7－氨基亚烷基－杂环喹诺酮类和萘啶酮类的制作方法

专利名称：7－氨基亚烷基－杂环喹诺酮类和萘啶酮类的制作方法
技术领域：
本发明涉及抗微生物化合物，其组合物及其应用。
背景化学和药学文献描述了据说可抗微生物的化合物，即可破坏或抑制微生物如细菌的生长或繁殖的化合物。例如，用于疾病控制的抗生素、化学疗法和抗菌药(Antibiotics，Chemotherapeutics，andAntibacterial Agents for Disease Control)(M.Greyson，editor，1982)，E.Gale et al The Molecular Basis of Antibiotic Action 2d edition(1981)，抗菌药物和化学疗法的最新进展(Recent Research Developments inAntimicrobial Agents & Chemotherapy)(S.G.Pandalai，Editor，2001)，喹诺酮类抗微生物药物(Quinolone Antimicrobial Agents)(John S Wolfson.，David C Hooper，Editors，1989)和F.O′Grady，H.P.Lambert，R.G.Finch，D.Greenwood，Martin Dedicoat，“抗生素和化学疗法(Antibiotic andChemotherapy)，7th edn.”(1997)中描述了这种抗菌药物。
这些抗菌药物作用机理不同。但是，一般来说认为它们是通过下列一种或多种方式起作用的通过抑制细胞壁合成或修复；通过改变细胞壁的通透性；通过抑制蛋白质合成或通过抑制核苷酸的合成。例如，β-内酰胺类抗生素是通过抑制细菌中的必需的青霉素结合蛋白(PBP)起作用的，PBP负责细胞壁的合成。再举个例子，喹诺酮类，至少部分是通过抑制DNA的合成起作用的，因此可阻止细胞复制。
抗微生物药物的药理学特征和对任何给定的临床使用的适应性是不同的。例如，抗微生物药物的种类(和种类中的成员)可在以下方面有所不同1)其对不同类型的微生物的相对有效性2)其对微生物耐药性发展的敏感性和3)其药理学特征如其生物利用度和生物分布。因此，在给定的临床情况下选择适当的抗微生物药物需要分析许多因素，包括有关有机体的类型、希望的给药方法、所治疗的感染的部位和其它须考虑之事项。
但是，许多生产改良的抗微生物药物的尝试产生了模棱两可的结果。实际上，所生产的抗微生物药物中，很少在其抗微生物活性谱、避免微生物耐药性和药理学方面为临床上真正可接受的。因此，对有效对抗耐药性微生物的广谱抗微生物药物有着持续的需求。
本领域中已知一些1，4-二氢喹诺酮、萘啶或相关的杂环部分具有抗微生物活性，在如下的参考文献中描述了这些化合物R.Albrecht Prog.Drug Research，Vol.21，p.9(1977)；J.Wolfson et al.，“氟喹诺酮类结构、作用机理和耐药性，以及体外抗微生物谱(TheFluoroquinolonesStructures，Mechanisms of Action and Resistance，andSpectra of Activity In Vitro)”，Antimicrob.Agents and Chemother.，Vol.28，p.581(1985)；G.Klopman et al.Antimicrob.Agents and Chemother.，Vol.31，p.1831(1987)；M.P.Wentland et al.，Ann.Rep.Med.Chem.，Vol.20，p.145(1986)；J.B.Comett et al.，Ann.Rep.Med.Chem.，Vol.21，p.139(1986)；P.B.Fernandes et al.Ann.Rep.Med.Chem.，Vol.22，p.117(1987)；A.Koga，et al.“抗菌药6，7-和7，8-二取代的1-烷基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酸的构效关系(Structure-Activity Relationships ofAntibacterial 6，7- and 7，8-Disubstituted 1-alkyl-1，4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic Acids)”J.Med.Chem.Vol.23，pp.1358-1363(1980)；J.M.Domagala et al.，J.Med.Chem.Vol.31，p.991(1988)；T.Rosen et al.，J.Med.Chem.Vol.31，p.1598(1988)；B.Ledoussal et al.，“非6-氟取代的喹诺酮类抗菌药结构和活性(Non 6-Fluoro Substituted Quinolone AntibacterialsStructure and Activity)”，J.Med.Chem.Vol.35，p.198-200(1992)；美国专利6329391；A.MEmmerson et al.，“喹诺酮类几十年的发展和应用Decades ofdevelopment and use”，J.Antimicrob.Chemother.，Vol51，pp13-20(2003)；J.Ruiz，“喹诺酮类的耐药机理靶改变、减少积聚和DNA回旋酶保护(Mechanisms of resistance to quinolonestargetalterations，decreased accumulation and DNA gyrase protection)”J.Antimicrob.Chemother.Vol.51，pp 1109-1117(2003)；Y.Kuramoto etal.，“带有方向扭曲的N1-(5-氨基-2，4-二氟苯基)基团的新型抗菌8-氯喹诺酮(A Novel Antibacterial 8-Chloroquinolone with a DistortedOrientation of the N1-(5-Amino-2，4-difluorophenyl)Group)”J.Med.Chem.Vol.46，pp1905-1917(2003)；日本专利公开06263754；欧洲专利公开487030；国际专利公开WO0248138；国际专利公开WO9914214；美国专利公开2002/0049192；国际专利公开WO02085886；欧洲专利公开572259；国际专利公开WO0136408；美国专利5677456；欧洲专利公开362759；美国专利5688791；美国专利4894458；欧洲专利公开677522；美国专利4822801；美国专利5256662；美国专利5017581；欧洲专利公开304087；国际专利公开WO0136408；国际专利公开WO02085886；日本专利公开01090184；国际专利公开WO9209579；国际专利公开WO0185728；欧洲专利公开343524；日本专利公开10130241；欧洲专利公开413455；国际专利公开WO0209758；国际专利公开WO0350107；国际专利公开WO9415933；国际专利公开WO9222550；日本专利公开07300472；国际专利公开WO0314108；国际专利公开WO0071541；国际专利公开WO0031062和美国专利5869670。
WO03050107描述了一系列的二氢喹诺酮、萘啶和相关的杂环抗菌药。特别令人感兴趣的是对下式化合物的公开， 其中R8和R8’为氢、烷基、取代烷基、烷基氨基或芳烷基，R9为氢、烷基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳烷基或三卤代烷基，且X为羟基、烷氧基、酰氧基、氨基或取代氨基。
欧洲专利公开362759公开了下式的1，4-二氢喹诺酮和萘啶抗菌药， 其中W为C1-3亚烷基，R5和R6为氢或烷基。
国际专利公开WO99/14214和美国专利6329391公开了具C7-哌啶基、C7-氮杂环丁烷基或C7-吡咯烷基取代基的喹诺酮类抗菌药，其具下式 特别令人感兴趣的化合物为其中R7为氨基、氨基烷基或取代的氨基烷基，R9选自氢、C1-C4烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C3-C6稠合的或螺环的烷基环的化合物。对于在喹诺酮甲酸7-位有取代哌啶的化合物，优选的取代基中有3-氨基-4-甲基、3-氨基-4，4-二甲基、3-氨基-4-螺环丙基、3-氨基-6-环丙基、3-氨基甲基、4-氨基甲基和3-甲基氨基。对于在喹诺酮甲酸核7-位有取代吡咯烷的化合物，优选的取代基包括3-(1-氨基乙基)、3-氨基甲基、4-(1-氨基乙基)-2，2-二甲基和2-氨基甲基。对于喹诺酮甲酸的7-位有氮杂环丁烷取代基的化合物，其优选的取代基的实例中包括3-氨基、3-氨基甲基和3-(1-氨基-1-甲基)乙基。
欧洲专利公开241206A2公开了下式的化合物， 其中B为-CH2-、-(CH2)2-或-(CH2)3-；R4为氢、C1-C3烷基、羟基或C1-C3烷氧基；W为羟基、C1-C3烷氧基或式R5R6N-(CH2)n-的基团，其中n为0或1，R5和R6相同或不同，各自代表氢原子、C1-C3烷基或芳烷基；m为1或2。每个符号如在上面提到的公开中的说明书中所定义。对于7-位有哌啶取代基的喹诺酮甲酸化合物，其优选的取代基的实例中包括4-氨基-3-甲基、4-甲基氨基-3-甲基、4-羟基-3甲基。
欧洲专利公开0394553B1公开了下式的抗病毒化合物，
其中R21、R22和R23各自独立为氢原子、卤素原子、氨基、C1-C6烷基、C1-C8烷氧基或氨基C1-C8烷基，它们中的两个可相互结合形成螺环，n为1或2。
欧洲专利公开0572259A1公开了下式的抗病毒化合物， 其中R6和R7可相同或不同，各自代表氢原子或低级烷基，m为0或1，n’为1或2，n”为1、2、3或4，R8为氢原子、低级烷基、羟基或低级烷氧基。
国际专利公开WO9324479公开了下式的化合物， 其中Z为氨基，R1为氢、(任选羟基化的低级烷基)基团、得自羧酸的酰基、烷基碳酸或芳基磺酸或芳基氨基羰基，R2为氧原子，n为0或1。
对抗生素治疗耐药的细菌感染的例子在过去已有报道；在发达国家，它们现在正严重威胁着公众健康。微生物耐药性(可能是抗菌药物长期过度使用的结果)的发展在医学界引起了越来越多的关注。“耐药性”可被定义为给定微生物种类的种群内存在的有机体对给定的抗菌药物具有较低的敏感性的。这种耐药性在具有相对较高的感染率且普遍使用抗微生物药物的环境中，如医院和疗养院，被特别关注。参见，如W.Sanders，Jr.et al.，“可诱导的β-内酰胺酶使用新型头孢菌素类的临床和流行病学意义(Inducible Beta-lactamasesClinical and Epidemiologic Implications for the Use of NewerCephalosporins)”Review of Infections Diseases，p.830(1988)。
已知致病菌可通过几种不同的机理产生耐药性，所述机理包括通过细菌酶使抗生素失活(如，β-内酰胺酶水解青霉素和头孢菌素类)；用流出泵除去抗生素；通过突变和基因重组修饰抗生素的靶(如，淋病奈瑟氏球菌(Neiserria gonorrhoeae)青霉素耐药性)；和从外源获得易转移基因，产生耐药靶(如，金黄色葡萄球菌(StaphylococcusAureus)甲氧西林耐药性)。某些革兰氏阳性病原体，如万古霉素耐药性屎肠球菌(Enterococcus faecium)，它实际上对所有市售抗生素都有耐药性。
因此，现存的抗菌药物对克服耐药性威胁的能力有限。所以，生产新型的可对抗耐药性微生物的抗微生物药物将会是非常有益的。
发明概述申请人发现了一系列新型的喹诺酮类及相关的化合物，所述化合物对耐药性微生物有效，并提供优于现有技术的显著活性。尤其是，本发明涉及具式(I)结构的化合物或其旋光异构体、非对映体或对映体；其药学可接受盐、水合物或前药。
其中n为1-3的整数；m为1-3的整数；z为0-3的整数；R选自氢、羟基和烷氧基；R2为氢；R3和R4独立选自氢、卤素、氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、烷基、烯基和炔基；R5选自氢、羟基、卤素、烷基、芳基、烷氧基和烷硫基；R6选自烷基、羟基、烷氧基、烷硫基、烯基、炔基、芳基、烷氧基亚氨基和卤素；或R5和R6连接形成4-至7-元碳环，其中环上的碳原子可任选被R12取代，其中R12选自卤素、氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、烷基、烯基、炔基、氧代、烷氧基亚氨基和肟基；E选自 其中，q为1-3的整数；R7和R8各自独立选自氢和烷基，或R7和R8连接形成3-6元碳环，或R7或R8可独立与R9或R10连接形成含有与R9或R10键合的N原子的杂环，其中R9和R10各自独立选自氢、烷基、酰基、烷氧羰基或磺酰基，或可选择地，R9和R10连接形成含有与它们键合的氮原子的杂环； 其中q如上所定义；R7和R8各自独立选自氢和烷基，或R7和R8连接形成3-至6-元碳环，R9选自氢、烷基、酰基、烷氧羰基或磺酰基；3)烯基；A选自N和C(R11)，其中R11选自氢、烷基、卤素、羟基、烷氧基、烷硫基和氰基；X选自C和N，其中如果X为C，则a为双键，b为单键，如果Z为N，则a为单键，b为双键；Y选自N(R1)和C(R1)，条件是当Y为N(R1)时，X为C，当Y为C(R1)时，X为N，其中R1选自C3-C6环烷基，C4-C6杂环烷基、烷基、烯基、6元芳基和6元杂芳基；条件是如果A为C(R11)，X为C且Y为N(R1)，则R11和R1可连接形成6元杂环，或如果A为C(R11)，X为C且Y为N(R1)，则R2和R1可连接形成单环或二环杂环，或如果A为C(R11)，X为C且Y为N(R1)，则R2和R可连接形成5元杂环；另外，使用本发明的化合物作为起始原料的方法在本发明中也做了规划。
已发现，本发明的化合物和含有这些化合物的组合物，是广谱的有效抗微生物药物，具有抗耐药微生物的活性的优点。
相应地，本发明也指出了一种治疗具有由细菌感染引起或促成的病症的受试者的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的式1的化合物。
本发明还指出了一种预防受试者患由细菌感染引起或促成的病症的方法，所述方法包括给予所述受试者预防有效剂量的式1化合物的药用组合物。
发明详述本发明提供了式(I)的化合物 式I其中a、b、n、m、z、R、R2、R3、R4、R5、R6、A、E、X和Y如本发明上面的概述部分所定义。
关于上述描述，一些定义应用如下。
除非另有注明，在本公开中通篇使用的标准命名，首先描述指定侧链的端基部分，然后是与连接点相邻的官能团。
除非另有指定，术语“烷基”、“烯基”和“炔基”，无论是单独使用还是作为取代基的一部分使用，包括具有1-8个碳原子或在此范围内的任一数字的直链或支链。术语“烷基”是指直链或支链烃基。“烯基”是指至少有一个C-C双键的直链或支链烃基。“炔基”是指至少一个C-C三键的直链或支链烃基。例如，烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、3-(2-甲基)丁基、2-戊基、2-甲基丁基、新戊基、正己基、2-己基和2-甲基戊基。“烷氧基”为由前述直链或支链烷基形成的氧醚。“环烷基”包含3-8个环原子，优选5-7个环原子。所述烷基、烯基、炔基、环烷基和烷氧基可被一个或多个基团独立取代，所述基团成员包括但不限于肟基、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、烷氧基、氧代、烷氧基亚氨基、芳基(alkoxyimino aryl)、杂芳基、杂环、CN、硝基、-OCOR13、-OR13、-SR13、-SOR13、-SO2R13、-COOR13、-NR13R14、-CONR13R14、-OCONR13R14、-NHCOR13、-NHCOOR13和-NHCONR13R14，其中R13和R14独立选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳烷基、杂芳烷基和杂环烷基，或可选择地，R14和R15可连接形成包含与它们相连的氮原子的杂环。
此处所用的术语“酰基”，无论是单独使用还是作为取代基的一部分使用，是指通过除去有机酸的羟基而得到的具2-6个碳原子(支链或直链)的有机基团。此处所用的术语″Ac″，无论是单独使用还是作为取代基的一部分使用，是指乙酰基。
术语“卤代”或“卤素”是指氟代、氯代、溴代或碘代。(单-、二-、三-和全-)卤代-烷基为烷基上的氢被卤素独立取代的烷基。
“芳基”或“Ar”，无论是单独使用还是作为取代基的一部分使用，为碳环芳基，包括但不限于苯基、1-或2-萘基等。碳环芳基可被独立替换掉其上的1-3个氢原子而取代，其取代基包括芳基、杂芳基、卤素、OH、CN、巯基、硝基、氨基、C1-C8-烷基、C2-C8-烯基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷硫基、C1-C8-烷基-氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、(单-、二-、三-和全-)卤代-烷基、甲酰基、羧基、烷氧基羰基、C1-C8-烷基-CO-O-、C1-C8-烷基-CO-NH-或氨甲酰(carboxamide)。示例的芳基包括，如苯基、萘基、联苯基、氟代苯基、二氟代苯基、苄基、苯酰氧基苯基、乙氧羰基苯基(carboethoxyphenyl)、乙酰基苯基、乙氧基苯基、苯氧基苯基、羟苯基、羧基苯基、三氟甲基苯基、甲氧乙基苯基、乙酰氨基苯基、甲苯基、二甲苯基、二甲基氨甲酰基苯基等。“Ph”或“PH”表示苯基。“Bz”表示苯甲酰基。
无论是单独使用还是作为取代基的一部分使用，“杂芳基”是指具有5-10个环原子完全不饱和的环，其中一个环原子选自S、O和N；0-2个另外的环杂原子独立选自S、O和N；剩下的环原子为碳。该基团可通过任一环原子与分子的剩余部分相连。示例的杂环基包括如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、唑基、异唑基、噻二唑基、三唑基、三嗪基、二唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、异噻唑基、N-氧代-吡啶基、1，1-二氧代噻吩基、苯并噻唑基、苯并唑基、苯并噻吩基、喹啉基-N-氧化物、苯并咪唑基、苯并吡喃基、苯并异噻唑基、苯并异唑基、苯并二嗪基、苯并呋咱基、吲唑基、中氮茚基、苯并呋喃基、噌啉基、喹喔啉基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(如呋喃并[2，3-c]吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基或呋喃并[2，3-b]吡啶基)、咪唑并吡啶基(如咪唑并[4，5-b]吡啶基或咪唑并[4，5-c]吡啶基)、萘啶基、酞嗪基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并呋喃基、噻吩并吡啶基和噻吩并噻吩基。杂环基上可被取代基独立替换其上的1-3个氢原子而被取代，所述取代基为芳基、杂芳基、卤素、OH、CN、巯基、硝基、氨基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷硫基、C1-C8-烷基-氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、(单-、二-、三-和全-)卤代-烷基、甲酰基、羧基、烷氧基羰基、C1-C8-烷基-CO-O-、C1-C8-烷基-CO-NH-或氨甲酰。
杂芳基可被单-氧代取代，得到如4-氧代-1H-喹啉。
术语“杂环”是指任选取代的、完全饱和的、部分饱和的或非芳香性的环基，如，4-7元单环、7-11元二环或10-15元三环环系，其至少有一个杂原子在含至少一个碳原子的环上。杂环基的每个环包含1、2或3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，其中氮和硫杂原子也可任选被氧化。氮原子可任选被季铵化。杂环基可在任一杂原子或碳原子处被连接。杂环基可被取代基独立替换其上的1-3个氢原子而被取代，所述取代基为芳基、杂芳基、卤素、OH、CN、巯基、硝基、氨基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷硫基、C1-C8-烷基-氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、(单-、二-、三-和全-)卤代-烷基、甲酰基、羧基、烷氧基羰基、C1-C8-烷基-CO-O-、C1-C8-烷基-CO-NH-或氨甲酰。
示例的单环杂环基包括吡咯烷基；环氧丙烷基；吡唑啉基；咪唑啉基；咪唑烷基；唑啉基；唑烷基；异唑啉基；噻唑烷基；异噻唑烷基；四氢呋喃基；哌啶基；哌嗪基；2-氧代哌嗪基；2-氧代哌啶基；2-氧代吡咯烷基；4-哌啶酮基；四氢吡喃基；四氢噻喃基；四氢噻喃基砜；吗啉基；硫代吗啉基；硫代吗啉基亚砜；硫代吗啉基砜；1，3-二氧戊环；二烷基；硫杂丁环基(thietanyl)；硫杂丙环基；2-氧杂氮杂基；氮杂基等。示例的二环杂环基包括奎宁环基；四氢异喹啉基；二氢异吲哚基；二氢喹唑啉基(如3，4-二氢-4-氧代-喹唑啉基)；二氢苯并呋喃基；二氢苯并噻吩基；苯并噻喃基；二氢苯并噻喃基；二氢苯并噻喃基砜；苯并吡喃基；二氢苯并吡喃基；二氢吲哚基；色酮基；香豆素基；异苯并二氢吡喃基；异二氢吲哚基；胡椒基；四氢喹啉基等。
术语“碳环”是指饱和或不饱和、非芳香性、单环的3-7个碳原子的烃环。
取代芳基、取代杂芳基和取代杂环也可被二次取代的芳基、二次取代的杂芳基或二次取代的杂环取代，得到如4-吡唑-1-基-苯基或4-吡啶-2-基-苯基。
特定数量的碳原子(如，C1-C8or C1-8)应该独立指烷基或环烷基部分的碳原子的数量，或指烷基为其词头的较大取代基的烷基部分的碳原子数量。
除非另有说明，在分子中任何位置的取代基或变量的定义独立于其在该分子中其它位置上的定义。应该理解本发明化合物的取代基和取代形式可由本领域中普通技术人员选择，以提供化学稳定并可由本领域中已知的技术和本文所述的方法容易地合成的化合物。
术语“羟基保护基”是指本领域中已知的保护羟基的基团。常用的羟基保护基在如下的文献中做了公开，如T.H.Greene and P.G.M.Wuts，有机合成中的保护基(Protective Groups in OrganicSynthesis)，第二版，John Wiley & Sons，New York(1991)，通过引用结合到本文中。示例的羟基保护基包括但不限于四氢吡喃基；苄基；甲硫基甲基；乙硫基甲基；特戊酰基；苯磺酰基；三苯基甲基；三取代的甲硅烷基如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三丁基甲硅烷基、三-异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三-叔丁基甲硅烷基、甲基二苯基甲硅烷基、乙基二苯基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基；酰基和芳酰基如乙酰基、苯甲酰基、特戊酰苯甲酰基、4-甲氧基苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基和芳基酰基。
依照本发明，其中具有至少一个立构中心的化合物可相应地以对映体存在。其中具有两个和多个立构中心的化合物也可以非对映体存在。此外，化合物的某些晶型可以多晶型物存在，因此也包括在本发明内。另外，某些化合物可与水(如，水合物)和常用的有机溶剂形成溶剂合物，这样的溶剂合物也包含在本发明的范围内。
本发明的某些化合物可能有反式和顺式异构体。另外，根据本发明，其中所述化合物的制备程序得到立体异构体混合物，这些异构体可由传统的技术分离，如制备色谱法。所述化合物可被制备为单一立体异构体或某些可能的立体异构体的混合物的外消旋体。非外消旋体可通过合成或拆分得到。例如，所述化合物可通过标准技术拆分为它们的各种组分对映体，如通过生成盐形成非对映异构对。也可通过与手性助剂共价结合，然后通过色谱分离和/或结晶分离，并除去手性助剂的方法拆分所述化合物。可选择地，可用手性色谱仪拆分所述化合物。
短语“药学可接受盐”表示的一种或多种游离碱或游离酸的盐，所述盐具有所希望的合适的游离碱或游离酸药学活性，而没有生物学上或其它方面的不希望的活性。这些盐可得自无机或有机酸。无机酸的实例为盐酸、硝酸、氢溴酸、硫酸或磷酸。有机酸的实例为乙酸、丙酸、羟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、丁二酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、水杨酸等。此外，合适的盐还包括无机或有机碱的盐，如KOH、NaOH、Ca(OH)2、Al(OH)3、哌啶、吗啉、乙基胺、三乙基胺等的盐。
本发明的范围内还包括含有各种量的水的化合物的水合物形式，如，一水合物、半水合物和一倍半水合物形式。在本发明的范围内还包括本发明化合物的前药。一般而言，这样的前药为所述化合物的功能性衍生物，其在体内很容易转化为所需的化合物。因此，在本发明的治疗方法中，术语“给药”应该包括用明确公开的化合物或可能未明确公开的化合物但给药后可在患者体内转化为特定化合物来治疗各种疾病。选择和制备合适的前药衍生物的常规程序已有描述，如在“前药设计(Design of Prodrugs)”，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985中。
术语“受试者”包括但不限于任何动物和人工改良动物。作为特别的实施方案，受试者为人。
术语“耐药的”或“耐药性”是指微生物在常规、有效浓度的抗微生物制剂如抗生素的存在下，还能存活的特性。
表1包括优选的式I的化合物的非限制性列表表1
化合物制备的通用反应方案在制备本发明的化合物时，为了增加所需产物的产量，可以改变合成步骤的次序。另外，技术人员应该了解，对反应物、溶剂和反应温度的明智的选择是成功合成中的重要因素。而最适条件等的确定为常规的，应该了解，许多化合物可以以下面的方案为指导，用类似的方式制备。
制备本发明化合物的所用起始原料为已知的，由已发表的合成方法制备或购买得到。
公认的，有机化学领域中的技术人员不需要进一步的指导，即可容易的进行所述有机化合物的标准操作。也就是说，其在本领域技术人员实施这类操作的能力和经验范围内。这些标准操作包括但不限于将羰基化合物还原为其相应的醇、氧化、酰化、芳香取代、亲电或亲核取代、醚化、酯化和皂化等。这些操作的实例在如下的标准正文中已有讨论如March，高等有机化学(Advanced OrganicChemistry)(Wiley)，Carey and Sundberg，高等有机化学(AdvancedOrganic Chemistry)(Vol.2)，Feiser & Feiser，有机合成试剂(Reagentsfor Organic Synthesis)(16 volumes)，L.Paquette，有机合成试剂大全(Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis)(8 volumes)，Frost &Fleming，综合有机合成(Comprehensive Organic Synthesis)(9 volumes)等。
技术人员很容易理解，最好在分子中其它的官能团被掩蔽或保护时，进行特定的反应。这样可避免任何不希望的副反应和/或增加反应的产率。技术人员经常使用保护基团来增加产率或避免不希望的反应。可在如T.Greene，有机合成保护基团(Protecting Groups inOrganic Synthesis)中找到这些操作的实例。
下面的参考文献中描述有制备用于制备本发明化合物的杂环核的一般程序，通过引用结合到本文中(包括参考文献中列出的文章)美国专利6329391、欧洲专利公开342849、国际专利公开WO9711068、欧洲专利公开195316、欧洲专利公开1031569、美国专利6025370、欧洲专利公开153828、欧洲专利公开191451、欧洲专利公开153163、欧洲专利公开230053、欧洲专利公开976749、国际专利公开WO0118005、国际专利公开WO9407873、美国专利4777253、欧洲专利公开421668、国际专利公开WO0248138、欧洲专利公开230295、国际专利公开WO9914214、美国专利公开20020049223、国际专利公开WO9921849、国际专利公开WO9729102、国际专利公开WO0334980、国际专利公开WO0209758、国际专利公开WO9619472、德国专利公开DE3142854、国际专利公开WO0334980、国际专利公开WO0328665、欧洲专利公开47005、国际专利公开WO0311450和欧洲专利公开688772。
本发明的化合物可由几种方法制备。下面的方案I显示了本发明化合物制备的通用方法，其中L为离去基团，如氟或氯方案I 在此方案中E为 R9和R10中至少一个为氢，为了有效地选择性转化为所希望的产物，端基氮必须被保护(方案II)。在该方案中，本领域中技术人员知道的标准的胺保护基团如叔丁氧基羰基(Boc)、苄氧基羰基(Cbz)、苄基(Bn)、9-芴甲氧羰基(Fmoc)、烯丙氧基羰基(Alloc)、2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基(Teoc)、N-甲酰基、N-乙酰基、N-苯甲酰基或邻苯二甲酰亚胺，可用来掩蔽端基胺，如在化合物V中。接下来是侧链偶联反应，保护基团可用本领域中技术人员知道的标准条件除去，得到所希望的产物VII。VII可进一步反应，如通过烷基化反应，得到本发明另外的化合物VIII。
方案II P″＝保护基制备本发明化合物的方法，其中X为N，Y为C(R1)，如下面的方案III所示方案III 与以前一样，E为 R9和R10中至少一个为氢，为了有效地选择性转化为所希望的产物，端基氮必须被保护(方案IV)。在该方案中，本领域中技术人员知道的标准的胺保护基团如叔丁氧基羰基(Boc)、苄氧基羰基(Cbz)、苄基(Bn)、9-芴甲氧羰基(Fmoc)、烯丙氧基羰基(Alloc)、2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基(Teoc)、N-甲酰基、N-乙酰基、N-苯甲酰基或邻苯二甲酰亚胺，可用来掩蔽端基胺，如在化合物V中。接下来是侧链偶联反应，保护基团可用本领域中技术人员知道的标准条件除去，得到所希望的产物XIII。XIII可进一步反应，如通过烷基化反应，得到本发明另外的化合物XIV。
方案IV P″＝保护基有时，在方案I-IV中示例的条件下，侧链胺不能完全反应，无法有效地加成到杂环核上(II或X)，特别是当A为C(R11)时，其中R11为烷氧基。通过加入刘易斯酸可活化杂环核，使其更易接受亲核攻击，所述刘易斯酸包括但不限于三氟化硼、三乙酰氧基硼酸盐和氯化锂。在美国专利5,157,117中描述了优选的活化方法。用三乙酰氧基硼酸盐处理喹诺酮核，在原位制备，在溶剂如但不限于乙酸或丙酸中，在60℃-120℃下反应1-24小时。过滤，除去溶剂后，分离出二酰基喹啉基硼酸盐(XV)。方案V示例了这种优选的活化方法。
方案5
前体制备-侧链胺III方案VI示例了侧链胺III的合成，其中E为 R7和R8为氢，q为1。三取代或四取代的亚烷基XX可用适当取代的酮(XVI)由Peterson、Wittig或Wadsworth-Horner-Emmons烯化作用制得，在溶剂如但不限于四氢呋喃、二甲亚砜或二氯甲烷中，在碱如但不限于正丁基锂、氢化钠或碳酸钾存在下，在-78℃-120℃反应1-24小时。所得酯(XVII)可用还原剂还原，所述还原剂如，但不限于氢化二异丁基铝、三乙基硼氢化锂或硼氢化钠，在溶剂如，但不限于甲苯、二氯甲烷或四氢呋喃中，在0℃-120℃反应1-24小时，得到相应的醇XVIII，其中q＝1。将醇XVIII转化为离去基团XIX，如但不限于氯化物、溴化物、甲磺酸盐或甲苯磺酸盐，在标准条件下，用适当取代的胺置换离去基团，在溶剂如但不限于二甲基甲酰胺、二甲亚砜或四氢呋喃在0℃-120℃反应1-24小时，可将醇XVIII转化为胺XX。在本领域中技术人员知道的标准条件下除去保护基团P，得到胺III，其中E为
R7和R8为氢，q为1。可选择地，用与邻苯二甲酰亚胺和二烷基偶氮二甲酸酯经Mitsunobu反应对醇XVIII直接进行置换，得到XXI。在溶剂如甲醇和乙醇中用肼对邻苯二甲酰亚胺(XXI)进行脱保护得到胺(XX)，其中R9和R10为氢。保护基团P可在本领域中技术人员知道的标准条件下从XXI中除去，得到胺V，其中R7和R8为氢，R9和P”与连接它们的氮一起形成邻苯二甲酰亚氨基团。
方案VI L为离去基团P为保护基方案XXII示例了将式XVIII的醇转化为式III的化合物，其中E为烯基(LVIII)。此外，该方案描述了式III化合物的合成，其中E为 R7和R8为氢，R9为酰基、烷氧基羰基或磺酰基(LX)。可用任何合适的氧化剂氧化醇XVIII，如Dess-Martin高碘化物内酯(Dess-Martinperiodinane)、Corey-Kim试剂或Swern试剂，得到相应的醛(LVI)。该醛可在碱存在下进行烯化反应，如但不限于Wittig反应，得到LVII，其中Rc为氢或烷基。在本领域中技术人员知道的标准条件下从LVII中除去保护基团P，得到胺III，其中E为烯基(LVIII)。方案XX也示例了将式XVIII的醇转化为式III的化合物，其中E为 R7和R8为氢，R9为酰基、烷氧基羰基或磺酰基(LX)。将醇XVIII在胺类碱如吡啶的存在下，在惰性溶剂中，如二氯甲烷、四氢呋喃或甲苯中，在-20℃-60℃，与酰化剂反应1-48小时，得到式III的化合物，其中E为 R7和R8为氢，R9为酰基(LIX)。酰化剂包括酰卤、酸酐和在活化试剂如二环己基碳二亚胺、EDCI、BOP-Cl、BOP、PyBOP等存在下的酸。式XVIII的醇可被转化为式III的化合物，其中E为 R7和R8为氢，R9为烷氧基羰基(LIX)，通过在胺类碱如吡啶存在下，在惰性溶剂，如二氯甲烷、四氢呋喃或甲苯中，在-20℃-60℃，与羰基化试剂反应1-48小时得到。羰基化试剂包括氯甲酸酯、氟甲酸酯、叠氮基甲酸酯和焦碳酸酯。式XVIII的醇可被转化为式III的化合物，其中E为 R7和R8为氢，R9为磺酰基(LIX)，通过在胺类碱如吡啶存在下，在惰性溶剂，如二氯甲烷、四氢呋喃或甲苯中，在-20℃-60℃，与磺酰氯或磺酸酐反应1-48小时得到。在本领域中技术人员知道的标准条件下从LIX中除去保护基团P得到胺III，其中E为 R7和R8为氢，R9为酰基、烷氧基羰基或磺酰基(LX)。
方案XXII 方案VII示例了通过用碱促进的烯化反应，如但不限于Wittig、Wadsworth-Horner-Emmons或Peterson烯化程序，将酮XVI直接转化为烯XX的方法。可选择地，胺XX可用适当取代的胺XXIII通过烯置换程序从端基烯XXII制得。在本领域中技术人员知道的标准条件下从XX中除去保护基团P，得到胺III，其中E为
R7和R8为氢。
方案VII 方案VIII示例了用二氧化硒，对XXIV进行羟基化作用，得到烯丙基醇XXV。转化在溶剂如但不限于二氯甲烷、甲苯或四氢呋喃中，在25℃-150℃，任选在共氧化剂如叔丁基氢过氧化物存在下进行。在本领域中技术人员知道的标准条件下，从XXV除去保护基团P，得到胺III，其中E为 其中一个R6为羟基。
方案VIII 方案IX示例了α，β-不饱和羰基化合物XXVI的制备，其中R7如前所定义，用Peterson、Wittig或Wadsworth-Horner-Emmons烯化程序，用适当取代的酮(XVI)，在溶剂如但不限于四氢呋喃、二甲亚砜或二氯甲烷中，在-78℃-120℃，在碱如但不限于正丁基锂、氢化钠或碳酸钾存在下，反应1-24小时。所得羰基化合物(XXVI)可被还原剂如但不限于氢化二异丁基铝、三乙基硼氢化锂或硼氢化钠，在溶剂如但不限于甲苯、二氯甲烷或四氢呋喃中，在0℃-120℃，反应1-24小时还原得到相应的醇XXVII。可选择地，该羰基化合物可与适当取代的有机金属试剂(R8M，其中M为金属)，如有机锂类或格氏试剂进行亲核加成反应得到相应的醇XXVII，其中R8为烷基。后一个转化反应的合适的溶剂包括乙醚、四氢呋喃或甲苯，在-78℃-20℃，反应30分钟至48小时。其中R7和R8之一为氢时，将XXVII中的醇官能团在标准条件下转化为离去基团，如但不限于溴化物、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，如在XXVIII中，然后用适当取代的胺在溶剂如但不限于二甲基甲酰胺、二甲亚砜或四氢呋喃中，在0℃-120℃，反应1-24小时，取代离去基团，将醇XXVII转化为胺XXX。在本领域中技术人员知道的标准条件下，从XXX中除去保护基团P，得到胺III，其中E为
R7和R8之一为氢。可选择地，其中R7或R8之一为氢时，可用邻苯二甲酰亚胺和二烷基偶氮二甲酸酯通过Mitsunobu反应对醇XXVII进行直接取代，然后在溶剂如甲醇或乙醇中，用肼对邻苯二甲酰亚胺进行脱保护得到胺XXX。在本领域中技术人员知道的标准条件下，从XXIX除去保护基团P，得到胺V，其中R8为氢，R9和P”与连接它们的氮形成邻苯二甲酰亚氨基团。
方案IX 方案X描述了XXXVI的制备，其中R5为卤素。亚烷基XXXI，其中R5为氢，可被适当的卤化试剂卤化，所述卤化试剂如但不限于1-溴-2，5-吡咯烷二酮、1，1，1-三(乙酰基氧基)-1，1-二氢-2-苯并碘杂氧杂环戊烯(benziodoxol)-3(1H)-酮和四烷基溴化铵或亚硫酰氯，得到XXXII。亚烷基XXXII可用还原剂还原，所述还原剂如但不限于氢化二异丁基铝、三乙基硼氢化锂或硼氢化钠，在如但不限于甲苯、二氯甲烷或四氢呋喃溶剂中，在0℃-120℃反应1-24小时，得到相应的醇XXXIII。可选择地，羰基化合物可与适当取代的有机金属试剂进行亲核加成反应，如有机锂类或格氏试剂，得到相应的醇XXXIII，其中R8为烷基。后一个转化反应的合适的溶剂包括乙醚、四氢呋喃或甲苯，在-78℃-20℃反应30分钟至48小时。其中R7或R8其中之一为氢时，将XXXIII中的醇官能团转化为离去基团，如但不限于如在XXXIV中的溴化物、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，在标准条件下，用适当取代的胺取代离去基团，在溶剂如但不限于二甲基甲酰胺、二甲亚砜或四氢呋喃中，在0℃-120℃反应1-24小时，将XXXIV转化为胺XXXVI。在本领域中技术人员知道的标准条件下，从XXXVI中除去保护基团P，得到胺III，其中E为 R7和R8其中之一为氢。可选择地，其中R7或R8之一为氢时，可用邻苯二甲酰亚胺和二烷基偶氮二甲酸酯通过Mitsunobu反应对醇XVIII进行直接取代，然后在溶剂如甲醇和乙醇中用肼对邻苯二甲酰亚胺进行脱保护得到胺XXXVI。在本领域中技术人员知道的标准条件下，从XXXV中除去保护集团P，得到胺V，其中R8为氢，R9和P”与连接它们的氮一起形成邻苯二甲酰亚氨基团。
方案X 方案XI示例了侧链胺III的合成，其中E为 R7和R8为氢，R5为取代的或支链烷基。方案XI中，卤代的羰基化合物XXXVII，其中Ra为氢或烷基，可以以与卤代的羰基化合物XXXII类似的方式制备。羰基化合物XXXVII，其中Ra为氢或烷基，可以用还原剂还原，所述还原剂如但不限于氢化二异丁基铝、三乙基硼氢化锂或硼氢化钠，在溶剂如但不限于甲苯、二氯甲烷或四氢呋喃中，在0℃-120℃反应1-24小时，得到相应的醇XXXVIII，其中Ra为氢或烷基，其中一个Rb为氢，另一个Rb为羟基。可选择地，羰基化合物XXXVII，其中Ra为烷基，可与适当取代的有机金属试剂，如有机锂类或格氏试剂，进行亲核加成反应，得到相应的醇XXXVIII，其中Ra为烷基，其中一个Rb为烷基，另一个Rb为羟基。最后，羰基化合物XXXVII，其中Ra为氢或烷基，或醇XXXVIII，其中Ra为氢或烷基其中一个Rb为氢，另一个Rb为羟基，可被亲核氟化试剂氟化，所述亲核试剂如但不限于(N-乙基乙胺化)三氟化硫((N-ethyl-ethanaminato)trifluosulfur)(DAST)或双(2-甲氧基乙基)氨基硫三氟化物(Deoxofluor)，在合适的溶剂如二氯甲烷中，在0℃-60℃反应1-24小时，得到XXXVIII，其中在羰基化合物XXXVII为底物的情况下，Ra为氢或烷基，Rb为氟，其中在醇XXXVIII为底物的情况下，Ra为氢或烷基，其中一个Rb为氢，另一个Rb为氟。卤代的亚烷基XXXVIII可在过渡金属催化剂存在下被羰基化，所述过渡金属催化剂如但不限于乙酸钯、二羰基双(三苯基膦)镍或四(三苯基膦)钯，在一氧化碳中，大气压力下，在第二附加剂如甲醇存在下，任选作为溶剂，或在溶剂如但不限于二甲亚砜或四氢呋喃中，在0℃-120℃反应1-24小时，得到酯XXXIX。XXXIX可用还原剂还原，所述还原剂如但不限于氢化二异丁基铝、三乙基硼氢化锂或硼氢化钠，在溶剂如但不限于甲苯、二氯甲烷或四氢呋喃中，在0℃-120℃反应1-24小时，得到相应的醇XL，其中q＝1。将醇XL转化为离去基团XLI，如但不限于溴化物、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，在标准条件下，用适当取代的胺，在溶剂如但不限于二甲基甲酰胺、二甲亚砜或四氢呋喃中，在0℃-120℃反应1-24小时取代离去基团，将醇XL转化为胺XLIII。在本领域中技术人员知道的标准条件下，从XLIII中除去保护基团P，得到胺III，其中E为
R7和R8为氢，R5为CRaRaRb。可选择地，可用邻苯二甲酰亚胺和二烷基偶氮二甲酸酯通过Mitsunobu反应对醇XL进行直接取代，得到XLII。在溶剂如甲醇和乙醇中用肼对邻苯二甲酰亚胺进行脱保护得到胺XLIII。在本领域中技术人员知道的标准条件下，从XLII中除去保护基团P，得到胺V，其中R7和R8为氢，R9和P”与连接它们的氮一起形成邻苯二甲酰亚氨基团，R5为CRaRaRb。
方案XI 方案XII示例了侧链胺III的合成，其中E为
R7或R8之一为氢，另一个为烷基，R5为取代的或支链烷基，q为1。化合物XXXVIII，如上所制备，可在过渡金属催化剂存在下被羰基化，所述过渡金属催化剂如但不限于乙酸钯、二羰基双(三苯基膦)镍或四(三苯基膦)钯，在一氧化碳中，在大气压力下，在有机金属试剂R7M存在下，其中R7在前面已有定义，包括氢化三丁基锡或烷基铟试剂(Organic Letters 2003，5(7)，1103-1106)，在溶剂如但不限于甲醇、二甲亚砜或四氢呋喃中，在0℃-120℃反应1-24小时，得到XLIV，其中R7如前述定义。羰基化合物XLIV可用还原剂还原，所述还原剂如但不限于氢化二异丁基铝、三乙基硼氢化锂或硼氢化钠，在溶剂如但不限于甲苯、二氯甲烷或四氢呋喃中，在0℃-120℃反应1-24小时，得到相应的醇XLV。可选择地，羰基化合物可与适当取代的有机金属试剂，如有机锂类或格氏试剂，进行亲核加成反应，得到相应的醇XLV，其中R8为烷基。后一个转化的合适的溶剂包括乙醚、四氢呋喃或甲苯，在-78℃-20℃反应30分钟至48小时。其中R7或R8之一为氢时，将XLV中的醇官能团转化为离去基团，如但不限于溴化物、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，如在XLVI中，在标准条件下，在溶剂如但不限于二甲基甲酰胺、二甲亚砜或四氢呋喃中，在0℃-120℃反应1-24小时，将离去基团用适当取代的胺取代，将醇XLV转化为胺XLVIII。在本领域中技术人员知道的标准条件下，从XLVIII中除去保护基团P，得到胺III，其中E为 R7和R8之一为氢，另一个为烷基，R5为取代的或支链烷基，q为1。可选择地，其中R7或R8之一为氢时，可用邻苯二甲酰亚胺和二烷基偶氮二甲酸酯通过Mitsunobu反应对对醇XLV进行直接取代，然后在溶剂如甲醇和乙醇中用肼对邻苯二甲酰亚胺进行脱保护得到胺XLVIII。在本领域中技术人员知道的标准条件下，从XLVIII除去保护基团P，得到V，其中R7和R8之一为氢，另一个为烷基，R9和P”与连接它们的氮一起形成邻苯二甲酰亚氨基团，R5为取代的或支链烷基，q为1。
方案XII
方案XIII示例了用碱促进的Stork-Jung乙烯基硅烷Robinson环化实验(Stork-Jung Vinylsilane Robinson annulation protocol)(TetrahedronLetters，2001，42，9123)将酮XVIa转化为烯烃LIII。用烯丙基碘XLIX将酮XVIa缩合，其中Rc为烯丙基，P’为羟基保护基团，(TetrahedronLetters，2001，42，9123)得到烷基化的酮L。用环氧化试剂对酮L进行环氧化，所述环氧化试剂如但不限于二甲基二环氧乙烷或间氯过氧苯甲酸，得到环氧乙烷LI。用试剂如但不限于四正丁基氟化铵或吡啶聚(氟化氢)和酸的水溶液(aqueous acid)对LI进行去原甲硅烷化(Protodesilylation)，伴随环氧化物的开环，得到酮LII。将LII用碱处理，可完成LII中环的形成，所述碱如但不限于甲氧基钠，得到LIII。α，β-不饱和酮LIII可用还原剂还原，所述还原剂如但不限于氢化二异丁基铝、三乙基硼氢化锂或硼氢化钠，在溶剂如但不限于甲苯、二氯甲烷或四氢呋喃中，在0℃-120℃反应1-24小时，然后除去羟基保护基团，得到相应的醇LIV，其中一个R12为氢，另一个R12为羟基。可选择地，LIII可与适当取代的有机金属试剂进行亲核加成反应，所述有机金属试剂如但不限于有机锂类或格氏试剂，然后除去羟基保护基团，得到相应的醇LIV，其中一个R12为烷基，另一个R12为羟基。后一个转化反应的合适的溶剂包括乙醚、四氢呋喃或甲苯，在-78℃-20℃反应30分钟至48小时。最后，羰基化合物LIII，可被亲核氟化试剂氟化，所述氟化试剂如但不限于(N-乙基乙氨化)三氟硫(DAST)或双(2-甲氧基乙基)氨基硫三氟化物(Deoxofluor)，在合适的溶剂中如二氯甲烷中，在0℃-60℃反应1-24小时，然后除去羟基保护基团，得到醇LIV，其中R12为氟。
醇LIV可在标准条件下被转化为离去基团，如但不限于溴化物、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯。用适当取代的胺在溶剂如但不限于二甲基甲酰胺、二甲亚砜或四氢呋喃中，在0℃-120℃反应1-24小时取代离去基团，将LIV转化为胺LV。在本领域中技术人员知道的标准条件下，从LV中除去保护基团P，得到仲胺III，其中E为 R7和R8为氢，R5和R6一起形成6-元碳环，q为1。
可选择地，可用邻苯二甲酰亚胺和二烷基偶氮二甲酸酯通过Mitsunobu反应对醇LIV上的羟基进行直接取代，然后在溶剂如甲醇和乙醇中用肼对邻苯二甲酰亚胺进行脱保护得到胺LV，其中R9和R10为氢。
实验部分前体制备-杂环核制备所有的杂环如1-环丙基-1，4-二氢-6，7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-喹啉-3-甲酸、7-氯-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-萘啶(naphthpyridine)-3-甲酸、9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并恶嗪-6-甲酸、1-环丙基-1，4-二氢-6，7-二氟-4-氧代-喹啉-3-甲酸、7-氯-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-萘啶-3-甲酸和1-环丙基-1，4-二氢-7-氟-8-甲氧基-4-氧代-喹啉-3-甲酸都是根据文献方法(参见上述关于制备杂环的一般程序的讨论)制备或购买得到。
前体制备A-二酰基喹啉基硼酸盐的制备 化合物19(式XVL＝F，A＝C-OMe，R1＝环丙基，R2＝H，R3＝F，R4＝H)二酰基喹啉基硼酸盐由美国专利5,157,117中报道的方法制备。将硼酸(2.4g，38.7mmol)、乙酸酐(13.8mL，146mmol)和氯化锌(52mg，0.38mmol)的混合物加热至110℃反应1.5h，然后用乙酸(51mL)处理，在110℃再继续搅拌1小时。将所得混合物冷至60℃，用1-环丙基-1，4-二氢-6，7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-喹啉-3-甲酸(18)(7.3g，25.9mmol)和乙酸(26mL)处理。所得溶液加热至60℃反应5h，然后冷至室温，真空浓缩。残留物用水(50mL)处理，过滤，收集固体。所得固体用水洗涤(3×50mL)，然后干燥，得到白色固状标题化合物，所得标题化合物就这样用于下面的反应。
用上述相同的程序将每个表2中列出的杂环羧酸分别转化为相应的二酰基硼酸盐衍生物(17、21、23和83)。
表2
前体制备B-侧链III方案XIV 方案XIV的化合物274-(2-乙氧基-2-氧代亚乙基)哌啶基-1-甲酸叔丁基酯(24)根据Sato et al.Heterocycles，2001，54，747中描述的程序制得。
4-(2-羟基亚乙基)哌啶基-1-甲酸叔丁基酯(25)根据Sato et.alHeterocycles，2001，54，747中描述的程序制得。
4-[2-(1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)亚乙基]-哌啶基-1-甲酸叔丁基酯(26)由Synthesis 1995，756中的合适的程序制得。在25(250mg，1.10mmol)，邻苯二甲酰亚胺(208mg，1.40mmol)和三苯基膦(366mg，1.40mmol)的无水THF溶液(10mL)中，在氮气保护下避光用注射器加入用二乙基偶氮二甲酸酯(0.25 L，1.40mmol)，反应5小时后，用水(10mL)处理反应混合物，用乙酸乙酯(50mL)稀释，用10％碳酸氢钠(2×25mL)水溶液洗涤，然后干燥(MgSO4)。用快速色谱法纯化(0-30％乙酸乙酯/己烷)，得到白色泡沫状标题化合物(389mg，78％)。MS357(M+H)。
4-[2-(1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)亚乙基]-1-哌啶三氟乙酸盐(27)。将26(380mg，1.03mmol)的溶液溶于CH2Cl2(50mL)中，在室温下用三氟乙酸(1mL)处理。1小时后，将反应混合物真空浓缩，得到油状标题化合物27(363mg，100％)。MS257(M+H)。
1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶酮与每个表3中列出的膦酰基乙酸酯分别反应，所得产物用27合成中类似的程序，制备相应的醇类化合物(28-30，84)和胺类衍生物(31-33，85)。
表3
方案XXII (2-氧代-四氢-呋喃-3-基)-磷酸二乙酯(86；方案XXIII)根据Murphy etal.Chemical Communications 1996，6，737-8中描述的程序制得。
4-(2-氧代-二氢呋喃-3-亚基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(87；方案XXIII)由类似于Sato et al.Heterocycles，2001，54，747；MS＝267(M+H)中描述的程序制得。
方案XXIV 3，3-二甲基-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(88；方案XXIV)根据Vice etal.J.Org.Chem.2001，66，2487-2492中描述的程序制得。
4-(2-乙氧基-1-氟-2-氧代亚乙基)-3，3-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(89；方案XXIV)由类以于Sato et al.Heterocycles，2001，54，747中描述的程序制得。
方案XXV
4-(1-乙氧基羰基-丁-3-烯-1-亚基(enylidene))哌啶-1-甲酸叔丁基酯(90；方案XXV)。在0℃，在氮气保护下，将氢化钠(1.50g，37.6mmol)的THF浆液(100mL)用注射器加入三乙基膦酰基乙酸酯(8.12mL，37.6mmol)小心处理。30分钟后，用烯丙基溴(3.3mL，37.6mmol)处理反应混合物，所得混合物加热至25℃反应12小时。然后将所得混合物冷至0℃，用氢化钠(1.50g，37.6mmol)处理，然后将所得反应浆在0℃搅拌反应30分钟。然后用套管在10分钟内加入1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶酮(5.0g，25mmol)的THF溶液(50mL)，将所得溶液加热至25℃反应12小时。然后加入15％碳酸氢钠水溶液(50mL)猝灭反应，将所得混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用15％碳酸氢钠水溶液(2×100mL)洗涤，并真空浓缩。用色谱法纯化(0-50％EtOAc/己烷)，得到黄色油状标题化合物(1.93g，25％)MS(M+H)＝310.
4-(1-乙氧基羰基-3-甲基-丁-3-烯-1-亚基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(91；方案XXV)根据制备90中描述的程序制得，只不过用甲基烯丙基氯代替烯丙基溴。
方案XXVI
(1-苄基-哌啶-4-亚基)溴乙酸乙酯(92；方案XXVI)。在0℃，在氮气保护下，将氢化钠(1.50g，37.6mmol)的THF浆液(100mL)用注射器加入三乙基膦酰基乙酸酯(8.12mL，37.6mmol)小心处理。30分钟后，用滴液漏斗在10分钟内加入溴(1.95mL，37.6mmol)处理反应混合物，所得混合物搅拌反应3小时。将反应混合物用氢化钠(1.50g，37.6mmol)处理，所得反应浆在0℃搅拌反应30分钟。然后用套管在10分钟内加入1-苄基哌啶-4-酮(5.0g，25mmol)的THF溶液(50mL)，所得溶液加热至25℃反应12小时。加入15％碳酸氢钠(50mL)水溶液猝灭反应，用乙酸乙酯(100mL)稀释所得混合物，用15％碳酸氢钠水溶液(2×100mL)洗涤，并真空浓缩。用色谱法纯化(0-50％EtOAc/己烷)，得到红-橙色油状标题化合物(6.35g，74％)MS(M+＝H)＝339.
表6中列出的醇类由类似于制备4-(2-羟基亚乙基)哌啶基-1-甲酸叔丁基酯(25)中描述的方法制得，只不过用相应的亚乙基甲酸酯(ethylidinecarboxylate)代替4-(2-乙氧基-2-氧代亚乙基)哌啶基-1-甲酸叔丁基酯(24)。
表6
方案XXVII
2-哌啶-4-亚基-乙醇三氟乙酸盐(103；方案XXVII)。将25(191mg，O.5mmol)溶液溶于CH2Cl2(10mL)中，在室温下用三氟乙酸(0.5mL)处理。1小时后，真空浓缩反应混合物，得到油状标题化合物(64mg，100％)。MS129(M+H)。
2.哌啶-4-基亚基-丙-1-醇三氟乙酸盐(105；方案XXVII)根据制备103中描述的程序制得，只不过用29。MS142(M+H)。
2-氟-2-哌啶-4-亚基-乙醇三氟乙酸盐(104；方案XXVII)根据制备103中描述的程序制得，只不过用28。MS146(M+H)。
方案XXVIII 4-(2-乙氧基羰基氧基-1-氟亚乙基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(106；方案XXVIII)。室温下，向醇28(0.5064g，2.064mmols)的CH2Cl2(10mL)溶液中，加入吡啶(0.23mL，2.8mmols)，然后加入乙基氯甲酸酯(0.22mL，2.2mmols)。搅拌过夜后，加入饱和NH4Cl水溶液(10mL)，反应混合物用CH2Cl2(5×10mL)萃取，用Na2SO4干燥，浓缩，用硅胶色谱法提纯(20％EtOAc/己烷为洗脱液)，得到澄清油状标题化合物106(0.4546g，69％)。MS318(M+H)。
4-(2-乙氧基羰基氧基-1-氟-亚乙基)-哌啶(107；方案XXVIII)。向化合物106(0.1787g，0.5631mmol)的CH2Cl2(3mL)溶液中加入TFA(0.56mL，7.3mmols)，混合物搅拌3小时，真空除去所有挥发性物质，得到粗品标题化合物，该粗品使用时不需进一步纯化。MS218(M+H)。
方案XXIX 4-(1-氯-2-氧代亚乙基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(108；方案XXIX)在室温下，暴露于空气中，向醇30(6.01g，23.0mmols)的CH2Cl2溶液中，加入Dess-Martin试剂(21.17g，49.9mmols)，反应混合物搅拌过夜后，将混合物用饱和Na2S2O3水溶液(60mL)和饱和NaHCO3水溶液(3×30mL)洗涤。有机层用Na2SO4干燥，浓缩，用硅胶色谱法提纯(25％EtOAc/己烷为洗脱液)，得到白色晶状固体标题化合物108(5.22g，88％)。MS260(M+H)。
4-(1-氯-2-丙烯亚基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(109；方案XXIX)在0℃，将溴化甲基三苯基磷(5.51g，15.4mmols)的THF溶液(40mL)用双(三甲基硅烷基)氨基(amide)钠(15.4mL，1.0M的THF溶液)处理，搅拌20分钟，然后用套管加入化合物108(2.05g，7.89mmols)的THF溶液(15mL)，搅拌该混合物3小时，升至室温。加入用饱和NH4Cl水溶液(20mL)猝灭反应，水层用EtOAc(6×20mL)萃取。合并有机层，用Na2SO4干燥，浓缩，用硅胶色谱法纯化(用0-10％MeOH/CH2Cl2梯度洗脱)，得到白色晶状固体标题化合物109(1.94g，96％)。MS258(M+H)。
4-(1-氯-2-丙烯亚基)哌啶TFA盐(110；方案XXIX)向化合物109(0.1415g，0.5489mmol)的CH2Cl2溶液中(5mL)加入TFA(0.55mL，7.1mmols)，搅拌混合物3小时后，真空除去所有挥发性物质。得到粗品标题化合物，该粗品使用时不需进一步纯化。MS158(M+H)。
表7中列出的受保护的胺由类似于制备4-[2-(1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)亚乙基]-哌啶基-1-甲酸叔丁基酯(26)中描述的方法制得，只不过用相应的醇代替4-(2-羟基亚乙基)哌啶基-1-甲酸叔丁基酯(25)。
表7
表8中列出的胺由类似于制备4-[2-(1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)亚乙基]-1-哌啶三氟乙酸盐(27)中描述的方法制得，只不过用相应的受保护的胺代替4-[2-(1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)亚乙基]-哌啶基-1-甲酸叔丁基酯(26)。
表8
方案XXX
2-(2-溴-2-哌啶-4-亚基乙基)异吲哚-1，3-二酮盐酸盐(120方案XXX)。将102(0.50g，1.17mmol)和1-氯乙基氯甲酸酯(0.7mL，6.2mmol)的二氯乙烷溶液(10mL)的混合物加热至回流温度反应2小时。所得溶液冷至室温，真空浓缩。残留物溶于甲醇(50mL)，加热至回流温度反应2小时。将反应混合物冷至室温，真空浓缩，得到白色固体。残留物用乙醚洗涤(2x)，干燥，得到橙色油状标题化合物(432mg，100％)。MS336(M+H)。
方案XV化合物Z-37和E-37(E/Z)-(1-苄基-3-吡咯烷基亚基)氯乙酸乙基酯(34)。由与合成24的同样的程序制得，只不过用1-苄基-吡咯烷-3-酮代替1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶酮，用三乙基2-氯膦酰基乙酸酯代替三乙基膦酰基乙酸酯。MS280(M+H)。
(E/Z)-2-(1-苄基-3-吡咯烷亚基)-2-氯乙醇(35)。由合成25的同样的程序制得，只不过用34代替24。MS283(M+H)。
方案XV (E/Z)-2-[2-(1-苄基-3-吡咯烷亚基)-2-氯乙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(E-36和Z-36)。由合成26的同样的程序制得，只不过用35(1.58g)代替25。E/Z异构体用MPLC(0-45％乙酸乙酯/己烷)分离，得到淡红色油状Z-36(430mg，MS367(M+H))和淡红色油状E-36(420mg，MS367(M+H))。
(E)-2-[2-氯-2-(3-吡咯烷亚基)乙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮盐酸盐(E-37)。将E-36(0.430g，1.45mmol)和氯甲酸1-氯乙基酯(0.7mL，6.2mmol)的二氯乙烷溶液(10mL)的混合物加热至回流温度，反应2小时。将所得溶液冷至室温，真空浓缩。残留物溶于甲醇(50mL)，加热至回流温度反应2小时。反应混合物冷至室温，真空浓缩，得到白色固体。残留物用乙醚洗涤(2x)，干燥，得到棕色油状E-37(200mg，50％)。MS277(M+H)。
(Z)-2-[2-氯-2-(3-吡咯烷亚基)乙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮盐酸盐(Z-37)。由合成E-37的同样的程序制得，只不过用Z-36代替E-36。MS277(M+H)。
方案XVI 方案XVI化合物39和41(E)-4-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)亚乙基]-3-羟基-哌啶基-1-甲酸叔丁基酯(38)。在0℃，将SeO2(0.5g，6.06mmol)的CH2Cl2(5mL)浆液用用注射器加入的叔丁基氢过氧化物(2.5mL，9.09mmol，5-6M，10％的十一烷溶液)处理。20分钟后，将反应混合物用亚乙基26(1.44g，4.04mmol)的CH2Cl2(15mL)溶液处理，所得混合物在室温下搅拌12小时。加入15％硫代硫酸钠水溶液(15mL)小心猝灭反应，用CH2Cl2(25mL)稀释反应混合物。分离各层，有机层用15％硫代硫酸钠水溶液(15mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。用快速色谱法纯化(硅胶，0-75％乙酸乙酯/己烷)，得到白色固状标题化合物38(0.51g，33％)。MS373(M+H)。
(E)-4-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)亚乙基]-3-羟基哌啶(39)。由合成27的同样的程序制得，只不过用38代替26。MS273(M+H)。
(E)-4-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)亚乙基]-3-甲氧亚氨基-哌啶基-1-甲酸叔丁基酯(40)。在25℃，将38(0.51g，1.37mmol)CH2Cl2(15mL)溶液用Dess-Martin高碘化物内酯(Dess-Martinperiodinane)(0.254g，0.60mmol)处理。1小时后用CH2Cl2(25mL)稀释反应混合物，用10％NaHCO3水溶液(3×25mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。残留物不需进一步纯化直接用于下一步骤。在25℃，将残留物的吡啶(6mL)溶液溶于甲醇(36mL)，用甲氧基胺盐酸盐(0.835g，6.0mmol)处理。2分钟后，将反应混合物加热回流5小时，用乙酸乙酯(25mL)稀释，用10％NaHCO3水溶液(3×25mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩，得到橙色残留物40(230mg，42％)。该残留物不需进一步纯化直接用于下一步骤。MS400(M+H)。
(E)-4-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)亚乙基]-3-甲氧亚氨基-哌啶(41)。由合成27的同样的程序制得，只不过用40代替26。MS300(M+H)。
方案XVII
方案XVII化合物43(Z)-4-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-甲基亚乙基]-3-羟基-哌啶基-1-甲酸叔丁基酯(42)。在0℃，将SeO2(1.3g，11.4mmol)的CH2Cl2(15mL)浆液用用注射器加入的叔丁基氢过氧化物(4mL，22mmol，5-6M，10％的十一烷溶于)处理。20分钟后，用亚乙基29(3.4g，9.1mmol)的CH2Cl2(15mL)溶液处理反应混合物，将所得混合物在室温下搅拌12小时。加入15％硫代硫酸钠水溶液(15mL)小心猝灭反应，用CH2Cl2(25mL)稀释反应混合物。分离各层，有机层用15％硫代硫酸钠水溶液(15mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。用快速色谱法纯化(硅胶，0-75％乙酸乙酯/己烷)，得到白色固状标题化合物42(1.2g，34％)。MS387(M+H)。
(Z)-4-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)1-甲基-亚乙基]-3-羟基-哌啶(43)。由合成27的同样的程序制得，只不过用42代替26。MS287(M+H)。
方案XVIII
方案XVIII化合物483-氟-4-氧代哌啶基-1-甲酸叔丁基酯(44)根据美国专利5837715制得。(E/Z)-4-(2-乙氧基-2-氧代亚乙基)-3-氟哌啶基-1-甲酸叔丁基酯(45)由合成24的同样的程序制得，只不过用44代替1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶酮。MS288(M+H)。
(E/Z)-4-(2-羟基亚乙基)-3-氟哌啶基-1-甲酸叔丁基酯(46)由合成25的同样的程序制得，只不过用45代替24。MS246(M+H)。
(E/Z)-4-[2-(1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)亚乙基]-3-氟-哌啶基-1-甲酸叔丁基酯(47)由合成26的同样的程序制得，只不过用46代替25。MS375(M+H)。
(E/Z)-4-[2-(1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)亚乙基]-3-氟哌啶三氟乙酸盐(48)。由合成27的同样的程序制得，只不过用47代替26。MS275(M+H)。
方案XIX
方案XIX化合物Z-53和E-531-[3-甲基-1-(苯基甲基)-4-哌啶亚基]-1-氟乙酸乙基酯(50)。由合成24的同样的程序制得，只不过用49代替1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶酮，用三乙基2-氟膦酰基乙酸酯代替三乙基膦酰基乙酸酯。MS292(M+H)。
2-[3-甲基-1-(苯基甲基)-4-哌啶亚基-2-氟乙醇(E-51和Z-51)。在0℃，将50(2.68g，9.19mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液在氮气保护下用Super-HydrideTM(23mL，23mmol，1.0M的四氢呋喃溶液，Aldrich)处理。1小时后，用甲醇(10mL)小心处理反应混合物，用乙酸乙酯(50mL)稀释，用10％NaHCO3水溶液(3×50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩。用MPLC纯化(硅胶，0-50％乙酸乙酯/己烷)，得到无色油状Z-异构体51(0.84g，37％)(MS250(M+H))和无色油状E-异构体51(0.97g，42％)(MS250(M+H))。
(Z)-2-[2-(3-甲基-1-(苯基甲基)-4-哌啶亚基)-2-氟乙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(Z-52)。由合成26的同样的程序制得，只不过用Z-51代替25。MS379(M+H)。
(E)-2-[2-(3-甲基-1-(苯基甲基)-4-哌啶亚基)-2-氟乙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(E-52)。由合成26的同样的程序制得，只不过用E-51代替25。MS379(M+H)。
(Z)-2-[2-氟-2-(3-甲基-4-哌啶亚基)-乙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮盐酸盐(Z-53)。将Z-52(0.550g，1.45mmol)和1-氯乙基氯甲酸酯(0.63mL，5.8mmol)二氯乙烷(15mL)溶液的混合物加热回流2小时。所得溶液冷至室温，真空浓缩。残留物溶于甲醇(50mL)，加热回流2小时。反应混合物冷至室温，真空浓缩，得到白色固体。残留物用乙醚(2x)洗涤，干燥，得到白色固状Z-53(260mg，55％)。MS289(M+H)。
(E)-2-[2-氟-2-(3-甲基-4-哌啶亚基)-乙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮盐酸盐(E-53)。由合成Z-52的同样的程序制得，只不过用E-52代替Z-52。MS289(M+H)。
方案XX
4-(2-氧代-亚丙基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(54)。由国际专利公开WO0285901中描述的同样的程序制得。
4-(1-氯-2-氧代-亚丙基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(55)。在25℃，将氯化四丁铵(11.1g，40.1mmol)的CH2Cl2(50mL)浆液用1，1，1-三(乙酰氧基)-1，1-二氢-1，2-苯并碘杂氧杂环戊烯(benziodoxol)-3(1H)-酮(17.0g，40.1mmol)处理，将所得浅黄色溶液搅拌10分钟。用54的CH2Cl2(50mL)溶液处理反应混合物，所得溶液搅拌反应3小时。将该浅黄色溶液小心倒入10％碳酸氢钠水溶液(100mL)，用CH2Cl2(50mL)稀释，以诱导沉淀，过滤，弃去沉淀物。所得澄清溶液用10％碳酸氢钠水溶液(1×100mL)和盐水(1×100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩。用MPLC纯化(0-40％乙酸乙酯/己烷)，得到无色油状55(1.24g，34％)。MS274(M+H)。
4-(1-氯-2-羟基亚丙基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(56)在25℃，将55(1.24g，4.53mmol)的乙醇(25mL)溶液用硼氢化钠(102mg，2.72mmol)处理，1小时后，将反应混合物真空浓缩，用乙酸乙酯(40mL)稀释，用5％盐酸水溶液(1×25mL)小心处理，分离各层，干燥(MgSO4)。将所得溶液真空浓缩得到无色残留物56(902.1mg，72％)，该残留物使用时不需进一步纯化。MS298(M+Na)。
4-[1-氯-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-亚丙基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯(57)。由合成26的同样的程序制得，只不过用56代替25。MS427(M+Na)。
2-[2-氯-1-甲基-2-(4-哌啶亚基)乙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(58)用合成27的同样的程序制得，只不过用56代替26。MS305(M+H)。
方案XXXI 1-[1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-亚基]-1-氟乙酸乙基酯(122；R5＝F)。在0℃，将2-氟-2-膦酰基乙酸三乙基酯(0.63mL，3.10mmol)加入到NaH(60％的油溶液，115mg，2.87mmol)的无水THF(6mL)溶液中。搅拌15分钟后，加入酮121(562mg，2.37mmol)的无水THF(6mL)溶液。反应加热至室温搅拌过夜。用乙酸乙酯(100mL)稀释反应物，用NaHCO3(2×100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。粗品用色谱法纯化(100％CH2Cl2)得到黄色油状酯122(R5＝F)(392mg，66％)。MS326(M+H)。
1-[1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-亚基]-1-氯乙酸乙基酯(123；R5＝Cl)。由类似于上面描述的程序制得，只不过在反应中用2-氯-2-膦酰基乙酸三乙基酯代替2-氟-2-膦酰基乙酸三乙基酯。酯123(R5＝Cl)作为白色固体被分离(77％)。MS342，344(M+H)。
2-(1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-亚基)-2-氟乙醇(124；R5＝F)。在-78℃，将DIBAL(1M的甲苯溶液，4.2mL，4.2mmol)经几分钟内加入到酯122(R5＝F)(510mg，1.56mmol)甲苯(8mL)溶液中。搅拌反应5小时，然后慢慢加入甲醇的甲苯溶液猝灭反应。用乙酸乙酯(100mL)稀释反应物，用NaOH(1N，2×50mL)和水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩，用乙醚/己烷研磨后，得到苍白色固状醇124(R5＝F，289mg，65％)。MS284(M+H)。
2-(1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-亚基)-2-氯乙醇(125；R5＝Cl)。由类似于上面描述的程序制得，只不过用酯123(R5＝Cl)代替酯122(R5＝F)。用色谱法分离(20％乙酸乙酯/己烷)得到白色固状醇125(R5＝Cl)(53％)。MS300，302(M+H)。
2-[2-(1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-亚基)-2-氟乙基]异吲哚-1，3-二酮(126；R5＝F)。在0℃，将DIAD(0.89mL，4.489mmol)加入到醇124(R5＝F)(1.00g，3.533mmol)，三苯基膦(1.14g，4.34mmol)和邻苯二甲酰亚胺(0.648g，4.527mmol)的无水THF(30mL)溶液中。将反应升至室温搅拌36小时。蒸除挥发物，残留物用硅胶色谱法纯化(5％乙酸乙酯/己烷)，得到白色固状邻苯二甲酰亚胺126(R5＝F)(952mg，65％)。MS413(M+H)。
2-[2-(1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-亚基)-2-氯乙基]异吲哚-1，3-二酮(127；R5＝Cl)。由类似于上面描述的程序制得，只不过在Mitsunobu反应中用醇125(R5＝Cl)代替醇124(R5＝F)。用色谱法(15％乙酸乙酯/己烷)分离出白色固状邻苯二甲酰亚胺127(R5＝Cl)(68％)。MS429，431(M+H)。
2-(2-氮杂环丁烷-3-亚基-2-氟乙基)异吲哚-1，3-二酮盐酸盐(128；R5＝F)。将邻苯二甲酰亚胺126(R5＝F)(350mg，0.8491mmol)和ACE-Cl(0.50mL，4.65mmol)的1，2-二氯乙烷(20mL)溶液在氮气保护下加热回流24小时。冷却后，蒸除挥发物，向所得残留物中加入甲醇(25mL)。加热回流3小时后，蒸除甲醇，得到米色粉末状128(R5＝F)(230mg，96％)。MS247(M+H)。
2-(2-氮杂环丁烷-3-亚基-2-氯乙基)异吲哚-1，3-二酮盐酸盐(129；R5＝Cl)。由类似于上面描述的程序制得，只不过在反应中用邻苯二甲酰亚胺127(R5＝Cl)代替邻苯二甲酰亚胺126(R5＝F)。分离得到白色粉末状化合物(86％)。MS263，265(M+H)。
方案XXXII
4-(1，2-二氯亚乙基)哌啶基-1-甲酸叔丁基酯(131；R5＝Cl)。在0℃将30(R5＝Cl)(4.24g，16.20mmol))和三乙基胺(6.8mL，48.60mmol)的CH2Cl2溶液(120mL)用甲磺酰氯(1.9mL，24.30mmol)处理，然后加热至室温搅拌过夜。加入饱和NaHCO3(100mL)水溶液猝灭反应，产物用CH2Cl2萃取。用快速色谱法纯化(0-20％乙酸乙酯/己烷)，得到白色固状标题化合物(3.1g，68％)。
4-(2-氯-1-氟亚乙基)哌啶基-1-甲酸叔丁基酯(130；R5＝F)。用类似于上面描述的程序制得，只不过用醇28(R5＝F)代替醇30(R5＝Cl)。
4-[2-(N-苄基-N-甲基氨基)-1-氯亚乙基]哌啶基-1-甲酸叔丁基酯(133；R5＝Cl；R9＝甲基；R10＝苄基)。
在室温，将131(R5＝Cl)(600mg，2.14mmol))和三乙基胺(1.5mL，10.71mmol)乙腈(18mL)溶液用N-苄基甲基胺(0.45mL，3.43mmol)处理，搅拌过夜。将所得混合物真空浓缩，残留物用乙酸乙酯(20mL)稀释，用水(2×10mL)洗涤，干燥(MgSO4)。用快速色谱法纯化(0-15％乙酸乙酯/己烷)，得到白色固状标题化合物(690mg，88％)。MS365(M+H)。
4-[2-(N-苄基-N-甲基氨基)-1-氟亚乙基]哌啶基-1-甲酸叔丁基酯(132；R5＝F；R9＝甲基；R10＝苄基)。
由类似于上面描述的程序制得，只不过用氯化物130(R5＝F)代替氯化物131(R5＝Cl)。MS349(M+H)。
N-苄基-N-甲基-(2-氯-2-哌啶-4-亚基)乙基胺(135；R5＝Cl)。
在室温，将133(R5＝Cl)(690mg，1.89mmol)溶于CH2C2(15mL)中，用三氟乙酸(1.5mL)处理。反应5小时后，真空浓缩，得到油状标题化合物(quant.)，该化合物不需进一步纯化直接用于下一步骤。MS265(M+H)。
N-苄基-N-甲基-(2-氟-2-哌啶-4-亚基)乙基胺(134；R5＝F)。由类似于上面描述的程序制得，只不过用胺132(R5＝F)代替胺133(R5＝Cl)。MS249(M+H)。
表9列出了Boc-保护的胺(136-147)和由类似于上面那些详述的程序制得的衍生的胺(148-159)。
表XX
终产物制备7-[4-(2-氨基-1-氟-亚乙基)哌啶-1-基]-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢萘啶-3-甲酸(1)将胺31(612mg，1.57mmol)和三乙基胺(0.7mL，5.0mmol)的乙腈(4mL)溶液在氮气保护下，用7-氯-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-萘啶(naphthpyridine)-3-甲酸(222mg，0.787mmol)处理，搅拌反应混合物12小时。所得混合物真空浓缩，残留物用水(3×10mL)洗涤。干燥该残留物15分钟。收集固体，重悬浮于甲醇(5mL)，用肼(1mL)处理反应混合物。5分钟后，将反应混合物加热至回流，搅拌反应1小时。真空浓缩该反应混合物，用水稀释，过滤收集固体。用水(3×20mL)洗涤米色产物，干燥过夜，得到标题化合物1(40.4mg，13％)。MS391(M+H)。
7-[4-(2-氨基-1-氟-亚乙基)哌啶-1-基]-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸三氟乙酸盐(5)将31(311mg，0.80mmol)和三乙基胺(0.55mL，4.0mmol)的乙腈(4mL)溶液在氮气保护下用二乙酰基喹啉基硼酸盐17(300mg，0.60mmol)处理。5分钟后，将反应混合物加热回流搅拌反应12小时。所得混合物冷至室温，真空浓缩，残留物用水(3×10mL)洗涤。然后将残留物溶于四氢呋喃(3mL)并用10％盐酸水溶液(5mL)在室温下处理。30分钟后，将反应混合物真空浓缩，用水(10min)稀释，过滤收集固体。固体残留物用水(3×5mL)洗涤，干燥15分钟。收集固体，重悬浮于甲醇(5mL)，用肼(1mL)处理反应混合物。5分钟后，将反应混合物加热至回流搅拌反应1小时。反应混合物真空浓缩，残留物用HPLC纯化(反相C-18柱，含有0.1％三氟乙酸的0-55％乙腈/水)，得到浅黄色固状三氟乙酸盐5(61.3mg，20％)。MS390(M+H)。
7-[3-(2-氨基-1-氟-亚乙基)氮杂环丁烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-甲酸(80)。将7-氯-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢萘啶-3-甲酸(57mg，0.2016mmol)，胺128(R5＝F)(67mg，0.2389mmol)和三乙基胺(0.5mL)的乙腈(10mL)溶液加热回流过夜。冷却后，蒸除挥发物，将残留物悬浮于水(25mL)。通过过滤收集所得固体，干燥。向固体加入乙醇(5mL)然后加入肼(0.01mL，0.3138mmol)。将反应混合物加热回流1小时，然后蒸除挥发物。向残留物中加入水(15mL)，通过过滤收集所得固体，加入水洗涤，干燥，得到米色粉末状87(49.1mg，69％)。MS363(M+H)。
7-[3-(2-氨基-1-氟-亚乙基)氮杂环丁烷-1-基]-1-环丙基-8-二氟甲氧基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸(160)。将胺128(R5＝F)(83mg，0.2923mmol)，二乙酰基喹啉基硼酸盐83(111mg，0.2413mmol)和三乙基胺(0.5mL)的乙腈(10mL)溶液加热回流过夜。蒸除挥发物，然后加入THF(5mL)和10％HCl(4mL)水溶液。将此混合物搅拌约1小时。通过过滤收集所得固体，用水洗涤，干燥。向固体中加入乙醇(4mL)和肼(0.01mL)，加热回流反应1.5小时。真空蒸除乙醇，向剩余物中加入水(20mL)。收集固体，干燥，得到黄色固状160(20％)。MS428(M+H)。
7-{4-[2-(N-苄基-N-甲基氨基)-1-氯亚乙基]哌啶-1-基}-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸三氟乙酸盐(161)。
在氮气保护下，将胺135(1.89mmol)和三乙基胺(1.2mL，8.59mmol)的乙腈(15mL)溶液用二乙酰基喹啉基硼酸盐19(727mg，1.72mmol)处理。5分钟后，将反应混合物加热回流搅拌24小时。所得混合物冷至室温，然后真空浓缩。残留物溶于四氢呋喃(5mL)，在室温下，用10％盐酸水溶液(5mL)处理并搅拌过夜。所得混合物真空浓缩，残留物用HPLC纯化(反相C-18柱，含0.1％三氟乙酸的30-90％乙腈/水)，得到黄色固状161的三氟乙酸盐(632mg，56％)。MS540(M+H)。
7-{4-[2-(N-苄基-N-甲基氨基)-1-氯亚乙基]哌啶-1-基}-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-甲酸(162)。
在氮气保护下将胺135(0.48mmol)和三乙基胺(0.28mL，2.0mmol)的乙腈(7mL)溶液用7-氯-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-甲酸(113mg，0.40mmol)处理。5分钟后，将反应混合物加热回流搅拌反应24小时。所得混合物冷至室温，真空浓缩，残留物用水稀释。通过过滤收集产品，然后用水和少量甲醇洗涤，得到白色固状标题化合物(178mg，87％)。MS511(M+H)。
7-[4-(2-羟基亚乙基)哌啶-1-基]-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢萘啶-3-甲酸(163)在氮气保护下将胺103(256mg，1.06mmol)和三乙基胺(0.5mL，3.55mmol)的乙腈(4mL)溶液用7-氯-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-萘啶-3-甲酸(200mg，0.71mmol)处理，反应混合物搅拌16小时。所得混合物真空浓缩，残留物用水(3×10mL)洗涤，干燥过夜，得到标题化合物163(105mg，40％)。MS374(M+H)。
7-[4-(羟基亚乙基)哌啶-1-基]-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸(164)在氮气保护下，将胺103(146mg，0.61mmol)和三乙基胺(0.55mL，4.0mmol)的乙腈(4mL)溶液用二乙酰基喹啉基硼酸盐17(125mg，0.60mmol)处理。5分钟后，将反应混合物加热回流搅拌反应12小时。所得混合物冷至室温，真空浓缩，残留物用水(3×10mL)洗涤。残留物溶于四氢呋喃(3mL)，在室温下用10％盐酸水溶液(5mL)处理。30分钟后，将反应混合物真空浓缩，用水稀释(10min)，通过过滤收集固体。固体残留物用水(3×5mL)洗涤，干燥15分钟。收集固体，得到浅黄色固状157(5.1mg，2.2％)。MS373(M+H)。
表4列出了由上面详述的实验程序制得的本发明的另外的混合物。关于萘啶2-4、59-63、69和173-176是用制备化合物1时使用的类似的实验程序制备。至于萘啶171、172和185，是用制备163使用的类似的程序制备。至于萘啶81、183和184，是用制备80使用的类似的实验程序制备。至于萘啶165-170、177-182和186，是用162制备时使用的类似的程序制备。至于喹诺酮类6-15、64-66、70、71、73、78、187、188、201-204、206-208和210，是用化合物5制备时使用的类似的实验程序制备。至于喹诺酮类76、77、189、205和209，是用160制备时使用的类似的程序制备。至于喹诺酮类190-200，是用制备161使用的类似的程序制备。至于211，是用化合物163制备时使用的类似的程序制备。
表4
续表4
方案XXXIII
7-[4-(1-氯-2-甲基氨基亚乙基)哌啶-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸三氟乙酸盐(72)。
在氮气保护下，将154(160mg，0.24mmol)溶于1，2-二氯乙烷(4mL)中的溶液用1-氯乙基氯甲酸酯(0.8mL，7.3mmol)处理。5分钟后，反应混合物加热回流搅拌反应3小时。所得混合物冷至室温，然后真空浓缩。残留物溶于四氢呋喃(5mL)，加入NaHCO3和水调节pH＞7，在室温下搅拌过夜。所得混合物真空浓缩，残留物用HPLC纯化(反相C-18柱，含0.1％三氟乙酸的35-90％乙腈/水)，得到黄色固状的三氟乙酸盐72(37mg，27％)。MS450(M+H)。
表10列出了由类似于上面的程序制备的终产物(74，75，79，213-220)。
表10
方案XXXIV 1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-[4-(2-甲基氨基亚乙基)哌啶-1-基]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸三氟乙酸盐(221)。
室温下，在氮气保护下将161(70mg，0.11mmol)的甲醇/甲酸(v/v＝20/1)(14mL)溶液用10％Pd/C(35mg，7.3mmol)处理，搅拌反应3小时。过滤所得混合物，真空浓缩。残留物用HPLC纯化(反相C-18柱，含0.1％三氟乙酸的35-90％乙腈/水)，得到黄色固状的三氟乙酸盐221(8.3mg，15％)。MS416(M+H)。
方案XXI 7-[4-(2-氨基-1-氟亚乙基)-哌啶-1-基]-1-环丙基-8-二氟甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸(68)。将胺31(534mg，1.94mmol)喹诺酮67(587mg，1.46mmol)(由EP1031569中描述的方法制备)，碳酸铯(717mg，2.2mmol)，(1S)-[1，1′-联二萘]-2，2′-二基双[二苯基磷](137mg，0.22mmol)的甲苯(75mL)溶液用Pd2(dba)3(66mg，0.072mmol)处理，反应混合物加热至回流。12小时后，所得混合物冷至室温，真空浓缩，残留物用水(3×10mL)洗涤。用MPLC纯化(0-100％乙酸乙酯/己烷)，得到黄色残留物。残留物溶于浓盐酸(5mL)加热至回流。3小时后，将反应混合物真空浓缩，用水(10min)稀释，通过过滤收集固体。固体残留物物用水(3×5mL)洗涤，干燥15分钟。收集固体，重悬浮于甲醇(5mL)，反应混合物用肼(1mL)处理。5分钟后，反应混合物加热回流搅拌反应1小时。反应混合物真空浓缩，用HPLC纯化(反相C-18柱，含0.1％三氟乙酸的0-55％乙腈/水)，得到浅黄色固状三氟乙酸盐标题化合物68(75mg，12％)。MS438(M+H)。
方案XXXV 7-[4-(2-乙酰基氨基-亚乙基)-哌啶-1-基]-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-甲酸(222)。在25℃，将59(25mg，0.067mmol)和乙酸酐(94μL，0.100mmol)的吡啶(1mL)溶液的混合物搅拌12小时。所得混合物真空浓缩，残留物用水(3×10mL)洗涤，干燥过夜，得到标题化合物222(15mg，54％)。MS415(M+H)。
生物活性由于它们新型的结构，本发明中描述的化合物具有抗菌活性，用作治疗人类和动物细菌感染的抗微生物药。
最低抑制浓度(MIC)作为体外抗菌活性的指示参数，在本领域内被广泛使用。化合物的体外抗菌活性取决于按照国家临床实验标准委员会(NCCLS)的实验方法中的微稀释液体培养法。此方法在NCCLS文件M7-A4，Vol.17，No.2中有描述，“对需氧菌的稀释抗菌敏感性实验方法—第四版(Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Testfor Bacteria that Grow Aerobically--Fourth Edition)”，通过引用将其结合到本文中。
在此方法中，向微稀释槽板的孔中加入在阳离子调节的Mueller-Hinton肉汤中的连续稀释的药物。通过调节活跃生长的肉汤培养物的混浊度制备试验微生物，以便之后加入到孔中的试验微生物的最终浓度约为5×104CFU/孔。
接下来在微稀释槽板接种，槽板在35℃孵育16-20小时，然后读数。MIC为完全抑制受试微生物生长的实验化合物的最低浓度。比较含实验化合物的孔中生长的量和在使用生长控制孔的每个槽板中(无实验化合物)中生长的量。如表5中所列出，对本发明的化合物抑制许多种致病菌的试验得到一系列与受试菌有关的活性。
表5.本发明的一些化合物的MIC值(μg/mL)(A金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)OC4172；B、C和D为临床上分离出的肺炎链球菌(Streptococcus pneumnoniae)氟喹诺酮-耐药性菌株，在QRDR区域中含有不同构象的氨基酸取代基；E肺炎链球菌ATCC 49619)
*ND＝未测出
权利要求
1.一种具式I结构的化合物或其旋光异构体、非对映体或对映体；其药学可接受盐、水合物或前药 式I其中n为1-3的整数；m为1-3的整数；z为0-3的整数；R选自氢、羟基和烷氧基；R2为氢；R3和R4独立选自氢、卤素、氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、烷基、烯基和炔基；R5选自氢、羟基、卤素、烷基、芳基、烷氧基和烷硫基；R6独立选自烷基、羟基、烷氧基、烷硫基、烯基、炔基、芳基、烷氧基亚氨基和卤素；或R5和R6连接形成4-至7-元碳环，其中环上的每个碳原子可任选被R12取代，其中R12选自卤素、氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、烷基、烯基、炔基、氧代、烷氧基亚氨基和肟基；E选自 其中，q为1-3的整数；R7和R8各自独立选自氢和烷基，或R7和R8连接形成3-6元碳环，或R7或R8可独立与R9或R10连接形成含有与R9或R10键合的氮原子的杂环，其中R9和R10各自独立选自氢、烷基、酰基、烷氧羰基或磺酰基，或可选择地，R9和R10连接形成含有与它们键合的氮原子的杂环； 其中，q如上所定义；R7和R8各自独立选自氢和烷基，或R7和R8连接形成3-至6-元碳环，R9选自氢、烷基、酰基、烷氧羰基或磺酰基；和3)烯基；A选自N和C(R11)，其中R11选自氢、烷基、卤素、羟基、烷氧基、烷硫基和氰基；X选自C和N，其中如果X为C，则a为双键，b为单键，如果X为N，则a为单键，b为双键；且Y选自N(R1)和C(R1)，条件是当Y为N(R1)时，X为C，当Y为C(R1)时，X为N，其中R1选自C3-C6环烷基、C4-C6杂环烷基、烷基、烯基、6元芳基和6元杂芳基；条件是如果A为C(R11)，X为C且Y为N(R1)，则R11和R1可连接形成6元杂环，或如果A为C(R11)，X为C且Y为N(R1)，则R2和R1可连接形成单环或二环杂环，或如果A为C(R11)，X为C且Y为N(R1)，则R2和R可连接形成5元杂环。
2.权利要求1的化合物，其中A为C(OCH3)、C(OCHF2)或N。
3.权利要求1的化合物，其中Y为N(R1)，R1选自C3-C6环烷基。
4.权利要求1的化合物，其中E为
5.权利要求1的化合物，其中m为1且n为1，或m为2且n为2。
6.权利要求1的化合物，其中z为0，或R6为甲基且z为1。
7.权利要求4的化合物，其中R7和R8为氢。
8.权利要求7的化合物，其中q为1。
9.权利要求8的化合物，其中R9为氢、甲基或乙基，R10为氢。
10.权利要求1的化合物，选自
11.权利要求1的化合物，其具下式
12.权利要求1的化合物，其具下式
13.权利要求1的化合物，其具下式
14.一种治疗患由细菌感染引起或促成的病症的受试者的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的权利要求1的化合物。
15.一种预防受试者患由细菌感染引起或促成的病症的方法，所述方法包括给予所述受试者预防有效剂量的权利要求1的化合物。
全文摘要
本发明涉及具式I结构的化合物或其旋光异构体、非对映体或对映体；药学可接受盐、水合物或前药。其中n、m、z、R、R
文档编号C07D471/02GK1997642SQ200480033788
公开日2007年7月11日 申请日期2004年9月9日 优先权日2003年9月22日
发明者E·鲍尔斯, 格兰特三世, M·J·马切拉, X·徐, S·D·佩吉特, M·A·魏德纳-维尔斯 申请人:詹森药业有限公司