本发明涉及一种医药合成领域，具体涉及一种免疫功能促进剂匹多莫德的制备方法。
背景技术：
匹多莫德(pidotimod)，化学名为(R)-3-[(S)-(5-氧-2-吡咯烷基)羰基]-噻唑烷基-4-甲酸，商品名为普利莫，是由意大利Poli化学工业公司研发的免疫调节剂，1993年在意大利批准上市并进入临床，匹多莫德的结构式如下：
匹多莫德主要用于预防和治疗儿童反复性呼吸道感染、泌尿系统感染、过敏性鼻炎和哮喘，治疗和预防慢支急性发作、上呼吸道感染，还可用于多种病毒感染、恶性肿瘤和其它慢性疾病造成机体免疫功能低下。
关于匹多莫德的合成路径，主要有以下几种：
专利CN102952172中公布了一种合成方法如下：
以L-半胱氨酸盐酸盐和L-焦谷氨酸为原料，经关环、酯化、缩合和水解后精制得到匹多莫德，该方法步骤较为繁琐，收率较低，仅为38.8％。
专利CN 103897025中报道的合成方法如下：
该方法是采用混合酸酐法，原料较贵，反应温度要求低温，成本较高。
单世明等(中国医药杂志，2000，9(11)，764-765)报道的合成方法如下：
以L-半胱氨酸盐酸盐和L-焦谷氨酸为原料合成目标产物的收率较低，只有26.9％，并且使用具有致癌性和致畸性的试剂-五氯苯酚，毒性大。
技术实现要素：
本发明的目的在于针对现有的技术中存在的问题，提供一种具有原料易得、工艺简单、生产成本低且适合工业化的匹多莫德的合成方法。同时对反应原料进行回收利用从而减少对环境的影响。
为了实现上述的发明目的，本发明采用了以下技术方案：
一种匹多莫德的制备方法，其具体步骤如下：
a、将酰氯化试剂滴加到L-焦谷氨酸中，加热反应得到L-焦谷氨酰氯；
b、将步骤a合成得到的L-焦谷氨酰氯用溶剂溶解，然后依次加入缚酸剂、L-噻唑烷基-4-羧酸，在一定温度下反应得到含有匹多莫德盐的混合溶液；
c、将步骤b的混合溶液经过滤得匹多莫德盐，将其用水溶解，而后加入盐酸酸化，然后经过再次过滤得到匹多莫德粗品；
d、将步骤c得到的匹多莫德粗品用水与醇的混合溶剂于一定温度下重结晶，经过滤，干燥，可得到精品匹多莫德。
优选步骤a中所用的酰氯化试剂为三氯化磷、草酰氯或者氯化亚砜。优选步骤a中L-焦谷氨酸与酰氯化试剂摩尔比为1：(2～3.5)；优选加热反应的温度为50～80℃；反应时间3～5h。
优选步骤b中缚酸剂为碳酸氢钠、碳酸氢钾、吡啶或三乙胺；优选L-焦谷氨酸与缚酸剂摩尔比为1:(1.5～3)。
优选步骤b中L-噻唑烷基-4-羧酸的加入量为步骤a中的L-焦谷氨酸与步骤b中L-噻唑烷基-4-羧酸的摩尔比为1:(1.5～2.5)。
优选步骤b中的反应溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、二氯乙烷或氯仿；优选溶剂使用前经过除水处理；优选步骤b中的反应温度为40～60℃；反应时间4～6h。
优选步骤c中盐酸的加入量为步骤a中的L-焦谷氨酸与盐酸摩尔比为1:(1.5～2.5)。
优选步骤d中所用的醇为甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇；水与醇的混合溶剂中水与醇的体积比优选为1：(4～7)。
优选步骤d中重结晶时的温度为80～90℃。
反应的路线如下：
有益效果：
本发明方法所使用的原料廉价易得，而且可以将过量的酰氯化试剂回收利用，避免了原料的浪费，减少了其对环境的污染，同时制备的L-焦谷氨酰氯降低了成本；该方法的反应条件温和，操作简便，产品的收率较高，工业成本低。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将此发明限制在所述的实施例范围之中。
实施例一：
在干燥的250ml的三口圆底烧瓶中，加入L-焦谷氨酸20.0g(0.156mol)，然后在室温下滴入三氯化磷27.2ml(0.312mol)，30min滴加完毕，搅拌下60℃反应3h，反应结束后，将反应液转移至茄形瓶内于-0.095MPa压力下40℃旋蒸，可回收多余的三氯化磷(回收率为65.7％)，同时得到白色固体；将白色固体全部转移到500ml的三口圆底烧瓶中，然后加入碳酸氢钠19.7g(0.234mol)，再向其中150ml二氯甲烷，搅拌使固体物全部溶解，然后搅拌下加入L-噻唑烷基-4-羧酸31.2g(0.234mol)，40℃反应4h，反应结束后，过滤，然后加200ml水将其溶解，再向其中加入质量分数为37％的浓盐酸19.6ml(0.234mol)，室温下搅拌过夜，过滤，烘干得到匹多莫德粗品；然后用混合溶剂(水与甲醇的体积比为1:4)对匹多莫德粗品在80℃下重结晶，得到精品匹多莫德30.5g，总收率为80.0％，熔点为192～194℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：13.2(s，1H)，8.6(s，1H)，5.1～5.9(m，4H)，3.7～4.2(m，2H)，2.1～2.4(m，4H)。
实施例二：
在干燥的250ml的三口圆底烧瓶中，加入L-焦谷氨酸20.0g(0.156mol)，然后在室温下滴入草酰氯33.0ml(0.390mol)，30min滴加完毕，搅拌下70℃反应4h，反应结束后，将反应液转移至茄形瓶内于-0.095MPa压力下40℃旋蒸，可回收多余的草酰氯(回收率为70.3％)，同时得到白色固体；将白色固体全部转移到500ml的三口圆底烧瓶中，然后加入吡啶25.1ml(0.312mol)，再向其中150ml乙酸乙酯，搅拌使固体物全部溶解，然后搅拌下加入L-噻唑烷基-4-羧酸41.5g(0.312mol)，50℃反应5h，反应结束后，过滤，然后加200ml将其溶解，再向其中加入质量分数为37％的浓盐酸26.1ml(0.312mol)，室温下搅拌过夜，过滤，烘干得到匹多莫德粗品；然后用混合溶剂(水与异丙醇的体积比为1:5)对匹多莫德粗品在85℃下重结晶，得到精品匹多莫德31.2g，总收率为81.9％，熔点为192～194℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：13.2(s，1H)，8.6(s，1H)，5.1～5.9(m，4H)，3.7～4.2(m，2H)，2.1～2.4(m，4H)。
实施例三：
在干燥的250ml的三口圆底烧瓶中，加入L-焦谷氨酸20.0g(0.156mol)，然后在室温下滴入氯化亚砜34.0ml(0.468mol)，30min滴加完毕，搅拌下70℃反应5h，反应结束后，将反应液转移至茄形瓶内于-0.095MPa压力下40℃旋蒸，可回收多余的氯化亚砜(回收率为68.4％)，同时得到白色固体；将白色固体全部转移到500ml的三口圆底烧瓶中，然后加入三乙胺43.2ml(0.312mol)，再向其中150ml乙腈，搅拌使固体物全部溶解，然后搅拌下加入L-噻唑烷基-4-羧酸41.5g(0.312mol)，50℃反应4h，反应结束后，过滤，然后加200ml水将其溶解，再向其中加入质量分数为37％的浓盐酸26.1ml(0.312mol)，室温下搅拌过夜，过滤，烘干得到匹多莫德粗品；然后用混合溶剂(水与异丙醇的体积比为1:6)对匹多莫德粗品在85℃下重结晶，得到精品匹多莫德32.6g，总收率为85.5％，熔点为192～194℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：13.2(s，1H)，8.6(s，1H)，5.1～5.9(m，4H)，3.7～4.2(m，2H)，2.1～2.4(m，4H)。
实施例四：
在干燥的250ml的三口圆底烧瓶中，加入L-焦谷氨酸20.0g(0.156mol)，然后在室温下滴入氯化亚砜39.7ml(0.546mol)，30min滴加完毕，搅拌下80℃反应5h，反应结束后，将反应液转移至茄形瓶内于-0.095MPa压力下40℃旋蒸，可回收多余的氯化亚砜(回收率为71.6％)，同时得到白色固体；将白色固体全部转移到500ml的三口圆底烧瓶中，然后加入碳酸氢钾46.9g(0.468mol)，再向其中150ml四氢呋喃，搅拌使固体物全部溶解，然后搅拌下加入L-噻唑烷基-4-羧酸51.9g(0.390mol)，60℃反应6h，反应结束后，过滤，然后加200ml水将其溶解，再向其中加入质量分数为37％的浓盐酸32.6ml(0.390mol)，室温下搅拌过夜，过滤，烘干得到匹多莫德粗品；然后用混合溶剂(水与正丁醇的体积比为1:7)对匹多莫德粗品在90℃下重结晶，得到精品匹多莫德31.7g，总收率为83.2％，熔点为192～194℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：13.2(s，1H)，8.6(s，1H)，5.1～5.9(m，4H)，3.7～4.2(m，2H)，2.1～2.4(m，4H)。