至15小时。化合物(V)和化合物(VI)可用已知反应制备或为市售产品。
下一步，化合物(VII)被氧化生成化合物(I)。可用的氧化剂是间氯过苯甲酸、过氧化氢、过氧酸、高锰酸钾、高碘酸等。可用的溶剂是CH2Cl2、CH3CN、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、四氢呋喃(THF)等。反应温度通常约为0-50℃，优选约0℃至室温。反应时间为数小时至数十小时，优选约1至20小时，更优选约3至15小时。(制备3).(X2为-D-、-D-O-、-D-NRb-CO-、-D-NRbSO2-) 其中Z1为单键、-O-、-NRb-CO-、-NRbSO2-，其它符号的含义同上。
化合物(V)与化合物(IX)反应生成化合物(I)，如果需要的话，反应在碱存在下进行。可用的碱是碳酸盐(K2CO3、Na2CO3等)、NaOH、叔胺等。此外，可以将KI与它们一起使用。可用的溶剂是CH3CN、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)等。反应温度通常约为10-200℃，优选室温-约110℃。反应时间为数小时至数十小时，优选约1至20小时，更优选约3至15小时。化合物(IX)可用已知反应制备或为市售产品。(制备4)(X2为-D-CO-、-D-SO2-) 其中Z2为CO、SO2；其它符号的含义同上。
化合物(X)与化合物(XI)反应生成化合物(I)，如果需要的话，反应在碱存在下进行。可用的碱是碳酸盐(K2CO3、Na2CO3等)、NaOH、叔胺(例如，Et3N)等。此外，可以将KI与它们一起使用。可用的溶剂是CH3CN、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、四氢呋喃(THF)等。反应温度通常为约10-200℃，优选室温-约11O℃。反应时间为数小时至数十小时，优选约1至20小时，更优选约3至15小时。化合物(III)和化合物(IV)可用已知反应制备或为市售产品。
上述各反应进行之前，可用技术人员已知的方法将官能团保护起来，如果需要的话，反应之后脱保护。
化合物(I)药用盐的例子包括与无机碱、氨、有机碱、无机酸、有机酸、碱性氨基酸、卤素离子等形成的盐，和分子内盐。无机碱的例子包括碱金属(例如Na、K等)和碱土金属(例如，Ca、Mg等)。有机碱的例子包括三甲胺、三乙胺、胆碱、普鲁卡因、乙醇胺等。无机酸的例子包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。有机酸的例子包括p-甲苯磺酸、甲磺酸、甲酸、三氟乙酸、马来酸、草酸等。碱性氨基酸的例子包括赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、组氨酸等。化合物(I)可以是与例如水、乙醇等形成的溶剂化物。
前药是指本发明化合物的衍生物，具有可化学或代谢分解的基团，并且可通过溶剂分解或在生理条件下转化成在体内有药物活性的本发明化合物。适宜的前药-衍生物的制备和选择可参见例如Designof Prodrugs，Elsevier，Amsterdam 1985。
当本发明化合物有羧基时，前药的例子包括适宜醇与原始酸性化合物反应制备的酯衍生物，或适宜胺与原始酸酐化合物制备的酰胺衍生物，例如甲酯、乙酯、正丙酯、异丙酯、正丁酯、异丁酯、叔丁酯、吗啉代乙酯等。
当本发明化合物有羟基时，前药的例子包括适宜酰基卤或适宜酸酐与含羟基化合物制备的酰氧基衍生物，如-OCOC2H5-、-OCO(t-Bu)、-OCOC15H13-、-OCO(m-COONa-Ph)-、-OCOCH2CH2COONa、-OCOCH(NH2)CH3-、-OCOCH2N(CH3)2-等。
当本发明化合物有氨基时，前药的例子包括适宜酰基卤或适宜混合酸酐与含有氨基的化合物反应制备的酰胺衍生物，如-NHCO(CH2)20CH3-、-NHCOCH(NH2)CH3-等。
化合物(I)、特别是化合物(II)可以作为药物组合物、特别是糖尿病的预防或治疗剂给包括人在内的动物口服或非胃肠道给药。给药形式的例子包括颗粒剂、片剂、胶囊、注射剂等。配方中可以使用各种添加剂，如赋形剂、崩解剂、黏合剂、润滑剂、稳定剂、着色剂，涂布剂，如果需要的话。虽然本发明化合物的剂量可根据年龄、体重、病人的情况、给药途径等改变，但成人口服的日剂量通常为约20-1000mg。非胃肠道给药的日剂量可为约2-100mg。
服用化合物(I)时，葡萄糖的利用度增加，而血中葡萄糖浓度减少。人们认为这一作用机制的可能性为(1)各器官对胰岛素的反应性增强(改善胰岛素抗性)，(2)通过增强胰腺中葡萄糖的敏感性，加速分泌胰岛素，(3)加速胰腺中胰岛素产物。即，化合物(I)是I型和II型糖尿病、优选II型糖尿病的预防和治疗剂。
(实施例)(缩写)Me甲基，Et乙基，tBu叔丁基，EtOH乙醇，DMF二甲基甲酰胺，THF四氢呋喃，EtOAc乙酸乙酯，n-Hex正己烷。参考1 (1).6a的制备N-[3-(3，4-二氯-苯氧基)-丙基]苯邻二甲酰亚胺将含有3，4-二氯苯酚(1a)(10g)和t-BuOK(6.9g)的DMSO溶液(100ml)于室温下混合1.5小时。向该溶液中加入N-(3-溴-丙基)苯邻二甲酰亚胺(18g)和KI(碘化钾)(2.0g)并于90℃混合14小时。将反应液倾入水中，用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，用MgSO4干燥，减压蒸发溶剂。用醚洗涤得到的粗结晶，得到(6a)(19.47g)(90％)。NMR(CDCl3)δppm(200MHz)2.178(2H，五重峰，J＝9Hz)，3.091(2H，t.J＝9Hz)，3.991(2H，t，J＝9Hz)，6.642(1H，dd，J1＝13Hz，J2＝4Hz)，6.856(1H，d，J＝4Hz)，7.267(1H，d，J＝13Hz)，7.55～7.90(4H，m)(2).4a的制备3-(3，4-二氯-苯氧基)-丙基胺将(6a)(19.47g)溶于EtOH(20ml)。然后加入一水合肼(5.8g)。将混合物回流下混合2小时。过滤析出的结晶，减压蒸发滤液，得到(4a)(10.6g)(86％)，为油状产物。NMR(CDCl3)δppm(300MHz)1.30～1.60(2H，m)，1.916(2H，五重峰，J＝7Hz)，2.897(2H，t.J＝7Hz)，4.019(2H，t，J＝7Hz)，6.753(1H，dd，J1＝9Hz，J2＝3Hz)，6.997(1H，d，J＝3Hz)，7.307(1H，d，J＝9Hz)IR(液体石蜡)cm-13000，2923，2854，2788，2750，2613，2459，2069，1590，1566，1481，1467，1386，1296，1232实施例1 (1).3a的制备[3-(3，4-二氯-苯氧基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯将含有3，4-二氯苯酚(1a)(2.94g)和tBuOK(2.02g)的DMF溶液(30ml)于室温下混合1.5小时。向该溶液中加入(2)(4.8g)并于70℃混合11小时。将反应液倾入水中，用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，用MgSO4干燥，减压蒸发溶剂。用硅胶层析(甲苯/乙酸乙酯＝25/1)纯化得到的油状产物，得到(3a)(5.31g)(92％)。NMR(CDCl3)δppm(300MHz)1.441(S，9H)，1.968(2H，五重峰，J＝6Hz)，3.308(2H，q，，J＝6Hz)，3.980(2H，t，J＝6Hz)，4.5～4.75(1H，m)，6.745(1H，dd，J1＝9Hz，J2＝3Hz)，6.986(1H，d，J＝3Hz)，7.311(1H，d，J＝9Hz)(2).7a的制备3-(3，4-二氯-苯氧基)-丙基胺HCl将(3a)(5.3g)溶于甲醇(30ml)。然后加入4N-HCl/乙酸乙酯溶液(35ml)。将该溶液于室温混合2.5小时后，蒸发溶剂，得到白色结晶(7a)(3.61g)(88％)。IR(液体石蜡)cm-13000，2923，2854，2788，2750，2613，2459，2069，1590，1566，1481，1467，1386，1296，1232(3).28的制备N-(3-溴-丙基)-4-氯-苯磺酰胺将3-溴-丙胺·HBr(27)(10g)、p-氯苯磺酰氯(8a)(10.1g)和三乙胺(16.2g)溶于THF(150ml)并于室温下混合10小时。将所得反应液倾入水中，用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，用MgSO4干燥，减压蒸发溶剂。用硅胶层析(甲苯/乙酸乙酯＝20/1)纯化产生的油状产物，得到粗结晶(28)(13.9g)(97％)。NMR(CDCl3)δppm(300MHz)2.041(2H，五重峰，J＝6Hz)，3.135(2H，q，J＝6Hz)，3.424(2H，t，J＝6Hz)，4.90～5.02(1H，m)，7.508(2H，d，J＝9Hz)，7.821(2H，d，J＝9Hz)(4).9a的制备4-氯-N-[3-(3，4-二氯-苯氧基)-丙基]-苯磺酰胺(方法A)将(7a)(2.56g)、p-氯苯磺酰氯(8a)(2.24g)和三乙胺(2.53g)溶于THF(30ml)并于室温混合10小时。将所得反应液倾入水中，用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，用MgSO4干燥，减压蒸发溶剂。用硅胶层析(甲苯/乙酸乙酯＝25/1)纯化得到的油状产物，用乙酸乙酯/乙醚/正己烷重结晶，得到白色结晶(9a)(4.0g)(88％)(熔点86.5-87.5℃)。
元素分析 (％)C15H14Cl3NO3S计算值C＝45.65，H＝3.58，N＝3.55，Cl＝26.95，S＝8.12实验值C＝45.66，H＝3.59，N＝3.66，Cl＝267.00，S＝8.20NMR(CDCl3)δppm(300MHz)1.960(2H，五重峰，J＝6Hz)，3.189(2H，q.J＝6Hz)，3.930(2H，t.J＝6Hz)，4.70～4.85(1H，m)，6.681(1H，dd，J1＝9Hz，J2＝3Hz)，6.915(1H，d，J＝3Hz)，7.311(1H，d，J＝9Hz)，7.451(2H，d，J＝9Hz)，7.785(2H，d，J＝9Hz)(方法B)将含有3，4-二氯苯酚(1a)(4.5g)和tBuOK(3.1g)的DMF溶液(45ml)于室温混合1.5小时。加入(28)(9.15g)和KI(1.37g)并于100℃混合20小时。将反应液倾入水中，用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，用MgSO4干燥，减压蒸发溶剂。用硅胶层析(甲苯/乙酸乙酯＝20/1)纯化得到的油状产物，用乙酸乙酯/乙醚/正己烷重结晶，得到(9a)(7.49g)(69％)。
按照实施例1(4)方法A制备出实施例2-11化合物。但在实施例6中用的是p-氯苯甲酰氯(30)而不是p-氯苯磺酰氯(8a)。结构式如下。 实施例2化合物9b元素分析 (％)C16H17Cl2NO3S计算值C＝51.35，H＝4.58，N＝3.74，Cl＝18.94，S＝8.57实验值C＝51.25，H＝4.48，N＝3.90，Cl＝18.97，S＝8.46熔点117.0～118.0℃NMR(CDCl3)δppm(300MHz)1.944(2H，五重峰，J＝7Hz)，2.406(3H，s)，3.167(2H，q，J＝7Hz)，3.924(2H，t，J＝7Hz)，4.60～4.75(1H，m)，6.682(1H，dd，J1＝9Hz，J2＝3Hz)，6.895(1H，d，J＝3Hz)，7.22～7.36(3H，m)，7.728(2H，d，J＝8Hz)实施例3化合物9c元素分析(％)C15H14BrCl2NO3S计算值 C＝41.03，H＝3.21，N＝3.19，Br＝18.20，Cl＝16.15，S＝7.30实验值 C＝40.99，H＝3.15，N＝3.29，Br＝18.21，Cl＝16.01，S＝7.25熔点96.0～97.5℃NMR(CDCl3)δppm(300MHz)1.958(2H，五重峰，J＝6Hz)，3.188(2H，q，J＝6Hz)，3.936(2H，t，J＝6Hz)，4.75～4.90(1H，m)，6.674(1H，dd，J1＝9Hz，J2＝3Hz)，6.916(1H，d，J＝3Hz)，7.312(1H，d，J＝9Hz)，7.613(2H，d，J＝9Hz)，7.709(2H，d，J＝9Hz)实施例4化合物9d元素分析 (％)C15H14Cl2FNO3S计算值 C＝47.63，H＝3.73，N＝3.70，Cl＝18.75，F＝5.02，S＝8.48实验值 C＝47.58，H＝3.64，N＝3.86，Cl＝18.76，F＝4.96，S＝8.46熔点63.0～64.0℃NMR(CDCl3)δppm(300MHz)1.954(2H，五重峰，J＝6Hz)，3.168(2H，q，J＝6Hz)，3.936(2H，t，J＝6Hz)，4.90～5.05(1H，m)，6.680(1H，dd，J1＝9Hz，J2＝3Hz)，6.906(1H，d，J＝3Hz)，7.10～7.35(3H，m)，7.82～7.94(2H，m)实施例5化合物9e元素分析(％)C20H18Cl2N2O4S.0.25H2O计算值C＝52.47，H＝4.07，N＝6.12，Cl＝15.49，S＝7.00实验值C＝52.00，H＝3.76，N＝6.09，Cl＝15.91，S＝7.10熔点117.0～117.5℃NMR(CDCl3)δppm(300MHz)1.993(2H，五重峰，J＝6Hz)，3.217(2H，q，J＝6Hz)，3.964(2H，t，J＝6Hz)，5.30～5.40(1H，m)，6.693(1H，dd，J1＝9Hz，J2＝3Hz)，6.85～7.00(3H，m)，7.85～7.95(2H，m)，8 40～8.70(2H，m)实施例6化合物9f元素分析(％)C16H14Cl3NO2计算值C＝53.58，H＝3.93，N＝3.91，Cl＝29.66，实验值C＝53.48，H＝3.79，N＝3.95，Cl＝29.59，熔点117.5～118.5℃NMR(CDCl3)δppm(300MHz)2.119(2H，五重峰，J＝6Hz)，3.650(2H，q，J＝6Hz)，4.066(2H，t，6Hz)，6.40～6.60(1H，m)，6.740(1H，dd，J1＝9Hz，J2＝3Hz)，6.983(1H，d，J＝3Hz)，7.324(1H，d，9Hz)，7.406(2H，d，J＝8Hz)，7.696(2H，d，J＝8Hz)实施例7化合物9g元素分析(％)C14H14Cl2N2O3S计算值C＝46.55，H＝3.91，N＝7.75，Cl＝19.63，S＝8.89实验值C＝46.42，H＝3.87，N＝7.67，Cl＝19.85，S＝9.00熔点114.0～115.0℃NMR(CDCl3)δppm(300MHz)1.994(2H，五重峰，J＝6Hz)，3.241(2H，q，J＝6Hz)，3.964(2H，t，J＝6Hz)，5.00～5.15(1H，m)，6.697(1H，dd，J1＝9Hz，J2＝3Hz)，6.915(1H，d，J＝3Hz)，7.309(1H，d，J＝9Hz)，7.40～7.50(1H，m)，8.10～8.20(1H，m)，8.70～8.90(1H，m)，9.00～9.20(1H，m)实施例8化合物9hNMR(CDC13)δppm(300MHz)0.928(2H，t，J＝7Hz)，1 429(2H，六重峰，7Hz)，1.70～1.84(2H，m)，2.047(2H，五重峰，J＝6Hz)，2.95～3.05(2H，m)，1.327(2H，q，J＝7Hz)，4.040(2H，t，J＝6Hz)，4.45～4.55(1H，m)，6.741(1H，dd，J1＝9Hz，J2＝3Hz)，6.994(1H，d，J＝3Hz)，7.325(1H，d，J＝9Hz)实施例9化合物9i元素分析(％)C13H13Cl2NO3S2计算值C＝42.63，H＝3.58，N＝3.82，Cl＝19.36，S＝17.51实验值C＝42.56，H＝3.49，N＝3.93，Cl＝19.32，S＝17.71熔点114.0～115.0℃NMR(CDCl3)δppm(300MHz)1.999(2H，五重峰，J＝6Hz)，3.266(2H，q，J＝6Hz)，3.977(2H，t，J＝6Hz)，4.70～4.83(1H，m)，6.714(1H，dd，J1＝9Hz，J2＝3Hz)，6.934(1H，d，J＝3Hz)，7.05～7.10(1H，m)，7.313(1H，d，J＝9Hz)，7.55～7.66(2H，m)实施例10化合物9j元素分析(％)C16H17Cl2NO4S计算值C＝49.24，H＝4.39，N＝3.59，Cl＝18.17，S＝8.21实验值C＝49.30，H＝4.31，N＝3.69，Cl＝18.06，S＝8.40熔点94.5～95.5℃NMR(CDCl3)δppm(300MHz)1.940(2H，五重峰，J＝6Hz)，3.155(2H，q，J＝6Hz)，3.845(3H，s)，3.922(2H，t，J＝6Hz)，4.65～4.75(1H，m)，6.676(1H，dd，J1＝9Hz，J2＝3Hz)，6.88～6.98(3H，m)，7.296(1H，d，J＝9Hz)，7.776(2H，d，J＝9Hz)实施例11化合物9k元素分析 (％)C21H19Cl2NO4S计算值C＝55.76，H＝4.23，N＝3.10，Cl＝15.67，S＝7.09实验值C＝55.73，H＝4.18，N＝3.16，Cl＝15.67，S＝7.22熔点87.0～88.0℃NMR(CDCl3)δppm(300MHz)1.967(2H，五重峰，J＝6Hz)，3.173(2H，q，J＝6Hz)，3.956(2H，t，J＝6Hz)，4.70～4.80(1H，m)，6.696(1H，dd，J1＝9Hz，J2＝3Hz)，6.928(1H，d，J＝3Hz)，6.98～7.85(10H，m)实施例12 (1).11的制备N-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-丁基]苯邻二甲酰亚胺将含有3，4-二氯-苯酚(1a)(6g)和tBuOK(4.1g)的DMF溶液(100ml)于室温混合1.5小时。加入N-(4-溴丁基)苯邻二甲酰亚胺(10)(11.1g)和KI(1.83g)并于95℃混合12小时。将反应液倾入水中，用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，用MgSO4干燥，减压蒸发溶剂。用硅胶层析(甲苯/乙酸乙酯＝25/1)纯化得到的油状产物，用乙醚/正己烷洗脱，得到(11)(12.1g)(90％)。NMR(CDCl3)δppm(300MHz)1.75～1.98(4H，m)，3.765(2H，t，J＝7Hz)，3.957(2H，t，J＝6Hz)，6.723(1H，dd，J1＝9Hz，J2＝3Hz)，6.955(1H，d，J＝3Hz)，7.283(1H，d，J＝9Hz)，7.68～7.90(4H，m)(2).12的制备4-(3，4-二氯-苯氧基)-丁基胺将(11)(12g)溶于EtOH(120ml)。然后加入一水合肼(3.3g)。将混合物回流混合2小时。过滤析出的结晶，减压蒸发滤液，得到(12)(5.89g)(76％)，为油状产物。NMR(CDCl3)δppm(300MHz)1.55～2.00(6H，m)，2.781(2H，t，J＝7Hz)，3.940(2H，t，J＝7Hz)，6.740(1H，dd，J1＝9Hz，J2＝3Hz)，6.980(1H，d，J＝3Hz)，7.306(1H，d，J＝9Hz)(3).13的制备4-氯-N-[3-(3，4-二氯-苯氧基)-丁基]-苯磺酰胺将(12)(1.5g)p-氯苯磺酰氯(8a)(1.35g)和三乙胺(1.3g)溶于THF(12ml)并于室温混合10小时。将所得反应液倾入水中，用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，用MgSO4干燥，减压蒸发溶剂。用硅胶层析(甲苯/乙酸乙酯＝25/1)纯化得到的油状产物，用乙醚/正己烷重结晶，得到(13)(2.5g)(98％)。
元素分析(％)C16H16Cl3NO3S计算值C＝47.02，H＝3.95，N＝3.43，Cl＝26.02，S＝7.84实验值C＝46.93，H＝3.90，N＝3.54，Cl＝25.99，S＝7.92熔点78.0～79.0℃NMR(CDCl3)δppm(300MHz)1.60～1.85(4H，m)，3.038(2H，q，J＝6Hz)，3.889(2H，t，J＝6Hz)，4.65～4.75(1H，m)，6.698(1H，dd，J1＝9Hz，J2＝3Hz)，6.934(1H，d，J＝3Hz)，7.308(1H，d，J＝9Hz)，7.494(2H，d，J＝9Hz)，7.808(2H，d，J＝9Hz)实施例13 (1).15的制备[2-(3，4-二氯-苯氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯将含有3，4-二氯-苯酚(1a)(5g)和tBuOK(3.44g)的DMF溶液(35ml)于室温混合1.5小时。向该溶液中加入1-氯-2-叔丁氧羰基氨基乙酯(2a)(6.07g)并于95℃混合11小时。将反应液倾入水中，用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，用MgSO4干燥，减压蒸发溶剂。用硅胶层析(甲苯/乙酸乙酯＝25/1)纯化得到的油状产物，得到(15)(9.1g)(97％)，为油状产物。NMR(CDCl3)δppm(300MHz)1.458(9H，s)，3.519(2H，q，J＝5Hz)，3.979(2H，t，J＝5Hz)，4.85～5.05(1H，m)，6.70～7.02(2H，m)，7.317(1H，d，J＝9Hz)(2).16的制备2-(3，4-二氯-苯氧基)-乙基胺HCl将(15)(9.0g)溶于甲醇(60ml)。然后加入4N-HCl/乙酸乙酯溶液(45ml)。于室温混合反应2.5小时后，蒸发溶剂，得到白色结晶(16)(5.4g)(75.8％)。IR(液体石蜡)cm-13220，2915，2777，2742，2688，2650，257982540，2508，2436，2044，1599，1570，1518，1475，1466，1411，1379，1284(3).17的制备4-氯-N-[2-(3，4-二氯-苯氧基)-乙基]-苯磺酰胺将(16)(1.0g)、p-氯苯磺酰氯(8a)(0.92g)和三乙胺(1.12g)溶于THF(20ml)并于室温混合6小时。将所得反应液倾入水中，用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，用MgSO4干燥，减压蒸发溶剂。用硅胶层析(甲苯/乙酸乙酯＝20/1)纯化得到的结晶，用乙酸乙酯/乙醚/正己烷重结晶，得到(17)(1.4g)(89％)。
元素分析(％)C14H12Cl3NO3S计算值C＝44.17，H＝3.18，N＝3.68，Cl＝27.94，S＝8.32实验值C＝44.06，H＝3.12，N＝3.83，Cl＝27.74，S＝8.55熔点115.0～116.0℃NMR(CDCl3)δppm(300MHz)3.376(2H，q，J＝5Hz)，3.964(2H，t，J＝5Hz)，5.00～5.10(1H，m)，6.647(1H，dd，J1＝9Hz，J2＝3Hz)，6.878(1H，d，J＝3Hz)，7.303(1H，d，J＝9Hz)，7.477(2H，d，J＝9Hz)，7.814(2H，d，J＝9Hz)实施例14 (1).19的制备[2-(3，4-二氯-苯氧基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯将含有3，4-二氯苯酚(1a)(2.34g)和tBuOK(1.62g)的DMF溶液(15ml)于室温混合1.5小时。向该溶液中加入(18)(4.0g)并于95℃混合12小时。将反应液倾入水中，用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，用MgSO4干燥，减压蒸发溶剂。用硅胶层析(甲苯/乙酸乙酯＝20/1)纯化得到的油状产物，得到(19)(3.16g)(69％)。NMR(CDCl3)δppm(300MHz)1.476(9H，s)，2.979(3H，s)，3.597(2H，t，J＝6Hz)，4.043(2H，t，J＝6Hz)，6.704(1H，dd，J1＝9Hz，J2＝3Hz)，6.976(1H，d，J＝3Hz)，7.269(1H，d，J＝9Hz)(2).20的制备[2-(3，4-二氯-苯氧基)-乙基]-甲基-胺HCl将(19)(3.0g)溶于甲醇(20ml)。然后加入4N-HCl/乙酸乙酯溶液(25ml)。将溶液混合并于室温反应4小时后，蒸发溶剂，得到白色结晶(20)(1.05g)(44％)。IR(液体石蜡)cm-13050，2925，2852，2702，2468，2420，1606，1591，1570，1475，1463，1454，1396，1355，1280，1263，1229，(3).21的制备4-氯-N-[2-(3，4-二氯-苯氧基)-乙基]-N-甲基-苯磺酰胺将(20)(0.95g)、p-氯苯磺酰氯(8a)(0.82g)和三乙胺(1.31g)溶于THF(20ml)并于室温混合6小时。将所得反应液倾入水中，用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，用MgSO4干燥，减压蒸发溶剂。用硅胶层析(甲苯/乙酸乙酯＝25/1)纯化得到的油状产物，用乙醚/正己烷重结晶，得到(21)(2.1g)(82％)。
元素分析 (％)C15H14Cl3NO3S计算值C＝45.65，H＝3.58，N＝3.55，Cl＝26.95，S＝8.12实验值C＝45.60，H＝3.50，N＝3.67，Cl＝26.78，S＝8.14熔点109.5～110.5℃NMR(CDCl3)δppm(300MHz)2.925(3H，s)，3.451(2H，t，J＝6Hz)，4.114(2H，t，J＝6Hz)，6.697(1H，dd，J1＝9Hz，J2＝3Hz)，6.932(1H，d，J＝3Hz)，7.322(1H，d，J＝9Hz)，7.503(2H，d，J＝9Hz)，7.748(2H，d，J＝9Hz)实施例15 (1).6b的制备N-[3-(2，4-二氯-苯氧基)-丙基]苯邻二甲酰亚胺将含有2，4-二氯-苯酚(1b)(6g)和tBuOK(4.13g)的DMF溶液(60ml)于室温混合3小时。加入N-(3-溴丙基)苯邻二甲酰亚胺(5)(11.8g)和KI(1.83g)并于100℃混合10小时。将反应液倾入水中，用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，用MgSO4干燥，减压蒸发溶剂。用醚洗涤得到的粗结晶，得到(6b)(11.3g)(87％)。NMR(CDCl3)δppm(300MHz)2.238(2H，五重峰，J＝6Hz)，3.943(2H，t，J＝6Hz)，4.074(2H，t，J＝6Hz)，6.815(1H，d，J＝9Hz)，7.148(1H，dd，J1＝9Hz，J2＝3Hz)，7.300(1H，d，J＝3Hz)，7.68～7.90(4H，m)(2).7b的制备3-(2，4-二氯-苯氧基)-丙基胺将(6b)(12g)溶于EtOH(120ml)。然后加入一水合肼(3.43g)。将混合物回流混合4小时。过滤析出的结晶，滤液减压蒸发，得到(7b)(1.8g)(24％)，为油状产物。NMR(CDCl3)δppm(300MHz)1.30～1.80(2H，m)，1.969(2H，五重峰，J＝6Hz)，2.949(2H，t，J＝6Hz)，4.099(2H，t，J＝6Hz)，6.850(1H，d，J＝9Hz)，7.166(1H，dd，J1＝9Hz，J2＝3Hz)，7.353(1H，d，J＝3Hz)(3).26的制备4-氯-N-[3-(2，4-二氯-苯氧基)-丙基]-苯磺酰胺将(7b)(0.8g)p-氯苯磺酰氯(8a)(0.81g)和三乙胺(0.73g)溶于THF(10ml)并于室温混合4小时。将得到的反应液倾入水中，用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，用MgSO4干燥，减压蒸发溶剂。用硅胶层析(甲苯/乙酸乙酯＝10/1)纯化得到的油状产物，用乙醚/正己烷重结晶，得到(26)(1.2g)(84％)。
元素分析 (％)C15H14Cl3NO3S计算值C＝45.65，H＝3.58，N＝3.55，Cl＝26.95，S＝8.12实验值C＝45.70。H＝3.57，N＝3.58，Cl＝26.86，S＝7.92熔点108.0～109.0℃NMR(CDCl3)δppm(300MHz)2.014(2H，五重峰，J＝6Hz)，3.250(2H，q，J＝6Hz)，4.023(2H，t，J＝6Hz)，5.25～5.40(1H，m)，6.759(1H，d，J＝9Hz)，7.174(1H，dd，J1＝9Hz，J2＝3Hz)，7.375(1H，d，3Hz)，7.437(2H，d，J＝9Hz)，7.797(2H，d，J＝9Hz)实施例16 (1).6c的制备N-[3-(2，4-二氟-苯氧基)-丙基]苯邻二甲酰亚胺将含有2，4-二氟-苯酚(1c)(6g)和tBuOK(5.17g)的DMF溶液(65ml)于室温混合1小时。加入N-(3-溴丙基)苯邻二甲酰亚胺(5)(13.6g)和KI(1.53g)并于95℃混合11小时。将反应液倾入水中，用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，用MgSO4干燥，减压蒸发溶剂。用硅胶层析(甲苯/乙酸乙酯＝10/1)纯化得到的油状产物，得到(6c)(13.2g)(90％)。NMR(CDCl3)δppm(300MHz)2,196(2H，五重峰，J＝6Hz)，3.923(2H，t，J＝6Hz)，4.062(2H，t，J＝6Hz)，6.70～6.95(3H，m)，7.65～7.90(4H，m)(2).7c的制备3-(2，4-二氟-苯氧基)-丙基胺将(6c)(13.2g)溶于EtOH(130ml)。然后加入一水合肼(4.16g)。将混合物回流反应4小时。过滤析出的结晶，滤液减压蒸发，得到(7c)(6.0g)(77％)，为油状产物。NMR(CDCl3)δppm(300MHz)1.90～2.10(2H，m)，1.959(2H，五重峰，J＝6Hz)，2.047(2H，t，J＝6Hz)，4.004(2H，t，J＝6Hz)，6.70～6.97(3H，m)(3).29的制备4-氯-N-[3-(2，4-二氟-苯氧基)-丙基]-苯磺酰胺将(7c)(1.5g)p-氯苯磺酰氯(8a)(1.78g)和三乙胺(1.62g)溶于THF(25ml)，于室温混合10小时。将得到的反应液倾入水中，用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，用MgSO4干燥，减压蒸发溶剂。用硅胶层析(甲苯/乙酸乙酯＝25/1)纯化得到的油状产物，用乙醚/正己烷重结晶，得到(29)(2.3g)(79％)。
元素分析 (％)C15H14ClF2NO3S计算值C＝49.80，H＝3.90，N＝3.87，Cl＝9.80，F＝10.50，S＝8.86实验值C＝49.90，H＝4.03，N＝3.87，Cl＝9.85，F＝10.52，S＝8.84熔点98.0～99.0℃NMR(CDCl3)δppm(300MHz)1.971(2H，五重峰，J＝6Hz)，3.222(2H，q，J＝6Hz)，4.016(2H，t，6Hz)，4.95～5.05(1H，m)，6.70～6.90(3H，m)，7.803(2H，d，J＝9Hz)实施例17 (1).23的制备[3-(3，4-二氯-苯硫基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯将含有3，4-二氯-苯硫醇(22)(1.48g)和tBuOK(0.93g)的DMF溶液(17ml)于室温混合1小时。向该溶液中加入(2)(2.3g)并于95℃混合10小时。将反应液倾入水中，用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，用MgSO4干燥，减压蒸发溶剂。用硅胶层析(甲苯/乙酸乙酯＝25/1)纯化得到的油状产物，得到(23)(2.48g)(88％)。NMR(CDCl3)δppm(300MHz)1.442(9H，s)，1.819(2H，五重峰，J＝7Hz)，2.933(2H，t，J＝7Hz)，3.240(2H，q，J＝7Hz)，4.50～4.70(1H，m)，7.135(1H，dd，J1＝8Hz，J2＝2Hz)，7.335(1H，d，J＝8Hz)，7.384(1H，d，J＝2Hz)(2).24的制备3-(3，4-二氯-苯硫基)丙基胺HCl将(23)(3.28g)溶于甲醇(15ml)。然后加入4N-HCl/乙酸乙酯溶液(15ml)。将溶液于室温混合并反应2.5小时后，蒸发溶剂，得到白色结晶(24)(1.5g)(78％)。IR(液体石蜡)cm-12956，2924，2854，2409.2058，1707，1604，1572，1545，1483，1462，1431，1408，1371，1267，(3).25的制备4-氯-N-[3-(3，4-二氯-苯硫基)-丙基]-苯磺酰胺将(24)(1.0g)、p-氯苯磺酰氯(8a)(0.82g)和三乙胺(1.3g)溶于THF(15ml)并于室温混合10小时。将所得反应液倾入水中，用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，用MgSO4干燥，减压蒸发溶剂。用硅胶层析(甲苯/乙酸乙酯＝20/1)纯化得到的油状产物，用乙醚/正己烷重结晶，得到(25)(1.3g)(87％)。
元素分析 (％)C15H14Cl3NO2S2计算值C＝43.86，H＝3.44，N＝3.41，Cl＝25.89，S＝15.61实验值C＝43.87，H＝3.29，N＝3.49，Cl＝25.80，S＝15.71熔点84.0～85.0℃NMR(CDCl3)δppm(300MHz)1.805(2H，五重峰，J＝7Hz)，2.918(2H，t，J＝7Hz)，3.099(2H，q，J＝7Hz)，4.65～4.80(1H，m)，7.094(1H，dd，J1＝9Hz，J2＝3Hz)，7.30～7.38(2H，m)，7.481(2H，d，J＝9Hz)，7.784(2H，d，J＝9Hz)以下列出实施例18和19的反应流程图。 实施例18(1).32的制备4-(4-三氟甲基-苄氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯将含有化合物(30)(5g)和NaOH(60％，油悬浮液)的DMF溶液(35ml)于室温混合1.5小时。向该溶液中加入化合物(31)(7.17g)并于50℃混合13小时。将反应液倾入水中，用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，用MgSO4干燥，减压蒸发溶剂。用硅胶层析(甲苯/乙酸乙酯＝25/1-10/1)纯化得到的油状产物，得到化合物(32)(8.35g)(94％)。NMR(CDCl3)δppm(300MHz)1.460(9H，s)，1.50～1.90(4H，m)，3.06～3.86(5H，m)，4.608(2H，s)，7.459(2H，d，J＝8Hz)，7.603(2H，d，J＝8Hz)(2).33的制备4-(4-三氟甲基-苄氧基)-哌啶将化合物(32)(8.35g)溶于乙酸乙酯(10ml)和甲醇(30ml)。然后加入4N-HCl/乙酸乙酯溶液(8.7ml)并于室温混合1.5小时。蒸发溶剂，得到对应于盐酸盐的粗品(33)(5.72g)。(3).36的制备4-(4-三氟甲基-苄氧基)-1-{3-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧基]-丙基}-哌啶将化合物(33)(1.28g)、(34)(1.5g)、碳酸钾(1.19g)和碘化钾(0.36g)加到DMF(15ml)中并于100℃混合18小时。将反应液倾入水中，用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，用MgSO4干燥，减压蒸发溶剂。用硅胶层析(氯仿/甲醇＝30/1)纯化得到的油状产物，得到化合物(36)的游离形式(2.26g，90％)。用4N-HCl乙酸乙酯制得对应盐酸盐，用甲醇和2-丙醇重结晶，得到对应盐酸盐(36)。
元素分析 (％)C29H29F6NO3.HCl(对应盐酸盐)计算值C＝59.04，H＝5.13，N＝2.37，Cl＝6.01，F＝19.32实验值C＝58.99，H＝5.07，N＝2.51，Cl＝5.83，F＝19.12NMR(CDCl3)δppm(300MHz)1.65～2.25(8H，m)，2.528(2H，t，J＝7Hz)，2.752.86(2H，m)，3.403.50(1H，m)，4.017(2H，t，J＝6Hz)，4.601(2H，s)，6.88～7.64(12H，m)实施例1937的制备1-(3，4-二氯苯氧基-丙基)-4-(4-三氟甲基-苄氧基)-哌啶将化合物(33)(1.30g)、(35)(1.35g)、碳酸钾(1.22g)和碘化钾(0.37g)加到DMF(15ml)中，将溶液于100℃混合18小时。将反应液倾入水中，用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，用MgSO4干燥，减压蒸发溶剂。用硅胶层析(氯仿/甲醇＝25/1)纯化得到的油状产物，得到化合物(37)的游离形式(1.98g(％))。用4N-HCl乙酸乙酯溶液制备出其对应盐酸盐，用2-丙醇-乙醚重结晶，得到对应盐酸盐(36)。
元素分析(％)C22H24Cl2F3NO2·HCl(对应盐酸盐)计算值C＝52.98，H＝5.05，N＝2.81，Cl＝21.32，F＝11.43实验值C＝52.73，H＝4.94，N＝2.90，Cl＝21.22，F＝11.35NMR(CDCl3)δppm(300MHz)1.960(2H，五重峰，J＝6Hz)，3.189(2H，q.J＝6Hz)，3.930(2H，t.J＝6Hz)，4.70～4.85(1H，m)，6.681(1H，dd，J1＝9Hz J2＝3Hz)，6.915(1H，d，J＝3Hz)，7.311(1H，d，J＝9Hz)，7.451(2H，d，J＝9Hz)，7.785(2H，d，J-9Hz)实施例20 (1).35的制备4-(4-氯-苯磺酰氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯将化合物(34-1)(2.50g)、p-氯苯磺酰氯(2.89g)、三乙胺(3.30ml)溶于四氢呋喃(37ml)并于室温混合16小时。将得到的反应液倾入饱和碳酸氢钠水溶液中，用氯仿萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，用MgSO4干燥，减压蒸发溶剂。用硅胶层析(己烷/乙酸乙酯＝3∶1)纯化得到的油状产物，得到无色油状产物(35-1)(4.71g)(定量)。NMR(CDCl3)δppm(300MHz)1.430(9H，s)，1.200～1.600(2H，m)，1.700～1.820(2H，m)，2.700～2.850(2H，m)，3.240～3.370(1H，m)，3.850～4.00(2H，m)，4.462(1H，d，J＝8Hz)，7.495(2H，d，J＝9Hz)，7.818(2H，d，J＝9Hz)(2).36-1的制备4-氯-N-哌啶-4-基-苯磺酰胺盐酸盐将化合物(35-1)(4.71g)溶于甲醇(25ml)。然后加入4N-HCl/乙酸乙酯溶液(6.28ml)。将该溶液于室温混合并反应4小时后，蒸发溶剂，得到白色结晶(2.80g)(36-1)(72％)。(3).38的制备4-氯-N-{1-[3-(3，4-二氯-苯氧基)-丙基]-哌啶-4-基}-苯磺酰胺向含有化合物(37-1)(1.39g)和(36-1)(1.50g)的DMF溶液(21ml)中加入碳酸钾(1.33g)和碘化钾(400mg)，并于85℃混合8小时。蒸发DMF后，将饱和碳酸氢钠水溶液倾入到残留物中，用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，用MgSO4干燥，减压蒸发溶剂。用硅胶层析(氯仿∶甲醇＝15∶1)，纯化得到的油状产物，生成无色油状产物(38)(1.04g)(45％)。实施例21 (1).39的制备4-{[1-(4-氯-苯基)-甲酰基]-氨基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯将化合物(34-1)(1.92g)、p-氯苯甲酰氯(1.34g)、三乙胺(2.56ml)溶于四氢呋喃(30ml)并于室温混合6小时。将得到的反应液倾入饱和碳酸钾水溶液中，用氯仿萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，用MgSO4干燥，减压蒸发溶剂。用硅胶层析(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化得到的油状产物，得到白色结晶(39)(2.97g)(91％)。NMR(CDCl3)δppm(300MHz)1.400～1.470(2H，m)，1.467(9H，s)，1.980～2.080(2H，m)，2.850～2.980(2H，m)，4.030～4.200(3H，m)，5.939(1H，br s)，7.411(2H，d，J＝8Hz)，7.696(2H，d，J＝8Hz)(2).40的制备4-氯-N-哌啶-4-基-苯甲酰胺盐酸盐将化合物(39)(2.97g)溶于甲醇(15ml)。然后加入4N-HCl/乙酸乙酯溶液(4.38ml)。将该溶液于室温混合并反应16小时后，蒸发溶剂，得到白色结晶(40)(2.30g)(95％)。(3).41的制备4-氯-N-{1-[3-(3，4-二氯-苯氧基)-丙基]-哌啶-4-基}-苯甲酰胺向含有化合物(37-1)(1.54g)和(40)(1.47g)的DMF溶液(20ml)中加入碳酸钾(1.48g)和碘化钾(444mg)，并于85℃混合8小时。蒸发DMF后，将饱和碳酸钾水溶液倾入到残留物中，用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，用MgSO4干燥，减压蒸发溶剂。用硅胶层析(氯仿∶甲醇＝20∶1)纯化得到的油状产物，得到白色结晶(41)(2.03g)(86％)。NMR(CDCl3)δppm(300MHz)1.540～1.690(2H，m)，1.988(2H，五重峰，J＝7.8Hz)，2.020～2.110(2H，m)，2.160～2.280(2H，m)，2.558(2H，t，J＝7.2Hz)，2.900～3.000(2H，m)，3.993(2H，t，J＝6Hz)，3.900～4.200(1H，m)，5.900～6.000(1H，m)，6.750(1H，dd，J＝9Hz，3Hz)，7.001(1H，d，J＝3Hz)，7.310(1H，d，J＝9Hz)，7.407(2H，d，J＝9Hz)，7.695(2H，d，J＝8Hz)实施例22 (1).42的制备4-(甲氧羰基甲氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯将化合物(34-1)(2.17g)、乙酸溴甲酯(1.33g)和三乙胺(2.27ml)溶于四氢呋喃(36ml)中并于室温混合16小时。用kiriyama漏斗除去反应液中的不溶物，滤液减压蒸发除去溶剂。用硅胶层析(氯仿∶甲醇=20∶1)纯化得到的油状产物，得到无色油状产物(42)(3.01g)(定量)。NMR(CDCl3)δppm(300MHz)1.20～1.36(2H，m)，1.452(9H，s)，1.75～1.87(2H，m)，2.56～2.68(1H，m)，2.70～2.90(2H，m)，3.462(2H，s)，3.741(3H，s)，3.94～4.15(2H，m)(2).43的制备4-[(4-氟-丁-2-烯-1-磺酰基)-甲氧羰基甲基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯将化合物(42)(1.50g)、p-氯苯磺酰氯(1.29g)、三乙胺(1.46ml)和4-二甲氨基吡啶(202mg)溶于乙腈(28ml)并于室温混合16小时。将得到的反应液用10％草酸溶液和饱和碳酸钾水溶液洗涤。有机层用饱和盐水洗涤，用MgSO4干燥，减压蒸发溶剂。用硅胶层析(己烷∶乙酸乙酯=3∶1)纯化得到的油状产物，得到无色油状产物(43)(2.12g)(89％)。NMR(CDCl3)δppm(300MHz)1.30～1.48(1H，m)，1.432(9H，s)，1.60～1.72(3H，m)，2.54～2.74(2H，m)，3.56～3.70(1H，m)，3.734(3H，s)，4.037(2H，s)，4.06～4.20(2H，m)，7.199(2H，t，J=9Hz)，8.017(2H，dd，J=9Hz，5Hz)(3).44的制备[(4-氟-苯磺酰基)-哌啶-4-基-氨基]-醋酸甲酯盐酸盐将化合物(43)(1.61g)溶于甲醇(8.1ml)。然后向该溶液中加入4N-HCl/乙酸乙酯溶液(1.87ml)。将溶液于室温混合并反应16小时后，蒸发溶剂，得到白色结晶(44)(1.10g)(80％)。(4).45的制备[{1-[3-(3，4-二氯-苯氧基)-丙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯磺酰)-氨基]-醋酸甲酯向含有化合物(37-1)(863mg)和(44)(1.10g)的DMF溶液(16ml)中加入碳酸钾(828mg)和碘化钾(249mg)，并于85℃混合16小时。蒸发DMF后，向残留物中倾入饱和碳酸钾水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，用MgSO4干燥，减压蒸发溶剂。用硅胶层析(氯仿∶甲醇＝30∶1)纯化得到的油状产物，得到无色油状产物(45)(1.81g)(定量)。
元素分析 (％)C23H27Cl2FN2O5S·0.1(EtOH)·HCl计算值C＝48.47，H＝4.95，N＝4.92，Cl＝18.66，F＝3.33，S＝5.63实验值C＝48.50，H＝5.02，N＝4.88，Cl＝18.51，F＝3.31，S＝5.58NMR(CDCl3)δppm(300MHz)1.480～1.800(4H，m)，1.84～2.02(4H，m)，2.443(2H，t，J＝7Hz)，2.850～2.970(2H，m)，3.45～3.58(1H，m)，3.725(1H，s)，3.936(2H，t，J＝6Hz)，4.080(2H，s)，6.723(1H，dd，J＝9Hz，3Hz)，6.973(1H，d，J＝3Hz)，7.12～7.27(3H，m)，7.296(1H，d，J＝9Hz)，8.016(1H，dd，J＝9Hz，5Hz)实施例23 (1).46的制备4-{[1-(4-氟-苯基)-甲酰基]-甲氧羰基甲基-氨基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯将化合物(42)(1.51g)、p-氟苯甲酰氯(802ml)、三乙胺(1.47ml)和4-二甲氨基吡啶(135mg)溶于二氯甲烷(28ml)中并于室温混合16小时。用10％草酸溶液洗涤得到的反应液，然后用饱和碳酸钾水溶液洗涤。有机层用饱和盐水洗涤，用MgSO4干燥，减压蒸发除去溶剂。用硅胶层析(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化得到的油状产物，得到非晶形固体(46)(1.64g)(75％)。NMR(CDCl3)δppm(300MHz)1.428(9H，s)，1.54～1.88(4H，m)，2.42～2.60(1H，m)，3.60～3.80(5H，m)，3.98～4.22(4H，m)，7.10～7.30(2H，m)，7.36～7.52(2H，m)(2).47的制备{[1-(4-氟-苯基)-甲酰基]-哌啶-4-基-氨基}-醋酸甲酯盐酸盐将化合物(46)(1.64g)溶于甲醇(14ml)。然后加入4N-HCl/乙酸乙酯溶液(2.08ml)。将溶液于室温混合并反应16小时后，蒸发溶剂，得到对应盐酸盐的粗品(47)(1.34g)(97％)。(3).48的制备{{1-[3-(3，4-二氯-苯氧基)-丙基]-哌啶-4-基}-[1-(4-氟-苯基)-甲酰基]-氨基}-醋酸甲酯向含有化合物(37-1)(1.17g)和(47)(1.34g)的DMF溶液(20ml)中加入碳酸钾(1.12g)和碘化钾(336mg)，并于85℃混合40小时。蒸发DMF后，向残留物中倾入饱和碳酸钾水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，用MgSO4干燥，减压蒸发溶剂。用硅胶层析(氯仿∶甲醇＝50∶1)纯化得到的油状产物，得到无色油状产物(48)(1.78g)(88％)，对应于盐酸盐。
元素分析 (％)C24H27Cl2FN2O4 HCl(对应盐酸盐)计算值C＝54.00，H＝5.29，N＝5.25，Cl＝19.92，F＝3.56实验值C＝53.75，H＝5.30，N＝5.35，Cl＝19.65，F＝3.39NMR(CDCl3)δppm(300MHz)1.500～1.780(4H，m)，1.830～2.000(4H，m)，2.400～2.500(2H，m)，2.840～2.960(2H，m)，3.450～3.580(1H，m)，3.725(3H，s)，3.936(2H，t，J＝6Hz)，4.080(2H，s)，6.723(1H，dd，J＝9Hz，3Hz)，6.973(1H，d，J＝3Hz)，7.120～7.240(2H，m)，7.296(1H，d，J＝9Hz)，7.980～8.500(2H，m)实施例24 (1).50的制备1-[3-(3，4-二氯-苯氧基)-丙基]-哌嗪向含有化合物(37-1)(2.49g)和1-哌嗪-羧酸叔丁酯(49)(1.29g)的DMF溶液20ml)中加入碳酸钾(957mg)和碘化钾(575mg)，并将溶液于85℃混合11小时。蒸发DMF后，向残留物中倾入饱和碳酸钾水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，用MgSO4干燥，减压蒸发溶剂。用硅胶层析(氯仿∶甲醇＝50∶1)纯化得到的油状产物，得到黄色油状产物(50)(2.15g)(79％)。NMR(CDCl3)δppm(300MHz)1.462(9H，s)，1.90～2.00(2H，m)，2.381～2.414(4H，m)，2.504(2H，t，J＝7.2Hz)，3.419～3.453(4H，m)，3.990(2H，t，J＝6.6Hz)，6.751(1H，dd，J＝9Hz，3Hz)，6.998(1H，d，J＝3Hz)，7.308(1H，d，J＝9Hz)(2).51的制备1-[3-(3，4-二氯-苯氧基)-丙基]-哌嗪盐酸盐将化合物(50)(2.15g)溶于甲醇(22ml)。然后加入4N-HCl/乙酸乙酯溶液(2.75ml)。将溶液于室温混合并反应3天后，蒸发溶剂，得到白色结晶(51)(1.67g)(84％)。(3).52的制备1-(4-叔丁基-苯磺酰基)-4-[3-(3，4-二氯-苯氧基)-丙基]-哌嗪将化合物(51)(854mg)、4-叔丁基苯磺酰氯(616mg)和三乙胺(627ml)溶于二氯甲烷(13ml)并于室温混合16小时。将得到的反应液倾入到饱和碳酸钾水溶液中，用氯仿萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，用MgSO4干燥，减压蒸发溶剂。用硅胶层析(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化得到的油状产物，得到白色结晶(52)(1.01g)(88％)。NMR(CDCl3)δppm(300MHz)1.346(9H，s)，1.887(2H，五重峰，7Hz)，2.502(2H，t，J＝7Hz)，2.520～2.600(4H，m)，3.000～3.100(4H，m)，3.920(2H，t，J＝7Hz)，6.704(1H，dd，J＝9Hz，3Hz)，6.951(1H，d，J＝3Hz)，7.279(1H，d，J＝9Hz)，7.531(2H，d，J＝8Hz)，7.676(2H，d，J＝8Hz)(4).53的制备1-{4-[3-(3，4-二氯-苯氧基)-丙基]-哌嗪-1-基}-1-(4-氟-苯基)-甲酮将化合物(51)(817mg)、4-氟苯甲酰氯(320ml)和三乙胺(899ml)溶于二氯甲烷(12ml)并于室温混合4天。将得到的反应液倾入到饱和碳酸钾水溶液中，用氯仿萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，用MgSO4干燥，减压蒸发溶剂。用硅胶层析(氯仿∶甲醇＝40∶1)纯化得到的油状产物，得到无色油状产物(53)(1.14g)(定量)，对应于盐酸盐。
元素分析(％)C20H21Cl2FN2O2HCl(对应盐酸盐)计算值C＝53.65，H＝4.95，N＝6.26，Cl＝23.75，F＝4.24实验值C＝53.44，H＝4.82，N＝6.27，Cl＝23.49，F＝4.12NMR(CDCl3)δppm(300MHz)1.540～1.800(2H，m)，1.973(2H，五重峰，6Hz)，2.300～2.620(4H，m)，3.400～3.880(4H，m)，3.999(2H，t，J＝6Hz)，6.746(1H，dd，J＝9Hz，3Hz)，6.995(1H，d，J＝3Hz)，7.098(2H，dd，J＝9Hz，9Hz)，7.310(1H，d，J＝9Hz)，7.419(2H，dd，J＝9Hz，5.4Hz)实施例25按照上述实施例制备出下列化合物和/或对应盐。化合物号码 化合物号码 化合物号码 化合物号码 化合物号码 化合物号码 化合物号码 化合物号码 化合物号码 化合物号码 化合物号码 化合物号码 化合物号码 化合物 (1)元素分析(％)C15H13Cl3O3S计算值C＝47.45，H＝3.45，Cl＝28.01，S＝8.44实验值C＝47.35，H＝3.51，Cl＝28.16，S＝8.52化合物 (2)元素分析(％)C18H18ClNO3S2计算值C＝54.61，H＝4.58，N＝3.54，Cl＝8.95，S＝16.20实验值C＝54.55，H＝4.56，N＝3.58，Cl＝9.22，S＝16.09化合物(3)元素分析(％)C19H25ClN2O3S.HCl.1/3H2O计算值C＝51.94，H＝6.12，N＝6.38，Cl＝16.14，S＝7.30实验值C＝51.70，H＝6.27，N＝6.73，Cl＝16.56，S＝6.91NMR(CDCl3)δppm(300MHz)0.90～1.05(2H，m)，1.60～1.80(2H，m)，2.061(2H，五重峰，J＝6Hz)，2.462(3H，s)，2.70～2.80(2H，m)，2.796(3H，s)，3.229(2H，t，J＝7Hz)，3.989(2H，t，J＝6Hz)，6.909(1H，d，J＝8Hz)，6.992(1H，d，J＝8Hz)，7.487(2H，d，J＝9Hz)，7.727(2H，d，9Hz)化合物(4)元素分析(％)C17H19Cl2NO3S计算值C＝52.58，H＝4.93，N＝3.61，Cl＝18.26，S＝8.26实验值C＝52.49，H＝4.88，N＝3.64，Cl＝18.20，S＝8.34化合物 (5)元素分析(％)C18H22ClNO3S计算值C＝58.77，H＝6.03，N＝3.81，Cl＝9.64，S＝8.71实验值C＝58.75，H＝5.97，N＝3.84，Cl＝9.64，S＝8.80化合物 (6)元素分析(％)C15H16Cl2N2O3S计算值C＝48.01，H＝4.30，N＝7.46，Cl＝18.89，S＝8.54实验值C＝47.89，H＝4.23，N＝7.43，Cl＝18.97，S＝8.56化合物 (7)元素分析(％)C16H15Cl3N2O2计算值C＝51.43，H＝4.05，N＝7.50，Cl＝28.46，实验值C＝51.40，H＝4.03，N＝7.60，Cl＝28.43，NMR(DMSO)δppm(300MHz)1.877(2H，五重峰，J＝6Hz)，3.235(2H，q，J＝7Hz)，4.042(2H，t，6Hz)，6.20～6.30(1H，m)，6.974(1H，dd，J1＝9Hz，J2＝3Hz)，7.20～7.30(3H，m)，7.4l0(2H，d，J＝7Hz)，7.515(1H，d，J＝9Hz)，8.592(1H，s)化合物 (8)元素分析(％)C17H16Cl2N2O2计算值C＝58.13，H＝4.59，N＝7.98，Cl＝20.19，实验值C＝58.10，H＝4.51，N＝8.06，Cl＝20.48，NMR(DMSO)δppm(300MHz)1.915(2H，五重峰，J＝6.6Hz)，4.056(2H，t，6.3Hz)，6.720(2H，d，16Hz)，6.976(1H，dd，J1＝9Hz，J2＝3Hz)，7.238(1H，d，J＝3Hz)，7.41～7.50(3H，m)，7.521(1H，d，J＝9Hz)，7.95～8.80(4H，m)化合物(9)元素分析(％)C18H17Cl2NO3计算值C＝59.03，H＝4.68，N＝3.82，Cl＝19.36，实验值C＝59.09，H＝4.69，N＝3.96，Cl＝19.09，NMR(DMSO)δppm(300MHz)1.905(2H，五重峰，J＝6.6Hz)，4.051(2H，t，6.3Hz)，6.526(2H，d，16Hz)，6.74～7.28(6H，m)，7.318(1H，d，16Hz)，7.521(1H，d，J＝9Hz)，8.10～8.25(1H，m)，9.50～9.70(1H，m)化合物 (10)元素分析(％)C18H16Cl3NO2计算值C＝56.20，H＝4.19，N＝3.64，Cl＝27.65，实验值C＝56.13，H＝4.20，N＝3.76，Cl＝27.67，NMR(DMSO)δppm(300MHz)1.912(2H，五重峰，J＝6Hz)，4.052(2H，t，6Hz)，6.624(2H，d，16Hz)，6.972(1H，dd，J1＝9Hz，J2＝3Hz)，7.233(1H，d，J＝3Hz)，7.35～7.65(6H，m)，8.10～8.30(1H，m)化合物 (11)元素分析(％)C16H15Cl2NO5S计算值C＝47.54，H＝3.74，N＝3.46，Cl＝17.54，S＝7.93，实验值C＝47.46，H＝3.67，N＝3.45，Cl＝17.70，S＝8.03，NMR(DMSO)δppm(300MHz)1.803(2H，五重峰，J＝7Hz)，2.952(2H，q，J＝7Hz)，3.948(2H，t，6Hz)，6.876(1H，dd，J1＝9Hz，J2＝3Hz)，7.134(1H，d，J＝3Hz)，7.477(1H，d，J＝9Hz)，7.896(2H，d，J＝8Hz)，8.098(2H，d，J＝8Hz)化合物(14)元素分析(％)C26H23Cl3N2O5S计算值C＝53.67，H＝3.98，N＝4.81，Cl＝18.28，S＝5.51，实验值C＝53.48，H＝3.98，N＝4.73，Cl＝18.39，S＝5.73，NMR(CDCl3)δppm(300MHz)1.943(2H，五重峰，J＝7Hz)，2.069(2H，quint，J＝7Hz)，3.240(2H，t，J＝7Hz)，3.305(2H，t，J＝7Hz)，3.708(2H，t，J＝7Hz)，3.952(2H，t，J＝6Hz)，6.698(1H，dd，J1＝9Hz，J2＝3Hz)，6.940(1H，d，J＝3Hz)，7.270(1H，d，J＝9Hz)，7.455(2H，d，J＝9Hz)，7.68～7.88(6H，m)化合物 (15)元素分析 (％)C18H21Cl3N2O3S.C2H2O4 (对应草酸盐)计算值C＝44.33，H＝4.28，N＝5.17，Cl＝19.63，S＝5.92实验值C＝44.23，H＝4.27，N＝5.15，Cl＝19.58，S＝6.09NMR(CDCl3)δppm(300MHz)(游离)1.50～1.80(2H，m)，1.705(2H，五重峰，J＝7Hz)，2.046(2H，五重峰，J＝7Hz)，2.763(2H，t，J＝6Hz)，3.245(2H，t，J＝7Hz)，3.301(2H，d，J＝7Hz)，3.932(2H，t，J＝6Hz)，6.712(1H，dd，J1＝9Hz，J2＝3Hz)，6.950(1H，d，J＝3Hz)，7.318(1H，d，J＝9Hz)，7.462(2H，d，J＝9Hz)，7.748(2H，d，J＝9Hz)化合物 (16)元素分析(％)C17H16Cl3NO5S计算值C＝45.10，H＝3.56，N＝3.09，Cl＝23.49，S＝7.08实验值C＝44.92，H＝3.52，N＝3.10，Cl＝23.27，S＝7.19NMR(DMSO)δppm(300MHz)1.898(2H，五重峰，J＝6.3Hz)，3.944(2H，t，J＝6Hz)，4.032(2H，s)，6.884(1H，dd，J1＝9Hz，J2＝3Hz)，7.131(1H，d，J＝3Hz)，7.500(1H，d，J＝9Hz)，7.594(2H，d，J＝9Hz)，7.819(2H，d，J＝9Hz)化合物 (17)元素分析(％)C18H18Cl3NO5S.1/5H2O计算值C＝45.96，H＝3.94，N＝2.98，Cl＝22.61，实验值C＝46.30，H＝4.03，N＝3.19，Cl＝22.32，NMR(CDCl3)δppm(300MHz)2.019(2H，五重峰，J＝6Hz)，3.431(2H，t，J＝7Hz)，3.654(3H，s)，3.936(2H，t，J＝6Hz)，4.092(2H，s)，6.688(1H，dd，J1＝9Hz，J2＝3Hz)，6.925(1H，d，J＝3Hz)，7.309(1H，d，J＝9Hz)，7.435(2H，d，J＝9Hz)，7.777(2H，d，J＝9Hz)化合物 (18)元素分析 (％)C24H22Cl3NO5S计算值C＝53.10，H＝4.08，N＝2.58，Cl＝19.59，S＝5.91，实验值C＝53.10，H＝4.06，N＝2.59，Cl＝19.48，S＝5.94，NMR(CDCl3)δppm(300MHz)1.847(2H，五重峰，J＝6Hz)，3.267(2H，t，J＝6Hz)，3.708(2H，t，J＝6Hz)，3.919(3H，s)，4.340(2H，s)，6.534(1H，dd，J1＝9Hz，J2＝3Hz)，6.757(1H，d，J＝3Hz)，7.252(1H，d，J＝9Hz)，7.351(2H，d，J＝9Hz)，7.499(2H，d，J＝9Hz)，7.780(2H，d，J＝8.7Hz)，7.936(2H，d，J＝8.7Hz)化合物 (19)元素分析(％)C23H20Cl3NO5S.1/2H2O计算值C＝51.36，H＝3.94，N＝2.60，Cl＝19.77，S＝5.96，实验值C＝51.12，H＝3.37，N＝2.63，Cl＝19.45，S＝5.92，NMR(DMSO)δppm(300MHz)1.60～1.74(2H，m)，3.221(2H，t，J＝7Hz)，3.765(2H，t，J＝6Hz)，4.359(2H，s)，6.783(1H，dd，J1＝9Hz，J2＝3Hz)，7.081(1H，d，J＝3Hz)，7.201(2H，d，J＝8Hz)，7.475(1H，d，J＝9Hz)，7.647(2H，d，J＝8Hz)，7.820(2H，d，J＝8Hz)，7.873(2H，d，J＝8Hz)化合物 (20)元素分析(％)C17H17Cl2NO5S计算值C＝48.81，H＝4.10，N＝3.35，Cl＝16.95，S＝7.67实验值C＝48.89，H＝4.05，N＝3.40，Cl＝17.10，S＝7.67NMR(DMSO)δppm(300MHz)1.790(2H，五重峰，J＝6.3Hz)，2.970(2H，t，J＝7Hz)，3.894(3H，s)，3.903(2H，t，J＝6.3Hz)，6.843(1H，dd，J1＝9Hz，J2＝3Hz)，7.081(1H，d，J＝3Hz)，7.461(2H，d，J＝9Hz)，7.907(2H，d，J＝8.4Hz)，8.082(2H，d，J＝8.4Hz)化合物 (21)元素分析(％)C22H26ClF3NO2.HCl(对应盐酸盐)计算值C＝59.20，H＝6.10，N＝3.14，Cl＝15.89，F＝8.53实验值C＝59.19，H＝6.03，N＝3.18，Cl＝15.96，F＝8.53NMR(CDCl3)δppm(300MHz)(游离)1.56～2.26(8H，m)，2.328(3H，s)，2.500(2H，t，J＝7Hz)，2.70～2.85(2H，m)，3.36～3.50(1H，m)，3.966(2H，t，J＝6Hz)，4.545(2H，s)，6.64～6.92(4H，m)，7.201(1H，d，J＝9Hz)，7.408(2H，d，J＝9Hz)化合物 (22)元素分析(％)C24H30Cl3NO4计算值C＝66.73，H＝7.00，N＝3.24，Cl＝8.21实验值C＝66.34，H＝6.89，N＝3.26，Cl＝8.58NMR(CDCl3)δppm(300MHz)1.45～2.30(8H，m)，2.503(2H，t，J＝7Hz)，2,70～2.85(2H，m)，3.40～3.50(1H，m)，3.914(3H，s)，3.967(2H，t，J＝6Hz)，4.597(2H，s)，6.662(1H，dd，J1＝9Hz，J2＝3Hz)，6.764(1H，d，J＝3Hz)，7.200(1H，d，J＝9Hz)，7.416(2H，d，J＝9Hz)，8.013(2H，d，J＝9Hz)化合物 (23)元素分析(％)C20H18Cl2NO5Na.1/2H2O计算值C＝52.76，H＝4.21，N＝3.08，Cl＝15.57，Na＝5.05实验值C＝52.73，H＝4.18，N＝3.28，Cl＝15.36，Na＝4.77NMR(DMSO)δppm(300MHz)1.907(2H，五重峰，J＝7Hz)，4.064(2H，t，J＝6Hz)，4.166(2H，s)，6.80～7.30(7H，m)，7.323(1H，d，J＝16Hz)，7.513(1H，d，J＝9Hz)，8.55～8.70(1H，m)化合物 (24)元素分析(％)C21H24Cl2FNO2.HCl(对应盐酸盐)计算值C＝55.20，H＝5.61，N＝3.12，Cl＝23.70，F＝4.23实验值C＝56.03，H＝5.47，N＝3.17，Cl＝23.55，F＝4.08NMR(CDCl3)δppm(300MHz)(游离)1.60～2.24(8H，m)，2.474(2H，t，J＝7Hz)，2.70～2.82(2H，m)，3.35～3.50(1H，m)，3.977(2H，t，J＝6Hz)，4.499(2H，s)，6.72～7.36(7H，m)化合物 (25)元素分析(％)C20H23Cl3N2O3S HCl/0.2(H2O) (对应盐酸盐)计算值C＝46.71，H＝4.70，N＝5.45，Cl＝27.57，S＝6.23实验值C＝46.38，H＝4.75，N＝5.41，Cl＝27.38，S＝6.19化合物 (26)元素分析(％)C24H32Cl2N2O3SHCl/0.2(MeOH)(对应盐酸盐)计算值C＝53.78，H＝6.21，N＝5.23，Cl＝19.84，S＝5.98实验值C＝53.59，H＝6.28，N＝5.17，Cl＝19.61，S＝5.91化合物 (27)元素分析(％)C21H26Cl2N2O3S HCl(对应盐酸盐)计算值C＝51.07，H＝5.51，N＝5.67，Cl＝21.54，S＝6.49实验值C＝50.77，H＝5.45，N＝5.73，Cl＝21.06，S＝6.54NMR(CDCl3)δppm(300MHz)(游离)1.480～2.130(8H，m)，2.400～2.500(2H，m)，2.432(3H，s)，2.700～2.820(2H，m)，3.100～3.250(1H，m)，3.946(2H，t，J＝6Hz)，4.400～4.570(1H，m)，6.725(1H，dd，J＝9Hz，3Hz)，6.971(1H，d，J＝3Hz)，7.270～7.340(3H，m)，7.763(2H，d，J＝9Hz)化合物 (29)元素分析(％)C25H33Cl2NO2.HCl (对应盐酸盐)计算值C＝61.67，H＝7.04，N＝2.88，Cl＝21.84实验值C＝61.58，H＝7.03，N＝2.95，Cl＝21.78NMR(CDCl3)δppm(300MHz)(游离)1.313(9H，s)，1.60～2.22(8H，m)，2.473(2H，t，J＝7Hz)，2,70～2.85(2H，m)，3.35～3.50(1H，m)，3.976(2H，t，J＝6Hz)，4.511(2H，s)，6.746(1H，dd，J1＝9Hz，J2＝3Hz)，6.995(1H，d，J＝3Hz)，7.20～7.40(5H，m)化合物 (30)元素分析(％)C18H22Cl2N2O3S2 HCl(对应盐酸盐)计算值C＝44.50，H＝4.47，N＝5.77，Cl＝21.89，S＝13.20实验值C＝44.45，H＝4.72，N＝5.66，Cl＝21.80，S＝13.11NMR(CDCl3)δppm(300MHz)(游离)1.500～2.300(8H，m)，2.450～2.600(2H，m)，2.800～2.900(2H，m)，3.250～3.400(1H，m)，3.961(2H，t，J＝6Hz)，4.550～4.700(1H，m)，6.729(1H，dd，J＝9Hz，3Hz)，6.976(1H，d，J＝3Hz)，7.070～7.100(1H，m)，7.302(1H，d，J＝9Hz)，7.560～7.640(2H，m)化合物 (31)元素分析 (％)C26H28Cl2N2O4SHCl(对应盐酸盐)计算值C＝54.60，H＝5.11，N＝4.90，Cl＝18.60，S＝5.61实验值C＝54.88，H＝5.07，N＝4.87，Cl＝18.36，S＝5.76NMR(CDCl3)δppm(300MHz)(游离)1.500～2.400(8H，m)，2.450～2.570(2H，m)，2.700～2.870(2H，m)，3.140～3.280(1H，m)，3.954(2H，t，J＝6Hz)，4.460～4.600(1H，m)，6.726(1H，dd，J＝9Hz，3Hz)，6.973(1H，d，J＝3Hz)，7.000～7.100(4H，m)，7.190～7.260(1H，m)，7.298(1H，d，J＝9Hz)，7.380～7.450(2H，m)，7.380～7.450(2H，m)化合物 (32)元素分析(％)C21H23Cl3N2O2 HCl(对应盐酸盐)计算值C＝52.74，H＝5.06，N＝5.86，Cl＝29.65实验值C＝52.89，H＝5.01，N＝5.85，Cl＝29.44NMR(CDCl3)δppm(300MHz)(游离)1.540～1.690(2H，m)，1.988(2H，五重峰，J＝7.8Hz)，2.020～2.110(2H，m)，2.160～2.280(2H，m)，2.558(2H，t，J＝7.2Hz)，2.900～3.000(2H，m)，3.993(2H，t，J＝6Hz)，3.900～4.200(1H，m)，5.900～6.000(1H，m)，6.750(1H，dd，J＝9Hz，3Hz)，7.001(1H，d，J＝3Hz)，7.310(1H，d，J＝9Hz)，7.407(2H，d，J＝9Hz)，7.695(2H，d，J＝8Hz)化合物(33)元素分析(％)C23H25Cl3N2O2 HCl/0.1(MeOH) (对应盐酸盐)计算值C＝54.78，H＝5.20，N＝5.56，Cl＝28.12实验值C＝54.67，H＝5.24，N＝5.52，Cl＝27.94NMR(CDCl3)δppm(300MHz)(游离)1.520～1.700(2H，m)，1.960～2.080(4H，m)，2.160～2.300(2H，m)，2.579(2H，t，J＝7.2Hz)，2.900～3.010(2H，m)，3.900～4.300(1H，m)，3.993(2H，t，J＝6Hz)，5.520～5.590(1H，m)，6.343(1H，d，J＝15Hz)，6.751(1H，d，J＝9Hz，3Hz)，7.000(1H，d，3Hz)，7.312(1H，d，J＝9Hz)，7.340(2H，d，J＝8Hz)，7.430(2H，d，J＝9Hz)，7.571(1H，d，J＝15Hz)化合物 (34)元素分析(％)C19H20Cl3NO5S计算值C＝47.46，H＝4.19，N＝2.91，Cl＝22.12，S＝6.67实验值C＝47.38，H＝4.17，N＝3.00，Cl＝22.02，S＝6.71化合物 (35)元素分析(％)C18H18Cl3NO5S计算值C＝46.32，H＝3.89，N＝3.00，Cl＝22.79，S＝6.87实验值C＝46.18，H＝3.78，N＝3.06，Cl＝22.69，S＝6.89NMR(DMSO)δppm(300MHz)1.905(2H，五重峰，J＝6Hz)，3.20～3.42(6H，m)，3.963(2H，t，J＝6Hz)，6.924(1H，dd，J1＝9Hz，J2＝3Hz)，7.179(1H，d，J＝3Hz)，7.514(1H，d，J＝9Hz)，7.650(2H，d，J＝9Hz)，7.821(2H，d，J＝9Hz)化合物 (36)元素分析(％)C23H26Cl2N2O3 HCl/0.1(MeOH)(对应盐酸盐)计算值C＝56.80，H＝5.60，N＝5.77，Cl＝21.89实验值C＝56.44，H＝5.55，N＝5.83，Cl＝21.52NMR(CD3OD)δppm(300MHz)(游离)1.500～1.660(2H，m)，1.880～2.050(4H，m)，2.120～2.250(2H，m)，2.565(2H，t，J＝7.5Hz)，2.930～3.040(2H，m)，3.740～3.860(1H，m)，4.026(2H，t，J＝6Hz)，6.404(1H，d，J＝16Hz)，6.787(1H，d，J＝9Hz)，6.874(1H，dd，J＝9Hz，3Hz)，7.098(1H，d，J＝3Hz)，7.360～7.410(4H，m)，7.449(1H，d，J＝16Hz)化合物 (37)元素分析(％)C24H30Cl2N2O5S HCl(对应盐酸盐)计算值C＝50.94，H＝5.52，N＝4.95，Cl＝18.79，S＝5.67实验值C＝50.65，H＝5.44，N＝5.00，Cl＝18.66，S＝5.63NMR(CDCl3)δppm(300MHz)(游离)1.500～1.700(4H，m)，1.840～2.040(4H，m)，2.380～2.500(5H，m)，2.840～2.960(2H，m)，3.500～3.640(1H，m)，3.721(3H，s)，3.936(2H，t，J＝6Hz)，4.046(2H，s)，6.723(1H，dd，J＝9Hz，3Hz)，6.970(1H，d，J＝3Hz)，7.294(1H，d，9Hz)，7.299(2H，d，J＝8Hz)，7.836(2H，d，J＝8Hz)化合物 (38)元素分析(％)C26H30Cl2N2O5 HCl(对应盐酸盐)计算值C＝55.98，H＝5.60，N＝5.02，Cl＝19.06实验值C＝55.59，H＝5.56，N＝5.05，Cl＝18.68NMR(CDCl3)δppm(300MHz)(游离)1.470～1.610(2H，m)，1.900～2.060(4H，m)，2.100～2.240(2H，m)，2.528(2H，t，J＝7Hz)，2.710～2.940(2H，m)，3.812(3H，s)，3.900～4.000(1H，m)，3.985(2H，t，J＝6Hz)，4.656(2H，s)，5.440～5.500(1H，m)，6.245(1H，d，J＝15Hz)，6.750(1H，dd，J＝9Hz，3Hz)，6.889(2H，d，J＝9Hz)，6.999(1H，d，J＝3Hz)，7.306(1H，d，J＝9Hz)，7.445(2H，d，J＝9Hz)，7.559(1H，d，J＝15Hz)化合物 (39)元素分析(％)C17H17Cl2NO3S计算值C＝52.86，H＝4.44，N＝3.63，Cl＝18.36，S＝8.30实验值C＝52.94，H＝4.38，N＝3.61，Cl＝18.31，S＝8.33NMR(CDCl3)δppm(300MHz) (游离)2.046(2H，五重峰，J＝6Hz)，3.296(2H，q，J＝6Hz)，4.028(2H，t，J＝6Hz)，4.58～4.70(1H，m)，6.68～6.75(2H，m)，6.951(1H，d，J＝3Hz)，7.25～7.52(7H，m)化合物 (40)元素分析(％)C20H21Cl2NO5S计算值C＝52.41，H＝4.62，N＝3.06，Cl＝15.47，S＝7.00实验值C＝52.53，H＝4.48，N＝3.03，Cl＝15.43，S＝6.98化合物 (41)元素分析(％)C20H23Cl2FN2O3S HCl(对应盐酸盐)计算值C＝48.25，H＝4.86，N＝5.63，Cl＝21.36，F＝3.82，S＝6.44实验值C＝48.13，H＝4.78，N＝5.69，Cl＝21.23，F＝3.72，S＝6.37NMR(CDCl3)δppm(300MHz)(游离)1.400～1.550(2H，m)，1.600～1.830(4H，m)，1.900(2H，t，J＝7Hz)，1.850～2.100(2H，m)，2.448(2H，t，J＝7Hz)，2.700～2.800(2H，m)，3.100～3.250(1H，m)，3.940(2H，t，J＝7Hz)，4.540～4.630(1H，m)，6.723(1H，dd，J＝9Hz，3Hz)，6.970(1H，d，J＝3Hz)，7.189(2H，dd，J＝9Hz，9Hz)，7.902(2H，dd，J＝9Hz，5Hz)化合物 (42)元素分析(％)C22H26Cl2N2O2 HCl/0.1(Et2O)(对应盐酸盐)计算值C＝57.72，H＝5.94，N＝6.12，Cl＝23.23实验值C＝57.83，H＝6.07，N＝6.02，Cl＝22.86NMR(CDCl3)δppm(300MHz)(游离)1.580～1.640(2H，m)，1.965(2H，五重峰，J＝6Hz)，2.000～2.240(4H，m)，1.850～2.100(2H，m)，2.394(3H，s)，2.522(2H，t，J＝6Hz)，2.850～4.080(1H，m)，5.900～6.000(1H，m)，6.755(1H，dd，J＝9Hz，3Hz)，7.004(1H，d，J＝3Hz)，7.231(2H，d，J＝8Hz，9Hz)，7.309(1H，d，J＝9Hz)，7.647(2H，d，J＝8Hz)化合物 (43)元素分析(％)C23H27Cl2FN2O5S HCl/0.1(EtOH) (对应盐酸盐)计算值C＝48.47，H＝4.95，N＝4.92，Cl＝18.66，F＝3.33，S＝5.63实验值C＝48.50，H＝5.02，N＝4.88，Cl＝18.51，F＝3.31，S＝5.58NMR(CDCl3)δppm(300MHz)(游离)1.480～1.800(4H，m)，1.84～2.02(4H，m)，2.443(2H，t，J＝7Hz)，2.850～2.970(2H，m)，3.45～3.58(1H，m)，3.725(1H，s)，3.936(2H，t，J＝6Hz)，4.080(2H，s)，6.723(1H，dd，J＝9Hz，3Hz)，6.973(1H，d，J＝3Hz)，7.12～7.27(3H，m)，7.296(1H，d，J＝9Hz)，8.016(1H，dd，J＝9Hz，5Hz)化合物 (44)元素分析(％)C22H26Cl2N2O3 HCl(对应盐酸盐)计算值C＝55.77，H＝5.74，N＝5.91，Cl＝22.45实验值C＝55.57，H＝5.69，N＝6.07，Cl＝22.33NMR(CDCl3)δppm(300MHz)(游离)1.470～1.640(2H，m)，1.960(2H，五重峰，J＝7Hz)，2.000～2.240(4H，m)，2.514(2H，t，J＝7Hz)，2.840～2.940(2H，m)，3.849(3H，s)，3.989(2H，t，J＝7Hz)，5.840～5.920(1H，m)，6.756(1H，dd，J＝9Hz，3Hz)，6.923(2H，d，J＝9Hz)，7.005(1H，d，J＝3Hz)，7.309(1H，d，J＝9Hz)，7.718(2H，d，J＝9Hz)化合物 (45)元素分析(％)C21H23Cl2FN2O2 HCl(对应盐酸盐)计算值C＝54.62，H＝5.24，N＝6.07，Cl＝23.03，F＝4.11实验值C＝54.56，H＝5.23，N＝6.14，Cl＝22.91，F＝3.98NMR(CDCl3)δppm(300MHz)(游离)1.500～1.660(2H，m)，1.971(2H，五重峰，J＝8Hz)，2.000～2.120(2H，m)，2.120～2.250(2H，m)，2.532(2H，t，J＝8Hz)，2.860～2.980(2H，m)，3.920～4.080(1H，m)，3.990(3H，t，J＝8Hz)，5.900～5.980(1H，m)，6.754(1H，dd，J＝9Hz，3Hz)，7.003(2H，d，J＝3Hz)，7.109(2H，dd，J＝9Hz，9Hz)，7.310(1H，d，J＝9Hz)，7.764(2H，dd，J＝9Hz，5Hz)化合物 (46)元素分析(％)C24H27Cl2FN2O4 HCl(对应盐酸盐)计算值C＝54.00，H＝5.29，N＝5.25，Cl＝19.92，F＝3.56实验值C＝53.75，H＝5.30，N＝5.35，Cl＝19.65，F＝3.39NMR(CDCl3)δppm(300MHz) (游离)1.500～1.780(4H，m)，1.830～2.000(4H，m)，2.400～2.500(2H，m)，2.840～2.960(2H，m)，3.450～3.580(1H，m)，3.725(3H，s)，3.936(2H，t，J＝6Hz)，4.080(2H，s)，6.723(1H，dd，J＝9Hz，3Hz)，6.973(1H，d，J＝3Hz)，7.120～7.240(2H，m)，7.296(1H，d，J＝9Hz)，7.980～8.500(2H，m)化合物 (47)元素分析(％)C19H21Cl2FN2O3S HCl/0.1(MeOH)(对应盐酸盐)计算值C＝47.17，H＝4.58，N＝5.79，Cl＝21.98，F＝3.93，S＝6.63实验值C＝47.10，H＝4.64，N＝5.75，Cl＝21.84，F＝3.90，S＝6.58NMR(CDCl3)δppm(300MHz)(游离)1.885(2H，五重峰，6Hz)，2.503(2H，t，J＝6Hz)，2.520～2.600(4H，m)，2.960～3.100(4H，m)，3.920(2H，t，J＝6Hz)，6.705(1H，dd，J＝9Hz，3Hz)，6.948(1H，d，J＝3Hz)，7.220(2H，dd，J＝9Hz，9Hz)，7.284(1H，d，J＝3Hz)，7.740～7.800(2H，m)化合物(48)元素分析(％)C23H30Cl2N2O3S HCl(对应盐酸盐)计算值C＝52.93，H＝5.99，N＝5.37，Cl＝20.38，S＝6.14实验值C＝52.87，H＝5.95，N＝5.40，Cl＝20.26，S＝6.10NMR(CDCl3)δppm(300MHz)(游离)1.346(9H，s)，1.887(2H，五重峰，7Hz)，2.502(2H，t，J＝7Hz)，2.520～2.600(4H，m)，3.000～3.100(4H，m)，3.920(2H，t，J＝7Hz)，6.704(1H，dd，J＝9Hz，3Hz)，6.951(1H，d，J＝3Hz)，7.279(1H，d，J＝9Hz)，7.531(2H，d，J＝8Hz)，7.676(2H，d，J＝8Hz)化合物 (49)元素分析(％)C25H28Cl2N2O5 HCl/0.1(Et2O)(对应盐酸盐)计算值C＝55.21，H＝5.37，N＝5.15，Cl＝19.56实验值C＝55.34，H＝5.49，N＝5.08，Cl＝19.29化合物 (50)元素分析(％)C19H21Cl3N2O3S.HCl(对应盐酸盐)计算值C＝45.62，H＝4.43，N＝5.60，Cl＝28.35，S＝6.41实验值C＝45.44，H＝4.34，N＝5.66，Cl＝28.31，S＝6.36NMR(CDCl3)δppm(300MHz)(游离)1.882(2H，五重峰，J＝7Hz)，2.46～2.60(6H，m)，2.94～3.10(4H，m)，3.921(2H，t，J＝6Hz)，6.706(1H，dd，J1＝9Hz，J2＝3Hz)，6.950(1H，d，J＝3Hz)，7.284(1H，d，J＝9Hz)，7.515(2H，d，J＝9Hz)，7.697(2H，d，J＝9Hz)化合物 (51)元素分析(％)C17H16F3NO5S计算值C＝50.62，H＝4.00，N＝3.47，F＝14.13，S＝7.95实验值C＝50.43，H＝3.88，N＝3.54，F＝13.91，S＝7.84NMR(DMSO)δppm(300MHz)1.917(2H，五重峰，J＝7Hz)，3.347(2H，t，J＝7Hz)，3.993(2H，t，J＝6Hz)，4.022(2H，s)，6.94～7.44(5H，m)，7.84～7.96(2H，m)化合物 (52)元素分析(％)C20H21Cl2FN2O2 HCl(对应盐酸盐)计算值C＝53.65，H＝4.95，N＝6.26，Cl＝23.75，F＝4.24实验值C＝53.44，H＝4.82，N＝6.27，Cl＝23.49，F＝4.12NMR(CDCl3)δppm(300 MHz)(游离)1.540～1.800(2H，m)，1.973(2H，五重峰，6Hz)，2.300～2.620(4H，m)，3.400～3.880(4H，m)，3.999(2H，t，J＝6Hz)，6.746(1H，dd，J＝9Hz，3Hz)，6.995(1H，d，J＝3Hz)，7.098(2H，dd，J＝9Hz，9Hz)，7.310(1H，d，J＝9Hz)，7.419(2H，dd，J＝9Hz，5.4Hz)化合物 (53)元素分析(％)C20H24Cl2N2O3 HCl/0.1(H2O)(对应盐酸盐)计算值C＝50.06，H＝5.25，N＝5.84，Cl＝22.16，S＝6.68实验值C＝49.87，H＝5.27，N＝5.82，Cl＝22.08，S＝6.66化合物 (54)元素分析(％)C22H23Cl3N2O2 HCl(对应盐酸盐)计算值C＝53.79，H＝5.13，N＝5.70，Cl＝28.87实验值C＝53.76，H＝4.96，N＝5.86，Cl＝28.73NMR(CDCl3)δppm(300MHz)(游离)1.972(2H，五重峰，6Hz)，2.460～2.580(6H，m)，3.600～3.780(4H，m)，4.009(2H，t，J＝6Hz)，6.756(1H，dd，J＝9Hz，3Hz)，6.848(1H，d，J＝15Hz)，7.006(1H，d，J＝3Hz)，7.314(1H，d，J＝9Hz)，7.343(2H，d，J＝8Hz)，7.621(1H，d，J＝15Hz)化合物 (55)元素分析(％)C20H22Cl2N2O3 HCl/0.1(H2O) (对应盐酸盐)计算值C＝53.77，H＝5.41，N＝6.27，Cl＝23.71实验值C＝53.76，H＝5.26，N＝6.42，Cl＝23.35NMR(CDCl3)δppm(300MHz)(游离)1.971(2H，五重峰，6Hz)，2.450～2.580(4H，m)，3.580～3.800(4H，m)，4.008(2H，t，J＝6Hz)，6.595(1H，d，J＝15Hz)，6.580～6.600(1H，m)，6.759(1H，dd，J＝9Hz，3Hz)，7.008(1H，d，J＝3Hz)，7.316(1H，d，J＝9Hz)，7.410～7.440(1H，m)，7.575(2H，d，J＝15Hz)，7.629(1H，s)化合物 (56)元素分析(％)C20H24Cl2N2O4S.HCl(对应盐酸盐)计算值C＝48.45，H＝5.08，N＝5.65，Cl＝21.45，S＝6.47实验值C＝48.22，H＝5.07，N＝5.85，Cl＝21.16，S＝6.42NMR(CDCl3)δppm(300MHz)(游离)1.878(2H，五重峰，J＝6Hz)，2.45～2.60(6H，m)，2.92～3.08(4H，m)，3.871(3H，s)，3，916(2H，t，J＝6Hz)，6.703(1H，dd，J1＝9Hz，J2＝3Hz)，6.948(1H，d，J＝3Hz)，6.994(2H，d，J＝9Hz)，7.277(1H，d，J＝9Hz)，7.691(2H，d，J＝9Hz)化合物 (57)元素分析(％)C22H24Cl2N2O3 HCl(对应盐酸盐)计算值C＝56.01，H＝5.34，N＝5.94，Cl＝22.54实验值C＝55.98，H＝5.26，N＝6.06，Cl＝22.20NMR(CDCl3)δppm(300MHz)(游离)1.978(2H，五重峰，6Hz)，2.470～2.600(4H，m)，3.620～3.840(4H，m)，4.000(2H，t，J＝6Hz)，6.714(1H，d，J＝15Hz)，6.747(1H，dd，J＝9Hz，3Hz)，6.851(2H，d，J＝9Hz)，6.997(1H，d，J＝3Hz)，7.308(1H，d，J＝9Hz)，7.383(2H，d，J＝9Hz)，7.621(1H，d，J＝15Hz)化合物 (58)元素分析(％)C21H23Cl3N2O2 HCl(对应盐酸盐)计算值C＝52.74，H＝5.06，N＝5.86，Cl＝29.65实验值C＝52.52，H＝5.04，N＝5.96，Cl＝29.83NMR(CDCl3)δppm(300MHz)(游离)1.925(2H，五重峰，6Hz)，2.250～2.360(2H，m)，2.360～2.450(2H，m)，2.481(2H，t，J＝6Hz)，3.370～3.520(2H，m)，3.570～3.710(2H，m)，3.686(2H，s)，3.974(2H，t，6Hz)，6.734(1H，dd，J＝9Hz，3Hz)，6.984(1H，d，J＝3Hz)，7.174(2H，d，J＝8Hz)，7.302(2H，d，J＝8Hz)，化合物 (59)元素分析(％)C26H26ClF3N2O4S.HCl(对应盐酸盐)计算值C＝52.80，H＝4.60，N＝4.74，Cl＝11.99，F＝9.64，S＝5.42实验值C＝52.63，H＝4.42，N＝4.83，Cl＝11.70，F＝9.43，S＝5.36NMR(CDCl3)δppm(300MHz)(游离)1.919(2H，五重峰，J＝6.3Hz)，2.50～2.62(6H，m)，2.98～3.12(4H，m)，3.961(2H，t，J＝6.3Hz)，6.84～7.02(6H，m)，7.48～7.72(6H，m)化合物 (60)元素分析(％)C26H26F4N2O4S.HCl.1/10H2O(对应盐酸盐)计算值C＝54.23，H＝4.59，N＝4.86，Cl＝6.16，F＝13.20，S＝5.57实验值C＝54.01，H＝4.72，N＝4.85，Cl＝6.05，F＝13.09，S＝5.56NMR(CDCl3)δppm(300MHz)(游离)1.914(2H，五重峰，J＝6.6Hz)，2.50～2.60(6H，m)，2.98～3.12(4H，m)，3.956(2H，t，J＝6.6Hz)，6.868(2H，d，J＝9Hz)，6.92～7.00(4H，m)，7.16～7.26(2H，m)，7.529(2H，d，J＝9Hz)，7.74～7.82(2H，m)化合物 (61)元素分析(％)C30H35F3N2O4S.HCl.1/4H2O(对应盐酸盐)计算值C＝58.34，H＝5.96，N＝4.54，Cl＝5.74，F＝9.23，S＝5.19实验值C＝58.38，H＝6.02，N＝4.46，Cl＝5.54，F＝8.82，S＝5.09NMR(CDCl3)δppm(300MHz) (游离)1.345(9H，s)，1.915(2H，五重峰，J＝6.3Hz)，2.50～2.62(6H，m)，2.98～3.14(4H，m)，3.956(2H，t，J＝6.3Hz)，6.84～7.00(6H，m)，7.50～7.70(6H，m)化合物 (62)元素分析(％)C21H23Cl2N3O2计算值C＝60.01，H＝5.52，N＝10.00，Cl＝16.87实验值C＝59.90，H＝5.49，N＝10.05，Cl＝16.58NMR(CDCl3)δppm(300MHz)1.983(2H，五重峰，6Hz)，2.460～2.600(6H，m)，3.600～3.850(4H，m)，4.020(2H，t，J＝6Hz)，6.764(1H，dd，J＝9Hz，2Hz)，6.958(1H，d，J＝15Hz)，7.015(1H，d，J＝2Hz)，7.280～7.360(2H，m)，7.662(1H，d，J＝15Hz)，7.817(1H，d，J＝8Hz)，8.581(2H，d，J＝5Hz)，8.766(1H，s)化合物 (63)元素分析(％)C21H24Cl2N2O3S HCl(对应盐酸盐)计算值C＝51.28，H＝5.12，N＝5.70，Cl＝21.62，S＝6.52实验值C＝51.24，H＝5.04，N＝5.79，Cl＝21.26，S＝6.47NMR(CDCl3)δppm(300MHz)(游离)1.929(2H，五重峰，6Hz)，2.490～2.630(6H，m)，3.180～3.290(4H，m)，3.961(2H，t，J＝6Hz)，6.677(1H，d，J＝15Hz)，6.725(1H，dd，J＝9Hz，3Hz)，6.973(1H，d，J＝3Hz)，7.288(1H，d，J＝9Hz)，7.450(1H，d，J＝15Hz)，7.380～7.520(6H，m)化合物 (64)元素分析(％)C25H28ClNO4S计算值C＝63.35，H＝5.95，N＝2.95，Cl＝7.48，S＝6.76实验值C＝63.11，H＝5.79，N＝3.00，Cl＝7.28，S＝6.77NMR(CDCl3)δppm(300MHz)1.312(9H，s)，1.961(2H，五重峰，J＝6Hz)，3.218(2H，q，J＝6Hz)，3.959(2H，t，J＝6Hz)，4.820～4.890(1H，m)，6.794(2H，d，J＝9Hz)，6.879(2H，d，J＝9Hz)，6.960(2H，d，J＝9Hz)，7.318(2H，d，J＝9Hz)，7.453(2H，d，J＝9Hz)，7.784(2H，d，J＝9Hz)化合物 (65)元素分析(％)C27H30ClNO6S计算值C＝60.95，H＝5.68，N＝2.63，Cl＝6.66，S＝6.03实验值C＝60.83，H＝5.72，N＝2.70，Cl＝6.37，S＝5.91化合物(66)元素分析(％)C29H35ClN2O4S.HCl(对应盐酸盐)计算值C＝60.10，H＝6.26，N＝4.83，Cl＝12.23，S＝5.53实验值C＝59.93，H＝6.29，N＝4.87，Cl＝11.92，S＝5.50NMR(CDCl3)δppm(300MHz)(游离)1.303(9H，s)，1.892(2H，五重峰，J＝6Hz)，2.48～2.62(6H，m)，2.96～3.12(4H，m)，3.931(2H，t，J＝6Hz)，6.78～6.96(6H，m)，7.298(2H，d，J＝9Hz)，7.507(2H，d，J＝9Hz)，7.693(2H，d，J＝9Hz)化合物(67)元素分析(％)C21H23Cl2N3O2计算值C＝60.01，H＝5.52，N＝10.00，Cl＝16.87实验值C＝59.91，H＝5.34，N＝10.08，Cl＝16.32NMR(CDCl3)δppm(300MHz)1.976(2H，五重峰，J＝6Hz)，2.460～2.600(6H，m)，3.600～3.830(4H，m)，4.012(2H，t，J＝6Hz)，6.754(1H，dd，J＝9Hz，3Hz)，7.006(1H，d，J＝3Hz)，7.037(1H，d，J＝15Hz)，7.338(1H，d，J＝9Hz)，7.358(1H，d，J＝6Hz)，7.567(1H，d，J＝15Hz)，8.632(2H，d，6Hz)化合物 (68)元素分析(％)C33H44N2O4S.HCl.1/10H2O(对应盐酸盐)计算值C＝65.73，H＝7.55，N＝4.65，Cl＝5.88，S＝5.32实验值C＝65.72，H＝7.66，N＝4.47，Cl＝5.53，S＝5.12NMR(CDCl3)δppm(300MHz)(游离)1.301(9H，s)，1.342(9H，s)，1.898(2H，五重峰，J＝6Hz)，2.44～2.64(6H，m)，2.94～3.12(4H，m)，3.931(2H，t，J＝6Hz)，6.78～6.96(6H，m)，7.296(2H，d，J＝8.4Hz)，7.526(2H，d，J＝8.4Hz)，7.676(2H，d，J＝8.4Hz)化合物 (69)元素分析(％)C25H28ClNO4S计算值C＝63.35，H＝5.95，N＝2.95，Cl＝7.48，S＝6.76实验值C＝63.33，H＝5.90，N＝2.97，Cl＝7.61，S＝6.75NMR(CDCl3)δppm(300MHz)1.300(9H，s)，1.954(2H，五重峰，J＝6Hz)，3.210(2H，q，J＝6Hz)，3.955(2H，t，J＝6Hz)，4.90～5.00(1H，m)，6.66～7.26(8H，m)，7.446(2H，d，J＝9Hz)，7.794(2H，d，J＝9Hz)化合物 (70)元素分析(％)C25H28FNO4S计算值C＝65.62，H＝6.17，N＝3.06，F＝4.15，S＝7.01实验值C＝65.40，H＝5.99，N＝3.14，F＝4.09，S＝7.04NMR(CDCl3)δppm(300MHz)1.300(9H，s)，1.958(2H，五重峰，J＝6Hz)，3.209(2H，q，J＝6Hz)，3.962(2H，t，J＝6Hz)，4.80～4.94(1H，m)，6.64～7.28(10H，m)，7.84～7.92(2H，m)化合物 (71)元素分析(％)C21H19BrClNO4S计算值C＝50.77，H＝3.85，N＝2.82，Br＝16.08，Cl＝7.14，S＝6.45实验值C＝50.72，H＝3.78，N＝2.90，Br＝15.81，Cl＝6.97，S＝6.35化合物(72)
元素分析(％)C29H35ClN2O4S HCl(对应盐酸盐)计算值C＝60.10，H＝6.26，N＝4.83，Cl＝12.23，S＝5.53实验值C＝59.84，H＝6.11，N＝4.88，Cl＝11.97，S＝5.37NMR(CDCl3)δppm(300MHz)[游离]1.291(9H，s)，1.897(2H，五重峰，J＝6Hz)，2.490～2.610(6H，m)，2.98～3.10(4H，m)，3.937(2H，t，J＝6Hz)，6.650～6.700(1H，m)，6.823(2H，d，J＝9Hz)，6.940(2H，d，J＝9Hz)，7.020～7.100(2H，m)，7.203(1H，t，J＝8Hz)，7.510(2H，d，J＝9Hz)，7.695(2H，d，J＝9Hz)化合物 (73)元素分析(％)C33H44N2O4S HCl(对应盐酸盐)计算值C＝65.92，H＝7.54，N＝4.66，Cl＝5.90，S＝5.33实验值C＝65.76，H＝7.46，N＝4.68，Cl＝5.80，S＝5.30NMR(CDCl3)δppm(300MHz)(游离)1.289(9H，s)，1.342(9H，s)，1.900(2H，五重峰，J＝6Hz)，2.490～2.610(6H，m)，2.77～3.11(2H，m)，3.937(2H，t，J＝6Hz)，6.650～6.700(1H，m)，6.821(2H，d，J＝9Hz)，6.936(2H，d，J＝9Hz)，7.030(1H，t，J＝2Hz)，7.050～7.095(1H，m)，7.200(1H，t，J＝7Hz)，7.527(2H，d，J＝9Hz)，7.676(2H，d，J＝9Hz)化合物 (74)元素分析(％)C22H19ClF3NO4S计算值C＝54.38，H＝3.94，N＝2.88，Cl＝7.30，F＝11.73，S＝6.60实验值C＝54.18，H＝4.09，N＝3.05，Cl＝7.34，F＝11.56，S＝6.47NMR(CDCl3)δppm(300MHz)1.981(2H，五重峰，J＝6Hz)，3.227(2H，q，J＝6Hz)，3.987(2H，t，J＝6Hz)，4.70～4.84(1H，m)，6.82～7.04(6H，m)，7.462(2H，d，J＝9Hz)，7.547(2H，d，J＝9Hz)，7.803(2H，d，J＝9Hz)化合物 (75)
元素分析 (％)C27H30ClNO6S.2H2O计算值C＝57.09，H＝6.03，N＝2.47，Cl＝6.24，S＝5.68实验值C＝56.73，H＝5.43，N＝2.71，Cl＝6.21，S＝5.55NMR(CD3OD)δppm(300MHz)1.282(9H，s)，1.992(2H，五重峰，J＝6Hz)，3.505(2H，t，J＝7Hz)，3.870(2H，s)，3.923(2H，t，J＝6Hz)，6.66～7.24(8H，m)，7.480(2H，d，J＝9Hz)，7.850(2H，d，J＝9Hz)化合物 (76)元素分析(％)C27H30FNO6S.1/2H2O计算值C＝61.82，H＝5.96，N＝2.67，F＝3.62，S＝6.11实验值C＝61.96，H＝5.79，N＝2.83，F＝3.51，S＝6.12NMR(CD3OD)δppm(300MHz)1.277(9H，s)，1.988(2H，五重峰，J＝6Hz)，3.470(2H，t，J＝7Hz)，3.935(2H，t，J＝6Hz)，4.055(2H，s)，6.64～7.26(10H，m)，7.85～7.95(2H，m)化合物 (77)元素分析(％)C26H28F3NO4S.1/10H2O计算值C＝61.31，H＝5.58，N＝2.75，F＝11.19，S＝6.29实验值C＝61.30，H＝5.63，N＝2.83，F＝10.71，S＝6.11NMR(CDCl3)δppm(300MHz)(游离)1.340(9H，s)，1.995(2H，五重峰，J＝6Hz)，3.211(2H，q，J＝6Hz)，4.007(2H，t，J＝6Hz)，4.70～4.85(1H，m)，6.84～7.02(6H，m)，7.48～7.82(6H，m)化合物 (78)元素分析(％)C23H22F3NO5S计算值C＝57.37，H＝4.61，N＝2.91，F＝11.84，S＝6.66实验值C＝57.34，H＝4.60，N＝3.08，F＝11.69，S＝6.66化合物 (79)
元素分析(％)C32H31F3N2O5S.HCl.1/4H2O(对应盐酸盐)计算值C＝58.80，H＝5.01，N＝4.29，Cl＝5.42，F＝8.72，S＝4.91实验值C＝58.79，H＝5.27，N＝4.22，Cl＝5.18，F＝8.21，S＝4.73NMR(CDCl3)δppm(300MHz)(游离)1.925(2H，五重峰，J＝6Hz)，2.48～2.64(6H，m)，2.96～3.12(4H，m)，3.964(2H，t，J＝6Hz)，6.84～7.45(13H，m)，7.530(2H，d，J＝9Hz)，7.699(2H，d，J＝9Hz)化合物 (80)元素分析(％)C28H24F3NO5S计算值C＝61.87，H＝4.45，N＝2.58，F＝10.49，S＝5.90实验值C＝61.69，H＝4.40，N＝2.67，F＝10.25，S＝5.88NMR(CDCl3)δppm(300MHz)(游离)1.994(2H，五重峰，J＝6Hz)，3.218(2H，q，J＝6Hz)，4.005(2H，t，J＝6Hz)，4.72～4.80(1H，m)，6.82～7.45(13H，m)，7.537(2H，d，J＝9Hz)，7.812(2H，d，J＝9Hz)化合物 (81)元素分析(％)C24H21ClF3NO6S计算值C＝52.99，H＝3.89，N＝2.58，Cl＝6.52，F＝10.48，S＝5.90实验值C＝52.80，H＝3.81，N＝2.68，Cl＝6.34，F＝10.33，S＝5.83NMR(DMSO)δppm(300MHz)1.926(2H，五重峰，J＝7Hz)，3.936(2H，t，J＝6Hz)，4.046(2H，s)，6.90～7.14(6H，m)，7.634(2H，d，J＝9Hz)，7.702(2H，d，J＝9Hz)，7.843(2H，d，J＝9Hz)化合物 (82)元素分析(％)C28H30F3NO6S.1/10H2O计算值C＝59.27，H＝5.36，N＝2.47，F＝10.04，S＝5.65实验值C＝59.07，H＝5.32，N＝2.57，F＝9.86，S＝5.56化合物 (83)元素分析(％)C25H26BrClN2O4S HCl/0.1(Et2O)(对应盐酸盐)计算值C＝49.85，H＝4.52，N＝4.65，Br＝13.26，Cl＝11.77，S＝5.32实验值C＝50.03，H＝4.63，N＝4.59，Br＝13.10，Cl＝11.63，S＝5.26NMR(CDCl3)δppm(300MHz)(游离)1.898(2H，五重峰，J＝6Hz)，2.480～2.600(6H，m)，2.980～3.100(4H，m)，3.936(2H，t，J＝6Hz)，6.770～6.860(4H，m)，6.927(2H，d，J＝9Hz)，7.377(2H，d，J＝9Hz)，7.513(2H，d，J＝9Hz)，7.696(2H，d，J＝9Hz)化合物 (84)元素分析(％)C29H35BrN2O4S HCl/0.5(MeOH)(对应盐酸盐)计算值C＝55.82，H＝5.81，N＝4.49，Br＝12.80，Cl＝5.68，S＝5.14实验值C＝55.36，H＝5.98，N＝4.38，Br＝12.48，Cl＝5.54，S＝5.01NMR(CDCl3)δppm(300MHz) (游离)1.343(9H，s)，1.902(2H，五重峰，J＝6Hz)，2.480～2.610(6H，m)，2.960～3.100(4H，m)，3.936(2H，t，J＝6Hz)，6.796(2H，d，J＝9Hz)，6.831(2H，d，J＝9Hz)，6.923(2H，d，J＝9Hz)，7.375(2H，d，J＝9Hz)，7.528(2H，d，J＝9Hz)，7.677(2H，d，J＝9Hz)化合物 (85)元素分析(％)C27H31ClN2O4S.HCl (对应盐酸盐)计算值C＝58.80，H＝5.85，N＝5.08，Cl＝12.86，S＝5.81实验值C＝58.75，H＝5.78，N＝5.20，Cl＝12.52，S＝5.79NMR(CDCl3)δppm(300MHz)(游离)1.886(2H，五重峰，J＝6Hz)，2.207(6H，s)，2.48～2.60(6H，m)，2.96～3.10(4H，m)，3.924(2H，t.J＝6Hz)，6.64～7.28(7H，m)，7.504(2H，d，J＝9Hz)，7.690(2H，d，J＝9Hz)化合物(86)元素分析(％)C25H24F3NO7S计算值C＝55.65，H＝4.48，N＝2.60，F＝10.56，S＝5.94实验值C＝55.50，H＝4.44，N＝2.68，F＝10.33，S＝5.87NMR(DMSO)δppm(300MHz)1.908(2H，五重峰，J＝6Hz)，3.822(3H，s)，3.937(2H，t，J＝6Hz)，3.971(2H，s)，6.92～7.12(8H，m)，7.66～7.80(4H，m)化合物(87)元素分析(％)C27H31FN2O4S.HCl (对应盐酸盐)计算值C＝60.61，H＝6.03，N＝5.24，Cl＝6.63，F＝3.55，S＝5.99实验值C＝60.51，H＝6.04，N＝5.36，Cl＝6.47，F＝3.47，S＝5.91NMR(CDCl3)δppm(300MHz)(游离)1.894(2H，五重峰，J＝7Hz)，2.210(6H，s)，2.48～2.52(6H，m)，2.98～3.10(4H，m)，3.928(2H，t，J＝6Hz)，6.64～7.82(11H，m)化合物 (88)元素分析(％)C39H26F3NO7S.2H2O计算值C＝56.51，H＝4.74，N＝2.20，F＝8.94，S＝5.03实验值C＝56.88，H＝4.51，N＝2.26，F＝8.51，S＝4.95化合物 (89)元素分析(％)C22H22BrNO5S /0.1(Et2O)计算值C＝53.67，H＝4.50，N＝2.84，Br＝16.23，S＝6.51实验值C＝53.83，H＝4.64，N＝2.80，Br＝15.99，S＝6.42NMR(CDCl3)δppm(300MHz)1.951(2H，五重峰，J＝6Hz)，3.177(2H，q，J＝6Hz)，3.855(4H，s)，3.959(2H，t，J＝6Hz)，4.70～4.79(1H，m)，6.814(4H，d，J＝9Hz)，6.940(2H，d，J＝9Hz)，6.946(2H，d，J＝9Hz)，7.390(2H，d，J＝9Hz)，7.794(2H，d，J＝9Hz)化合物(90)元素分析(％)C21H18ClF2NO4S计算值C＝55.57，H＝4.00，N＝3.09，Cl＝7.81，F＝8.37，S＝7.06实验值C＝55.50，H＝3.97，N＝3.17，Cl＝7.69，F＝8.22，S＝7.03NMR(CDCl3)δppm(300MHz)1.951(2H，五重峰，J＝6Hz)，3.207(2H，q，J＝6Hz)，3.944(2H，t，J＝6Hz)，4.80～4.87(1H，m)，6.750～7.030(7H，m)，7.444(2H，d，J＝9Hz)，7.784(2H，d，J＝9Hz)化合物 (91)元素分析(％)C28H29F3N2O4S.HCl(对应盐酸盐)计算值C＝57.68，H＝5.19，N＝4.80，Cl＝6.08，F＝9.77，S＝5.50实验值C＝57.62，H＝5.11，N＝4.90，Cl＝5.95，F＝9.64，S＝5.48NMR(CDCl3)δppm(300MHz)(游离)1.954(2H，五重峰，J＝6Hz)，2.50～2.65(6H，m)，3.15～3.30(4H，m)，3 992(2H，t，6Hz)，6.63～7.55(15H，m)化合物(92)元素分析(％)C32H38F3NO3S.HCl(对应盐酸盐)计算值C＝66.48，H＝6.80，N＝2.42，Cl＝6.13，F＝9.86实验值C＝66.39，H＝6.80，N＝2.58，Cl＝6.07，F＝9.68NMR(CDCl3)δppm(300MHz)(游离)1.315(9H，s)，1.60～2.25(8H，m)，2.528(2H，t，J＝7Hz)，2.76～2.86(2H，m)，3.38～3.50(1H，m)，4.015(2H，t，6Hz)，4.518(2H，s)，6.87～7.57(12H，m)化合物(93)元素分析(％)C23H24ClNO4S计算值C＝61.94，H＝5.42，N＝3.14，Cl＝7.95，S＝7.19实验值C＝61.92，H＝5.45，N＝3.16，Cl＝7.83，S＝7.07NMR(CDCl3)δppm(300MHz)(游离)1.951(2H，五重峰，J＝6Hz)，2.220(6H，s)，3.208(2H，q，J＝6Hz)，3.949(2H，t，6Hz)，4.86～4.94(1H，m)，6.66～7.08(7H，m)，7.446(2H，d，J＝8.4Hz)，7.789(2H，d，8.4Hz)化合物 (94)元素分析(％)C25H27NO4S计算值C＝68.62，H＝6.22，N＝3.20，S＝7.33实验值C＝68.45，H＝6.3l，N＝3.22，S＝7.26NMR(CDCl3)δppm(300MHz)(游离)2.042(2H，五重峰，J＝6Hz)，2.10(6H，s)，3.300(2H，q，J＝6.3Hz)，4.030(2H，t，6Hz)，4.70～4.92(1H，m)，6.65～7.52(14H，m)化合物 (95)元素分析(％)C22H21F2NO5S计算值C＝58 79，H＝4.71，N＝3.12，F＝8.45，S＝7.13实验值C＝58.72，H＝4.68，N＝3.23，F＝8.30，S＝7.11NMR(CDCl3)δppm(300MHz)1.934(2H，五重峰，J＝6Hz)，3.165(2H，q，J＝6Hz)，3.049(3H，s)，3.934(2H，t，J＝6Hz)，4.72～4.86(1H，m)，6.750～7.010(9H，m)，7.784(2H，d，J＝9Hz)化合物 (96)元素分析(％)C23H21F2NO4S计算值C＝62.01，H＝4.75，N＝3.14，F＝8.53，S＝7.20实验值C＝61.87，H＝4.76，N＝3.24，F＝8.22，S＝7.09NMR(CDCl3)δppm(300MHz)2.047(2H，五重峰，J＝6Hz)，3.310(2H，q，J＝6Hz)，4.039(2H，t，J＝6Hz)，4.63～4.74(1H，m)，6.729(1H，d，J＝15Hz)，6.760～7.010(6H，m)，7.310～7.490(4H，m)，7.487(1H，d，J＝15Hz)，化合物 (97)元素分析(％)C22H19F3ClNO4S计算值C＝54.38，H＝3.94，N＝2.88，Cl＝7.30，F＝11.73，S＝6.60实验值C＝54.41，H＝3.93，N＝3.03，Cl＝7.30，F＝11.53，S＝6.67NMR(CDCl3)δppm(300MHz)1.978(2H，五重峰，J＝6Hz)，3.226(2H，q，J＝6Hz)，3.982(2H，t，J＝6Hz)，4.80～4.84(1H，m)，6.841(2H，d，J＝9Hz)，6.982(2H，d，J＝9Hz)，7.080～7.450(4H，m)，7.459(2H，d，J＝9Hz)，7.803(2H，d，J＝9Hz)化合物(98)元素分析(％)C24H22F3NO4S计算值C＝60.37，H＝4.64，N＝2.93，F＝11.94，S＝6.72实验值C＝60.28，H＝4.59，N＝3.05，F＝11.67，S＝6.60NMR(CDCl3)δppm(300MHz)2.076(2H，五重峰，J＝6Hz)，3.333(2H，q，J＝6Hz)，4.077(2H，t，J＝6Hz)，4.62～4.65(1H，m)，6.746(1H，d，J＝15Hz)，6.86～7.00(4H，m)，7.06～7.18(2H，m)，7.26～7.49(7H，m)，7.503(1H，d，J＝15Hz)化合物(99)元素分析(％)C23H19F6NO4S/0.1(Et2O)计算值C＝53.18，H＝3.69，N＝2.70，F＝21.94，S＝6.17实验值C＝53.34，H＝3.83，N＝2.66，F＝21.64，S＝6.09NMR(CDCl3)δppm(300MHz)2.000(2H，五重峰，J＝6Hz)，3.265(2H，q，J＝6Hz)，3.999(2H，t，J＝6Hz)，4.86～4.93(1H，m)，6.846(2H，d，J＝9Hz)，6.983(2H，d，J＝9Hz)，7.07～7.18(2H，m)，7.25～7.33(1H，m)，7.36～7.44(1H，m)，7.762(2H，d，J＝9Hz)，7.999(2H，d，J＝9Hz)化合物 (100)
元素分析(％)C25H26ClNO6S计算值C＝59.58，H＝5.20，N＝2.78，Cl＝7.03，S＝6.36实验值C＝59.42，H＝5.16，N＝2.84，Cl＝6.92，S＝6.27NMR(DMSO)δppm(300MHz)1.902(2H，五重峰，J＝7Hz)，2.171(6H，s)，3.88G(2H，t.J＝6Hz)，4.037(2H，s)，6.60～7.13(7H，m)，7.621(2H，d，J＝9Hz)，7.831(2H，d，J＝9Hz)化合物 (101)元素分析(％)C28H28F5NO3.HCl(对应盐酸盐)计算值C＝60.27，H＝5.24，N＝2.51，Cl＝6.35，F＝17.02实验值C＝60.27，H＝5.21，N＝2.66，Cl＝6 44，F＝16.86NMR(CDCl3)δppm(300MHz)(游离)1.60～2.24(8H，m)，2.506(2H，t，J＝7Hz)，2.70～2.83(2H，m)，3.38～3.50(1H，m)，3.979(2H，t.J＝7Hz)，6.75～7.00(7H，m)，7.461(2H，d，J＝8Hz)，7.600(2H，d，J＝8Hz)化合物 (102)元素分析(％)C18H17Cl2NO4.1/4H2O计算值C＝55.90，H＝4.56，N＝3.62实验值C＝55.78，H＝4.41，N＝3.58化合物 (103)元素分析(％)C17H16Cl2N2O3S计算值C＝51.14，H＝4.04，N＝7.02，Cl＝17.76，S＝8.03实验值C＝51.11，H＝4.08，N＝6.97，Cl＝17.81，S＝8.13化合物 (104)NMR(CDCl3)δppm(300MHz)(游离)1.976(2H，五重峰，J＝6Hz)，3.222(2H，q，J＝6Hz)，4.025(2H，t，J＝6Hz)，4.85～5.00(1H，m)，6.74～7.20(5H，m)，7.84～7.92(2H，m)化合物 (105)元素分析(％)C25H25ClF2N2O4S.HCl(对应盐酸盐)计算值C＝53.67，H＝4.68，N＝5.01，Cl＝12.67，F＝6.79，S＝5.73实验值C＝53.45，H＝4.73，N＝5.01，Cl＝12.38，F＝6.55，S＝5.68NMR(CDCl3)δppm(300MHz)(游离)1.887(2H，五重峰，J＝7Hz)，2.48～2.60(6H，m)，2.95～3.10(4H，m)，3.920(2H，t.J＝6Hz)，6.76～7.00(7H，m)，7.501(2H，d，J＝9Hz)，7.695(2H，d，J＝9Hz)化合物 (106)元素分析(％)C27H28F2N2O4S.HCl.1/2(C2H4)2O (对应盐酸盐)计算值C＝59.23，H＝5.83，N＝4.76，Cl＝6.03，F＝6.46，S＝5.45实验值C＝59.00，H＝6.16，N＝4.69，Cl＝5.62，F＝6.08，S＝5.17NMR(CDCl3)δppm(300MHz)(游离)1.930(2H，五重峰，J＝7Hz)，2.50～2.60(6H，m)，3.15～3.30(4H，m)，3.959(2H，t.J＝6Hz)，6.676(1H，d，J＝15Hz)，6.76～7.00(7H，m)，7.38～7.52(6H，m)化合物 (107)元素分析(％)C26H27N2O4Cl2F3S计算值C＝52.80，H＝4.60，N＝4.74，Cl＝11.99，F＝9.64，S＝5.42实验值C＝52.71，H＝4.63，N＝4.77，Cl＝11.56，F＝9.31，S＝5.42NMR(CDCl3)δppm(300MHz)2.21～2.28(2H，m)，2.57～2.68(4H，m)，3.25～3.29(4H，m)，3.77～3.82(2H，m)，4.03(2H，t，J＝5.4 Hz)，6.94～7.26(6H，m)，7.52～7.60(4H，m)，7.68(2H，d，J＝8.7Hz)化合物 (108)元素分析(％)C24H21NO6ClF3S计算值C＝52.99，H＝3.89，N＝2.85，Cl＝6.52，F＝10.48，S＝5.90实验值C＝52.87，H＝3.80，N＝2.67，Cl＝6.51，F＝10.29，S＝5.90NMR(CDCl3)δppm(300MHz)1.84～1.92(2H，m)，3.18(2H，t，J＝6.9 Hz)，3.93(2H，s)，3.98(2H，t，J＝5.6Hz)，6.92(2H，d，J＝8.6 Hz)，6.96-7.02(2H，m)，7.08-7.10(1H，m)，7.17-7.23(1H，m)，7.41(2H，d，J＝8.7Hz)，7.50(2H，d，J＝8.6Hz)，7.68(2H，d，J＝8.7Hz)化合物 (109)元素分析(％)C22H18Cl2F3NO4S 0.1Et2O计算值C＝50.78，H＝3.49，N＝2.69，Cl＝13.63，S＝6.16，F＝10.95实验值C＝50.98，H＝3.63，N＝2.65，Cl＝13.43，S＝6.08，F＝10.80NMR(CDCl3)δppm(300MHz)1.997(2H，五重峰，J＝6Hz)，3.221(2H，q，J＝6Hz)，3.996(2H，t，J＝6Hz)，4.65～4.74(1H，m)，6.785(1H，dd，J＝8Hz，3Hz)，6.930(2H，d，J＝9Hz)，6.970(1H，d，J＝3Hz)，7.053(1H，d，J＝9Hz)，7.481(2H，d，J＝8Hz)，7.554(1H，d，J＝8Hz)，7.811(2H，d，J＝8Hz)化合物(110)元素分析(％)C24H21F3ClNSO4计算值C＝56.31，H＝4.13，N＝2.74，Cl＝6.93，S＝6.26，F＝11.13实验值C＝56.15，H＝4.13，N＝2.80，Cl＝6.72，S＝6.11，F＝10.88NMR(CDCl3)δppm(300MHz)2.080(2H，五重峰，J＝6Hz)，3.317(2H，q，J＝6Hz)，4.071(2H，t，J＝6Hz)，4.68～4.80(1H，m)，6.71～7.05(6H，m)，7.35～7.58(8H，m)化合物 (111)元素分析(％)C29H29F6NO3.C2H2O4 (对应草酸盐)计算值C＝57.85，H＝4.86，N＝2.18，F＝17.71实验值C＝57.68，H＝5.10，N＝2.29，F＝17.57NMR(CDCl3)δppm(300MHz)1.54～2.00(8H，m)，2.117(2H，t，J＝7.8Hz)，2.50～2.62(2H，m)，3.30～3.40(1H，m)，3.969(2H，t，J＝5.7Hz)，4.573(2H，s)，6.924(2H，d，J＝8.7Hz)，6.95～7.23(4H，m)，7.452(2H，d，J＝8Hz)，7.504(2H，d，J＝8.7Hz)，7.595(2H，d，J＝8.7Hz)化合物(112)NMR(CDCl3)δppm(300MHz)1.60～2.30(8H，m)，2.499(2H，t，J＝7Hz)，2.70～2.85(2H，m)，3.35～3.50(1H，m)，3.992(2H，t，J＝6.3Hz)，4.592(2H，s)，6.55～6.76(3H，m)，7.052(2H，d，J＝8Hz)，7.20～7.30(1H，m)，7.459(2H，d，J＝8Hz)，7.570(2H，d，J＝8Hz)，7.597(2H，d，J＝8Hz)化合物 (113)NMR(CDCl3)δppm(300MHz)2.095(2H，五重峰，J＝6.6Hz)，3.620(2H，q，J＝6.6Hz)，3.900(6H，s)，4.078(2H，t，J＝6Hz)，5.90～6.02(1H，m)，6.275(1H，d，J＝15.3Hz)，6.80～7.64(12H，m)化合物 (114)NMR(CDCl3)δppm(300MHz)2.093(2H，五重峰，J＝6.3Hz)，3.615(2H，q，J＝6.3Hz)，3.829(3H，s)，4.080(2H，t，J＝5.7Hz)5.84～5.95(1H，m)，6.255(1H，d，J＝15.6Hz)，6.85～7.05(8H，m)，7.448(2H，d，J＝9Hz)，7.533(2H，d，J＝9Hz)，7.584(1H，d，J＝15.6Hz)化合物 (115)元素分析(％)C24H21ClF3NO6S/0.5(H2O)0.1(iPr2O)计算值C＝52.47，H＝4.19，N＝2.49，Cl＝6.30，F＝10.12 S＝5.69实验值C＝52.66，H＝3.87，N＝2.67，Cl＝6.44，F＝9.92，S＝5.85NMR(CDCl3)δppm(300MHz)(游离)1.99～2.08(2H，m)，3.45(2H，t，J＝7.1Hz)，3.95(2H，t，J＝5.7Hz)，4.11(2H，s)，6.45(1H，m)，6.62～6.68(2H，m)，7.06(2H，d，J＝8.6Hz)，7.24～7.29(1H，m)，7.43(2H，d，J＝8.6Hz)，7.58(2H，d，J＝8.6Hz)，7.77(2H，d，J＝8.6Hz)化合物 (116)元素分析(％)C22H19ClF3NO4S计算值C＝54.38，H＝3.94，N＝2.88，Cl＝7.30，F＝11.73，S＝6.60实验值C＝54.32，H＝3.97，N＝2.96，Cl＝7.08，F＝11.51，S＝6.67NMR(CDCl3)δppm(300MHz)1.79～1.87(2H，m)，2.97～3.03(2H，m)，4.01(2H，t，J＝5.6Hz)，5.03(1H，t，J＝6.0Hz)，6.38～7.11(5H，m)，7.17～7.23(1H，m)，7.37(2H，d，J＝8.6Hz)，7.55(2H，d，J＝8.4Hz)，7.65(2J，d，J＝8.6Hz)化合物 (117)C29H29F6NO3NMR(CDCl3)δppm(300MHz)1.60～2.30(8H，m)，2.499(2H，t，J＝7Hz)，2.70～2.85(2H，m)，3.35～3.50(1H，m)，3.992(2H，t，J＝6.3Hz)，4.592(2H，s)，6.55～6.76(3H，m)，7.052(2H，d，J＝8Hz)，7.20～7.30(1H，m)，7.459(2H，d，J＝8Hz)，7.570(2H，d，J＝8Hz)，7.597(2H，d，J＝8Hz)化合物 (118)元素分析(％)C25H25ClN2O4S计算值C＝57.72，H＝5.77，N＝6.41，Cl＝8.11，S＝7.34实验值C＝57.68，H＝5.81，N＝6.43，Cl＝7.89，S＝7.34NMR(CDCl3)δppm(300MHz)1.88～1.97(2H，m)，2.51～2.57(6H，m)，2.55(3H，s)，3.04(4H，br)，4.02(2H，t，J＝6.3Hz)，6.88(2H，d，J＝9.3Hz)，7.52(2H，d，J＝8.7Hz)，7.70(2H，d，J＝8.7Hz)，7.71(2H，d，J＝9.3Hz)化合物 (119)C22H22ClNO5SNMR(CDCl3)δppm(300MHz)1.948(2H，五重峰，J＝6Hz)，3.208(2H，q，J＝6Hz)，3.795(3H，s)，3.943(2H，t，J＝6Hz)，4.83～4.92(1H，m)，6.75～6.96(8H，m)，7.536(2H，d，J＝8Hz)，7.787(2H，d，J＝8Hz)化合物 (120)C24H21F3N2O3NMR(CDCl3)δppm(300MHz)2.108(2H，五重峰，J＝6Hz)，3.641(2H，q，J＝6.3Hz)，4.087(2H，t，J＝6Hz)，6.10～6.30(1H，m)，6.562(1H，d，J＝15.9Hz)，6.88～7.05(6H，m)，7.339(2H，d，J＝5.7Hz)，7.50～7.62(3H，m)，8.55～8.75(2H，m)化合物 (121)C23H20F3NO4NMR(CDCl3)δppm(300MHz)2.085(2H，五重峰，J＝6.3Hz)，3.606(2H，q，J＝6.3Hz)，4.073(2H，t，J＝6Hz)，5.80～5.95(1H，m)，6.115(1H，d，15.3Hz)，6.555(1H，s)，6.88～7.08(6H，m)，7.42～7.68(5H，m)化合物 (122)C24H25NO5SNMR(CDCl3)δppm(300MHz)2.048(2H，五重峰，J＝6Hz)，3.313(2H，q，J＝6Hz)，3.793(3H，s)，4.039(2H，t，J＝6Hz)，4.67～4.77(1H，m)，6.732(1H，d，J＝15Hz)，6.78～6.94(7H，m)，7.38～7.48(5H，m)，7.491(1H，d，J＝15Hz)化合物 (123)元素分析(％)C26H26ClF3N2O4S计算值C＝56.27，H＝4.72，N＝5.05，Cl＝6.39，F＝10.27，S＝5.78实验值C＝56.08，H＝4.82，N＝5.09，Cl＝6.27，F＝10.10，S＝5.62NMR(CDCl3)δppm(300MHz)1.85～1.93(2H，m)，2.49～2.56(6H，m)，3.03(4H，br)，3.93(2H，t，J＝6.3Hz)，6.55～6.70(3H，m)，7.04(2H，d，J＝8.6Hz)，7.21～7.27(1H，m)，7.51(2H，d，J＝8.6Hz)，7.57(2H，d，J＝8.6Hz)，7.69(2H，d，J＝8.6Hz)化合物 (124)C24H24ClNO7SNMR(CD3OD)δppm(300MHz)1.974(2H，五重峰，J＝6Hz)，3.471(2H，t，J＝6Hz)，3.763(3H，s)，3.902(2H，t，J＝6Hz)，4.094(2H，s)，6.78～6.91(7H，m)，7.495(2H，d，J＝9Hz)，7.824(2H，d，J＝9Hz)化合物 (125)NMR(CDCl3)δppm(300MHZ)C22H19ClF3NO4S1.90～2.00(2H，m)，3,12～3.23(2H，m)，3.96(2H，t，J＝5.6Hz)，4.76(1H，t，J＝5.6Hz)，6.53～6.54(1H，m)，6.63～6.68(2H，m)，7.06(2H，d，J＝8.4Hz)，7.24～7.30(1H，m)，7.45(2H，d，J＝8.7Hz)，7.58(2H，d，J＝8.4Hz)，7.78(2H，d，J＝8.7Hz).化合物 (126)C25H21ClF3NO3NMR(CDCl3)δppm(300MHz)2.099(2H，五重峰，J＝6.3Hz)，3.626(2H，q，J＝6.3Hz)，4.083(2H，t，J＝6Hz)，5.90～6.03(1H，m)，6.352(1H，d，J＝15.6Hz)，6.90～7.05(6H，m)，7.341(2H，d，J＝8.7Hz)，7.430(2H，d，J＝8.7Hz)，7.50～7.62(3H，m)化合物 (127)C21H22N2O5SNMR(CDCl3)δppm(300MHz)1.979(2H，五重峰，J＝6Hz)，3.263(2H，q，J＝6Hz)，3.795(3H，s)，3.969(2H，t，J＝6Hz)，5.00～5.10(1H，m)，6.74～6.96(8H，m)，7.429(1H，dd，J1＝9Hz，J2＝5Hz)，8.10～8.17(1H，m)，8.787(1H，d，J＝5Hz)，9.090(1H，s)实验实施例1给7-8周龄的雄性KK-Ay鼠(CLEA JAPAN，INC)皮下注射本化合物7天。小鼠禁食24小时后，进行口服葡萄糖耐量试验(OGTT)。在OGTT中，口服葡萄糖(3g/Kg)。15分钟后，用含有50U肝素的注射器从腹动脉采集血液，于12000xg离心5分钟。用新血·糖·试验(Boehringer Ingelheim)测定血糖浓度(Glu)，用胰岛素-EIA试验(GLAOZYME)测定血中胰岛素浓度(Ins)。结果见下。表1中各值为六只小鼠的平均值。表2中，15分钟后的各浓度以相对于OGTT试验后注射0.5％甲基纤维素溶液的小鼠对照组的各值的百分比给出。(表1)(剂量80mg/kg)
(表2-1)KK-Ay(8-9w) 剂量80mg/kg [ ]40mg/kg
*显著性差异的可靠性为95％或以上。
**显著性差异的可靠性为99％或以上。(表2-2)KK-Ay(8-9w) 剂量80mg/kg[ ]40mg/kg
*显著性差异的可靠性为95％或以上。**显著性差异的可靠性为99％或以上。
初次试验7天后，与对照组比较，在试验前给予本发明化合物组的血糖浓度下降。因此，胰岛素浓度也下降。即，通过给予本发明化合物使葡萄糖的利用增加，结果血糖浓度下降。此外，OGTT15分钟后，对照组对注射葡萄糖后胰岛素分泌应答很差，葡萄糖值变得很高。然而，与对照组比较，给予本发明化合物的组中胰岛素有效地作用并伴随胰岛素增加，葡萄糖值变低。制剂实施例1实施例1的9a化合物、微晶纤维素、硬脂酸镁等各适量混合，将混合物压片制成片剂。制剂实施例2将实施例1的9a化合物、乳糖、硬脂酸镁等混合后，将混合物挤出成颗粒剂。制剂实施例3制剂实施例2的颗粒用胶囊包裹成胶囊剂。
工业实用性本发明化合物用作糖尿病等的预防或治疗剂。
权利要求
1.含有式(I)化合物、其前药、药用盐或溶剂化物的用作糖尿病的预防或治疗剂的组合物 其中A为任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基；B为低级烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的芳基(低级)烷基、任选被取代的芳基(低级)链烯基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂芳基(低级)烷基、或任选被取代的杂芳基(低级)链烯基；X1为-O-、-S-或-NRa-，其中Ra为氢或低级烷基；X2为-NRbCO-、-CONRb-、-NRbCONRb-、-SO2-、-NRbSO2-、-D-、-D-O-、-D-CO-、-D-SO2-、-D-NRbCO-或-D-NRbSO2-，其中D为二价杂环基；Rb为氢或任选被取代的低级烷基；m为0-3的整数；n为2-5的整数。
2.权利要求1的用作糖尿病的预防或治疗剂的组合物，其中A为任选被取代的苯基、任选被取代的萘基、任选被取代的吡啶基、任选被取代的喹啉基、任选被取代的异喹啉基、任选被取代的呋喃基、任选被取代的噻吩基、任选被取代的苯并呋喃基、或任选被取代的苯并噻吩基。
3.权利要求2的用作糖尿病预防或治疗剂的组合物，其中A为任选被取代的苯基。
4.权利要求3的用作糖尿病预防或治疗剂的组合物，其中A为被1-3个卤素取代的苯基。
5.权利要求4的用作糖尿病预防或治疗剂的组合物，其中A为被2个卤素取代的苯基。
6.权利要求3的用作糖尿病预防或治疗剂的组合物，其中A为被卤素和低级烷基取代的苯基。
7.权利要求3的用作糖尿病预防或治疗剂的组合物，其中A为被低级烷基或卤代低级烷基取代的苯基。
8.权利要求3的用作糖尿病预防或治疗剂的组合物，其中A为被取代的苯氧基取代的苯基。
9.权利要求3的用作糖尿病预防或治疗剂的组合物，其中A为被一个或多个选自下列的基团取代的苯基卤素、低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷基和被取代的苯氧基取代的苯基。
10.权利要求1的用作糖尿病预防或治疗剂的组合物，其中B为低级烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苄基、任选被取代的2-苯基乙烯基、任选被取代的吡啶基、任选被取代的2-吡啶基乙烯基、任选被取代的呋喃基、任选被取代的2-呋喃基乙烯基、任选被取代的噻吩基、任选被取代的2-噻吩基乙烯基、或任选被取代的硫代吗啉基。
11.权利要求1的用作糖尿病预防或治疗剂的组合物，其中B为任选被取代的基团，取代基选自下列一组基团卤素、氨基、羧基、羟基、氰基、低级烷基、任选被取代的烷氧基、低级烷氧羰基、卤代低级烷基、芳氧基和杂芳氧基。
12.权利要求1的用作糖尿病预防或治疗剂的组合物，其中X1为O。
13.权利要求1的用作糖尿病预防或治疗剂的组合物，其中X2为-NHCO-、-NHCONH-、NRb-SO2、-SO2-、-D-、-D-O-、-D-SO2-、-D-NRbCO-或-D-NRb-SO2-，其中D为哌啶-1，4-二基或哌嗪-1，4-二基，Rb含义同上。
14.权利要求1的用作糖尿病预防或治疗剂的组合物，其中m为0。
15.权利要求1的用作糖尿病预防或治疗剂的组合物，其中n为3。
16.权利要求1的用作糖尿病预防或治疗剂的组合物，其中A为任选被取代的苯基；B为低级烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苄基、任选被取代的2-苯基乙烯基、任选被取代的吡啶基、任选被取代的2-吡啶基乙烯基、任选被取代的呋喃基、任选被取代的2-呋喃基乙烯基、任选被取代的噻吩基、任选被取代的2-噻吩基乙烯基或任选被取代的硫代吗啉基；X1为O；X2为-NHCO-、-NHCONH-、-SO2-、-NRb-SO2-、-D-、-D-O-、-D-SO2-、-D-NRbCO-或-D-NRb-SO2-，其中D为哌啶-1，4-二基或哌嗪-1，4-二基，Rb的含义同上；m为0；和n为3。
17.式(II)化合物、其前药、药用盐或溶剂化物 其中A1为下列式子表示的任一基团 其中R1、R2和R3各自独立地为氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷基、或取代的苯氧基；B1为低级烷基或下列式子表示的任一基团 其中R4和R5各自独立地为氢、卤素、氨基、羧基、羟基、氰基、低级烷基、任选被取代的低级烷氧基、低级烷氧羰基、卤代低级烷基、芳氧基或杂芳氧基；X1为-O-、-S-或-NRa-，其中Ra为氢或低级烷基；X2为-NRbCO-、-CONRb-、-NRbCONRb-、-SO2-、-NRbSO2-、或下列式子表示的任一基团 其中各Rb独立地为氢或任选被取代的低级烷基；m为0-3的整数；n为2-5的整数；除去下列1)和2)1) A1为(a)，R1为氢，R2和R3为氯；B1为(o)，R4为氯或甲基，R5为氢；X1为O；X2为NRbSO2；m为0；和n为2，和2)A1为(a)，R1为氢，R2和R3为选自由氢、卤素和低级烷氧基组成的任意基团；X1为O；X2为(x-1)；B1为低级烷基或苯基；m为0；和n为3。
18.权利要求17的化合物，其中A1为下列式子表示的任一基团 其中各符号具有上述含义；B1为下列式子表示的任一基团 其中R4和R5具有上述含义。
19.权利要求18的化合物，其中A1为(a1)；R1为氢；R2为卤素、低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷基、或取代的苯氧基；R3为氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、或卤代低级烷基。
20.权利要求19的化合物，其中R3为氢。
21.权利要求18的化合物，其中B1为(o)、(o1)或(o2)；R4为氢，R5为氢、卤素、氨基、羧基、羟基、氰基、低级烷基、任选被取代的低级烷氧基、低级烷氧羰基、卤代低级烷基、芳氧基或杂芳氧基。
22.权利要求17或18的化合物，其中X1为O。
23.权利要求17的化合物，其中X2为-NHCO-、-NHCONH-、-NHSO2-或下列式子表示的任一基团
24.权利要求17或18的化合物，其中m为0。
25.权利要求17或18的化合物，其中n为3。
26.权利要求17或18的化合物，其中A1为(a1)；R1为氢；R2为卤素、低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷基或取代的苯氧基；R3为氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基或卤代低级烷基；B1为(o)、(o1)或(o2)；R4为氢、R5为氢、卤素、氨基、羧基、羟基、氰基、低级烷基、任选被取代的低级烷氧基、低级烷氧羰基、卤代低级烷基、芳氧基或杂芳氧基；X1为O；X2为-NHCO-、-NHCONH-、-NHSO2-或下列式子表示的任一基团 m为0和n为3。
27.权利要求26的化合物，其中R3为氢；R5为氢、卤素、羧基、羟基、低级烷基、任选被取代的低级烷氧基、低级烷氧羰基或卤代低级烷基。
28.含有权利要求17至27之任一项所述的化合物的药物组合物。
29.含有权利要求17至27之任一项所述的化合物的、用作糖尿病预防或治疗剂的组合物。
30.含有权利要求27的化合物的、用作糖尿病预防或治疗剂的组合物。
31.糖尿病的预防或治疗方法，包含服用权利要求1至27之任一项所述的化合物。
32.权利要求1至27之任一项所述的化合物用于制备糖尿病预防或治疗剂的组合物的用途。
全文摘要
用作糖尿病的预防或治疗药物的式(I)化合物,其中A为任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基;B为低级烷基、任选被取代的芳基等;X
文档编号C07C311/18GK1350452SQ00807513
公开日2002年5月22日 申请日期2000年5月10日 优先权日1999年5月13日
发明者矢野利定, 阪口沙子, 胜浦五郎 申请人:盐野义制药株式会社