专利名称：噻唑烷衍生物的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种制备噻唑烷衍生物的方法，更具体地说，本发明涉及式(I)化合物(其中的符号定义如下)的制备方法，该化合物 用作非胰岛素依赖性糖尿病的药物。
背景技术：
在WO97/47612说明书中，描述了包括式(I)化合物的噻唑烷衍生物被描述为可降低血糖水平并因而用于非胰岛素依赖性糖尿病的治疗。在该说明书中，说明了制备噻唑烷衍生物的许多方法。其中的式(I)化合物的某些制备方法被引用于下列反应图式1和2中。
在反应式1中，D环为 (其中R为氢、Cl-4烷基、卤素或氰基。)或 A为C2-6亚烷基且X为卤素。在反应图式2中，R1为烷基而其余符号定义如上。
图式1 图式2 然而，用反应图式1和2表述的方法得到的式(I)化合物的得率低，因此它们不适合于工业上的大量合成。比如，根据上述说明书，作为反应图式1的实例，式(I-1)化合物 由式(II-1)化合物 制得，得率约为23％。
作为反应图式2的实例，式(I-2)化合物 由式(II-2)化合物 制得，得率约为23％。
因此，希望有一种可提高化学得率并可应用于工业上大量合成的方法。
本发明公开本发明者积极研究以解决此问题，本发明者发现在加入碱金属的氨存在下可大大提高得率从而完成本发明。
本发明涉及式(I)化合物的制备方法 (其中D环为 (其中R为氢、C1-4烷基、卤素或氰基。)或 和A为C2-6亚烷基。)，该方法包括使式(II)化合物 (其中X为卤素，其它符号定义如上。)与式(V)化合物 在碱金属存在下，采用液氨反应后生成。
由式(II)化合物和式(V)化合物制备式(I)化合物的反应，比如，在液氨存在下，采用碱金属(锂、钠等，优选锂)和催化剂(无水硝酸铁(III)等)，有或无溶剂(四氢呋喃、乙醚、二氧杂环己烷等)时，在-78℃至-60℃的温度下，优选在-70℃至-60℃温度下(该反应在《合成》，310(1971)中有说明)，通过使式(II)化合物和式(V)化合物反应而进行。
在上述反应中用作原料的式(II)化合物是已知的，且如根据上述反应图式1来制备。
在本说明书中，C1-4烷基为甲基、乙基、丙基、丁基和它们的异构体。
在本说明书中，C2-6亚烷基为1，2-亚乙基、1，2-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基、1，6-亚己基和它们的异构体。
在本说明书中，卤素为氟、氯、溴和碘。
在根据本发明制备的式(I)化合物中，D环优选为 或 在根据本发明制备的式(I)化合物中，A优选为C2-3亚烷基。作为式(I)化合物，优选 或 工业应用本发明给出了制备为目标化合物的式(I)化合物的优异方法。本发明的方法以为先前已知方法的得率的约2至3倍得到式(I)化合物(即，通过本方法式(I)化合物的得率约为60-90％；而先前的方法的得率约为20-30％)。
因此，本发明的方法比先前的方法更加优异且适于工业上的大规模合成。
实施本发明的最佳方式下列实施例旨在说明而不是限止本发明。括号中的溶剂表示色谱分离中使用的展开溶剂或洗脱溶剂及所用溶剂的体积比。
NMR的括号中的溶剂表示测量所用的溶剂。
参考实施例11-(2-溴乙氧基)-4-苯甲腈的制备 在回流条件下，向二溴乙烷(2.5L)中的碳酸钾(622g)悬浮液中用9个小时时间逐滴加入乙腈(0.7L)中的4-氰基苯酚(357g)溶液。再搅拌该混合物2.5小时。将该混合物冷却到室温并滤去沉淀。在降压下浓缩滤液。向残余物中加入乙酸乙酯-己烷混合物(1.5L，乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)，并在室温下彻夜搅拌该混合物。除去沉淀。在降压条件下，约一半体积的母液的溶剂被蒸发。滤出晶体。生成的晶体在减压条件下干燥得到白色晶体的目标化合物(386g，63％得率)。TLCRf0.55(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；NMR(CDCl3)δ7.60(d，J＝7.5Hz，2H)，7.00(d，J＝7.5Hz，2H)，4.35(t，J＝5Hz，2H)，3.65(t，J＝5Hz，2H)实施例15-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-噻唑烷-2，4-二酮的制备 在-70℃至-60℃温度下，向液氨(2.5L)中加入金属锂(5.8g)。向混合物中加入无水硝酸铁(III)(150mg)。向该混合物中加入金属锂(23.3g)并将混合物搅拌到深蓝色消失。再向该混合物中加入无水硝酸铁(三价)(150mg)，并将其搅拌20分钟。用15分钟的时间向该混合物中加入1，3-噻唑烷-2，4-二酮(234g)，再将该混合物搅拌30分钟。用5分钟时间向该反应混合物中加入溶于四氢呋喃(420ml)中的、在参考实施例1中制备的化合物(348g)溶液。于-60℃至-50℃温度下搅拌该反应混合物一个小时。向该混合物中加入氯化铵(269g)并将该混合物置于室温下过夜。向该残余物中加入水(2L)和乙酸乙酯-乙醚混合物(1.5L；乙酸乙酯∶乙醚＝1∶1)并分离含水层。在用冰冷却的条件下，加入浓盐酸(2.5L)将含水层酸化到pH为2-3。收集生成的晶体，并用水和乙醇连续洗涤，减压干燥生成粗品晶体。在回流条件下将粗品晶体溶于乙醇。将活性碳加入混合物中。在相同温度下搅拌该混合物并加热过滤。将滤液在室温下搅拌5小时。滤出生成的晶体并减压干燥，得到本发明的化合物(303g，得率为75％)，它具有下列物理数据。TLCRf0.46(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；NMR(DMSO-d6)δ12.20-11.90(br.s，1H)，7.75(d，J＝7.5Hz，2H)，7.10(d，J＝7.5Hz，2H)，4.70(dd，J＝5.0，2.5Hz，1H)，4.25(t，J＝5.0Hz，2H)，2.60-2.30(m，2H)；IR(KBr)3181，2229，1746，1697，1606，1509，1305，1257，1180，1154，1029，829，669，549cm-1.
参考实施例22-(2-溴乙氧基)萘的制备 用β-萘酚取代4-氰基酚，通过在参考实施例1中所述的同样方法得到目标化合物，其物理数据如下。TLCRf0.50(正己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)；NMR(CDCl3)δ7.80-7.65(m，3H)，7.50-7.05(m，4H)，4.40(t，2H，J＝7Hz)，3.70(t，2H，J＝7Hz)。
实施例25-[2-(萘-2-基氧基)乙基]噻唑啉-2，4-二酮的制备 在-70℃至-60℃温度下向液氨(1.5L)中连续加入金属锂(1.32g)、无水硝酸铁(III)(35mg)和金属锂(5.28g)，并将混合物搅拌至深蓝色消失。再向该混合物中加入无水硝酸铁(III)(35mg)，并将其搅拌20分钟。向该混合物中加入1，3-噻唑烷-2，4-二酮(52.7g)，再将该混合物搅拌30分钟。向该反应混合物中加入溶于无水四氢呋喃(250ml)中的、在参考实施例2中制备的化合物(75.4g)。于室温下搅拌该混合物2.5小时。将该混合物冷却到-70℃，再向其中加入氯化铵(50.6g)并将该混合物置于室温下过夜。将该混合物减压浓缩。向该残余物中加入正己烷-乙酸乙酯混合物(500ml；正己烷∶乙酸乙酯∶＝1∶1)和5N氢氧化钠水溶液(300ml)。在用冰冷却的条件下，加入浓盐酸将含水层酸化。并用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层用2N的盐酸洗涤，并用无水硫酸镁干燥，再减压浓缩。残余物经硅胶柱层析法提纯(二氯甲烷∶乙酸乙酯＝10∶1)。用乙醇(400ml)将残余物再结晶，得到本发明的化合物(56g，65％)，它具有下列物理数据。TLCRf0.33(二氯甲烷∶乙酸乙酯＝10∶1)；NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ10.50(br.s，1H)，7.75(m，3H)，7.44(m，1H)，7.35(m，1H)，7.12(m，2H)，4.51(m，1H)；4.32(m，1H)，4.20(m，1H)，2.75(m，1H)，2.40(m，1H)；IR(KBr)3171，3058，1747，1688，1626，1600，1259，1216，1184，1030，839，752，656cm-1。
权利要求
1.一种制备(I)化合物的方法 (其中D环为 (其中R为氢、Cl-4烷基、卤素或氰基)或 且A为C2-6亚烷基)，其特征在于，使式(II)化合物 (其中X为卤素且其它符号如上定义)与式(V)化合物 在液氨中的碱金属的存在下反应。
2.权利要求1的制备方法，其特征在于使用锂作为碱金属。
3.权利要求1的制备式(I)化合物的方法，其中的D环为 且A为亚乙基。
4.权利要求1的制备式(I)化合物的方法，其中的D环为 且A为1，2-亚乙基。
5.权利要求1的制备方法，该方法用于制备5-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-噻唑烷-2，4-二酮。
6.权利要求1的制备方法，该方法用于制备5-[2-(萘-2-基氧基)乙基]噻唑啉-2，4-二酮。
全文摘要
本发明涉及式(I)噻唑烷化合物的制备,其中D环为(i):其中R为氢;C1－4烷基,卤素或氰基;或为(ii)且A为C2－6亚烷基。根据本方法,式(I)化合物以较以往方法更高的得率获得。
文档编号C07D277/34GK1350526SQ00807522
公开日2002年5月22日 申请日期2000年3月16日 优先权日1999年3月18日
发明者奥本五夫, 中村信之 申请人:小野药品工业株式会社