喹诺酮衍生物的制作方法

专利名称：喹诺酮衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及作为医药、特别是糖尿病的预防、治疗剂有用的新的喹诺酮衍生物或其盐。

背景技术：
糖尿病是以血液中的葡萄糖浓度(血糖值)高的状态慢性持续为主要特征的综合征，是由作为降血糖激素的胰岛素的相对或绝对不足而引起的疾病。
其患者数在全世界范围达到1亿9400万人(2003年、成人)，占成人人口(38亿人)的5.1％，已经是20人中就有1人患糖尿病的状况。并且，预计2025年患者数将增加到3亿3300万人(“Diabetes Atlas”，2003年，第2版，15-71页)。
另外，可称为糖尿病前期的糖耐量异常人数的增加也很严峻。糖耐量异常不仅会增加糖尿病的发病风险，而且也会增加高血压和高脂血症的发病风险。成人中的糖耐量异常人数已经达到3亿1400万人，据报道2025年将会增加到4亿7200万人。因此，糖尿病、糖耐量异常可称为21世纪最大的医疗问题，本疾病治疗的社会要求非常大。
健康人的情况下，通过进食摄取的糖类由消化道吸收并转移到血中，血糖值升高时，从胰腺分泌胰岛素，使肝脏的糖释放下降并且使肌肉或脂肪组织的糖摄取增加，由此使血糖值降低，并保持其恒定性。但是，糖尿病状态下，由于胰岛素的分泌不良、或者胰岛素抵抗性(胰岛素作用不足)，会陷入称为餐后高血糖或空腹高血糖的慢性血糖控制障碍状态。
慢性持续的高血糖状态使生物体内活性氧的产生亢进，从而使对于血管内皮细胞的氧化应激增加。实际上，有糖尿病患者中血中的氧化应激标记物升高的报道。这种由高血糖引起的氧化应激被认为不仅与糖尿病(高血糖症状)的进展密切相关，而且与例如糖尿病性视网膜病变、神经症、肾病等细小血管性糖尿病合并症的发病也密切相关(非专利文献1)。
另外，过量的活性氧还作用于生物体内的脂质而产生氧化LDL等过氧化脂质，引起由单核细胞、巨噬细胞向血管内皮聚集开始的炎症反应、及伴有心血管事件的风险的大血管性合并症(动脉硬化症)。
生物体内的氧化应激是由超氧阴离子等活性氧簇(Reactive oxygenspecies，ROS)的过量产生而引起的。很早就知道ROS的主要产生源是嗜中性粒细胞和巨噬细胞中的NAD(P)H氧化酶。近年来，在血管内皮细胞、平滑肌细胞等细胞种类中也确认到NAD(P)H氧化酶介导的ROS的产生，从而指出ROS参与各种组织中的细胞功能及疾病发病的可能性(非专利文献2)。
在L6肌细胞、3T3-L1脂肪细胞等胰岛素靶细胞中，报道了长期的ROS暴露会抑制胰岛素刺激引起的糖摄取(非专利文献3及4)，因而认为氧化应激会诱导胰岛素抵抗性。另外，认为由慢性高血糖而产生的ROS会引起胰腺β细胞的功能障碍或凋亡，结果胰岛素分泌降低(非专利文献5)。
在糖尿病模型小鼠中，报道了脂肪组织中的NAD(P)H氧化酶的表达增加、ROS的产生亢进以及NAD(P)H氧化酶抑制剂夹竹桃麻素(apocynin)抑制ROS产生、使糖尿病模型小鼠的血糖值降低(非专利文献6)。另外，报道了另一NAD(P)H氧化酶抑制剂二亚苯基碘鎓盐(Diphenyleneiodonium，DPI)促进L6肌细胞的糖摄取，并且改善糖尿病模型小鼠的胰岛素敏感性(专利文献1)。
根据这些结果，可以期待抑制NAD(P)H氧化酶活性的化合物成为基于ROS产生抑制作用促进末梢组织的糖摄取，从而改善糖尿病的高血糖症状的药剂。并且，可能成为对于因糖尿病性高血糖而造成障碍的胰腺或其它脏器也具有由于减轻氧化应激而产生的积极的保护作用的药剂。
有NAD(P)H氧化酶抑制剂夹竹桃麻素在糖尿病模型小鼠中改善血中及肝脏组织中的甘油三酯值的升高的报道(非专利文献6)，因而认为抑制NAD(P)H氧化酶活性的化合物对于高脂血症和脂肪肝的预防及治疗也有用。
另外，报道了在自发性高血压模型大鼠、持续给药血管紧张素II的高血压模型大鼠中，NAD(P)H氧化酶介导的血管壁中的ROS产生的增加导致血压升高(非专利文献7)，因而期待NAD(P)H氧化酶抑制剂具有矫正高血压的效果。
另外，认为NAD(P)H氧化酶介导的ROS产生的升高还通过引起血管内皮细胞障碍及慢性炎症反应，参与视网膜病变、肾病、神经症等糖尿病性合并症、末梢循环障碍及动脉硬化症的发病、进展(非专利文献8)，NAD(P)H氧化酶抑制剂可能抑制这些疾病。
作为其它ROS产生亢进参与的疾病，已知代谢综合征(非专利文献5)、非酒精性脂肪肝(NAFLD)及非酒精性脂肪肝炎(NASH)(非专利文献9)、癌(非专利文献10)、阿尔茨海默氏病(非专利文献11)、年龄相关性黄斑变性(非专利文献12)、神经变性疾病、脑卒中、缺血性疾病、关节炎、炎症性疾病等(非专利文献13)。期待NAD(P)H氧化酶抑制剂对这些疾病具有改善效果。
作为NAD(P)H氧化酶抑制剂，报道了双环哒嗪化合物对糖尿病、高血压等的治疗有效(专利文献2)。
另一方面，作为喹诺酮衍生物化合物，专利文献3～8及非专利文献14等进行了报道。
专利文献3中报道了式(A)的化合物显示白三烯D4拮抗作用，对过敏性疾病有效。但是，没有公开本发明化合物的R2中所述的基团，也没有关于NAD(P)H氧化酶抑制活性的记载。

(式中，A表示-CH2CH＝CH-、-CH(OH)CH＝CH-、-CH(OH)C≡C-、-CH＝CHCH2-或-CH2C≡C-。其它符号参考该公报) 专利文献4中报道了式(B)的化合物显示抗幽门螺杆菌作用。但是，没有公开本发明化合物的R2中所述的基团，也没有关于NAD(P)H氧化酶抑制活性及对糖尿病的有效性的记载。

(式中，A表示-CH(OH)CH＝CH-、-CH(OH)C≡C-、-CH＝CHCH2-、-(CH2)n-、-CH＝CHCH2-、-CH＝CHCH＝CH-、-COCH2-或-CH2CH＝CH-，B表示氢原子、-(CH2)p-CH3、(CH2)q-CO2H或-CH2CH＝C(CH3)CH2CH2CH＝C(CH3)-CH3。其它符号参考该公报) 专利文献5中报道了式(C)表示的广泛的化合物显示抗幽门螺杆菌作用。但是，没有公开本发明化合物的R2中所述的基团，也没有关于NAD(P)H氧化酶抑制活性及对糖尿病的有效性的记载。

(式中，R2表示
其它符号参考该公报) 专利文献6中报道了式(D)的化合物显示抗幽门螺杆菌作用。但是，没有公开本发明化合物的R2中所述的基团，也没有关于NAD(P)H氧化酶抑制活性及对糖尿病的有效性的记载。

(式中，R2表示C1-10烷基、C2-10烯基、(C1-10烷基)苯基、(C2-10烯基)苯基、C2-10炔基、(C2-10炔基)苯基、苯基、萘基、噻吩基或吡啶基(其中，环基可以被取代)。其它符号参考该公报) 专利文献7中报道了式(E)表示的广泛的化合物显示次黄嘌呤一磷酸盐脱氢酶(IMPDH)抑制活性。但是，没有具体公开本发明化合物，也没有关于NAD(P)H氧化酶抑制活性及对糖尿病的有效性的记载。

(式中，R1表示烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、NR8R9、SR20、环烷基、取代的环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基。其它符号参考该公报) 专利文献8中报道了2-(2-庚烯基)-3-甲基-4(1H)-喹诺酮、2-(2-cis-庚烯基)-3-甲基-4(1H)-喹诺酮及2-(2-trans-庚烯基)-3-甲基-4(1H)-喹诺酮显示抗幽门螺杆菌作用。但是，没有关于NAD(P)H氧化酶抑制活性及对糖尿病的有效性的记载。
专利文献9中报道了式(F)表示的广泛的化合物显示PPAR受体抑制活性。但是，没有具体公开本发明化合物，也没有关于NAD(P)H氧化酶抑制活性的记载。

(式中，Ar I及Ar II表示芳基、杂芳基等。其它符号参考该公报) 非专利文献14中报道了3-甲基-2-(5-苯氧基戊基)喹啉-4(1H)-酮及3-乙基-2-(5-苯氧基戊基)喹啉-4(1H)-酮具有NADH-泛醌还原酶抑制作用。但是，没有关于NAD(P)H氧化酶抑制活性及对糖尿病的有效性的记载。
非专利文献15中报道了3-甲基-2-[2-(4-苯氧基苯基)乙基]喹啉-4(1H)-酮具有NADH-泛醌还原酶抑制作用。但是，没有关于NAD(P)H氧化酶抑制活性及对糖尿病的有效性的记载。
非专利文献16中报道了3-氯-2-(哌啶-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮的合成方法。但是，没有关于NAD(P)H氧化酶抑制活性及对糖尿病的有效性的记载。
专利文献1国际专利公开第WO2003/087399号小册子 专利文献2国际专利公开第WO2004/089412号小册子 专利文献3欧洲专利申请公开第374765号说明书 专利文献4日本特开2001-97866号公报 专利文献5国际专利公开第WO97/12864号小册子 专利文献6欧洲专利申请公开第811613号说明书 专利文献7国际专利公开第WO01/81340号小册子 专利文献8日本特开平10-279561号公报 专利文献9国际专利公开第WO00/064888号小册子 非专利文献1Brownlee，Nature，2001年，第414卷，813-820页 非专利文献2Griendling等，Circulation Research，2000年，第86卷，494-501页 非专利文献3Blair等，The Journal of Biological Chemistry，1999年，第274卷，36293-36299页 非专利文献4Rudich等，Diabetes，1998年，第47卷，1562-1569页 非专利文献5Ihara等，Diabetes，1999年，第48卷，927-932页 非专利文献6Furukawa等，The Journal of ClinicalInvestigation，2004年，第114卷，1752-1761页 非专利文献7Fukui等，Circulation Research，1997年，第80卷，45-51页 非专利文献8Inoguchi等，Current Drug Targets，2005年，第6卷，495-501页 非专利文献9Browning等，The Journal of ClinicalInvestigation，2004年，第114卷，147-152页 非专利文献10Arbiser等，Proceedings of the NationalAcademy of Science，2002年，第99卷，715-720页 非专利文献11Zhu等，2004年，第1000卷，32-39页 非专利文献12Imamura等，Proceedings of the NationalAcademy of Science，2006年，第103卷，11282-11287页 非专利文献13Droge等，Physiological Reviews，2002年，第82卷，47-95页 非专利文献14Chung等，Journal of Bioscience，1989年，第44卷，609-616页 非专利文献15Chung等，Journal of Korean AgricalturalChemical Society，1990年，第33卷，264-267页 非专利文献16Braun等，Berichit der Deutschen ChemischenGesellshaft，1930年，第63B卷，3291-3203页

发明内容
本发明的课题在于提供作为新的具有NAD(P)H氧化酶抑制作用的医药、特别是糖尿病的预防、治疗剂有用的、新的化合物。
本发明人对NAD(P)H氧化酶抑制剂进行了深入研究，结果发现，2位上具有由杂原子等取代的烷基的喹诺酮衍生物具有良好的NAD(P)H氧化酶抑制作用，从而完成了本发明。
即，本发明涉及式(I)的化合物或其盐、以及含有式(I)的化合物或其盐及赋形剂的医药组合物。

式(I)中， R1低级烷基、卤素、卤代低级烷基或环烷基； R2-X-Y-R20、-X-可以被取代的杂环基或
环A芳基； R3相同或相互不同，低级烷基、卤素、卤代低级烷基、可以被取代的芳基、可以被取代的杂环基、-CO2R0、-OR0或-O-卤代低级烷基； X可以被取代的C1-10亚烷基； Y*-C(O)N(R7)-、-O-、*-OC(O)-、*-OC(O)N(R7)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R8)-、*-N(R7)C(O)-、*-N(R7)C(O)O-、-N(R7)C(O)N(R7)-或*-N(R7)S(O)2-； 在此，Y中的*表示与X的键合点； R7相同或相互不同，R0、环烷基或低级亚烷基-环烷基； R8相同或相互不同，R7或-C(O)R7； R0相同或相互不同，H或低级烷基； n0、1、2或3； s0、1、2或3； R20C1-10烷基、卤代低级烷基、可以被取代的环烷基、可以被取代的芳基、可以被取代的杂环基、低级亚烷基-可以被取代的环烷基、低级亚烷基-可以被取代的芳基、低级亚烷基-可以被取代的杂环基、低级亚烷基-N(R0)2、-W-R0、-W-卤代低级烷基、-W-可以被取代的环烷基、-W-可以被取代的芳基、-W-可以被取代的杂环基、-W-低级亚烷基-可以被取代的环烷基、-W-低级亚烷基-可以被取代的芳基、或-W-低级亚烷基-可以被取代的杂环基； W*-低级亚烷基-C(O)N(R7)-、*-低级亚烷基-C(O)-、*-低级亚烷基-O-、*-低级亚烷基-OC(O)-、*-低级亚烷基-OC(O)N(R7)-、*-低级亚烷基-O-低级亚烷基-O-、*-低级亚烷基-S-、*-低级亚烷基-S(O)-、*-低级亚烷基-S(O)2-、*-低级亚烷基-N(R8)-、*-低级亚烷基-N(R7)C(O)-、*-低级亚烷基-N(R7)C(O)O-、*-低级亚烷基-N(R7)C(O)N(R7)-、或*-低级亚烷基-N(R7)S(O)2-； 在此，W中的*表示与Y的键合点； R4可以被取代的环烷基、可以被取代的芳基、可以被取代的杂环基、低级亚烷基-可以被取代的环烷基、低级亚烷基-可以被取代的芳基、低级亚烷基-可以被取代的杂环基、低级亚烷基-OR0、-O-低级亚烷基-OR0、-J-可以被取代的环烷基、-J-可以被取代的芳基、-J-可以被取代的杂环基、-J-低级亚烷基-可以被取代的环烷基、-J-低级亚烷基-可以被取代的芳基、或-J-低级亚烷基-可以被取代的杂环基； R5相同或相互不同，C1-10烷基、卤素、卤代低级烷基、可以被取代的环烷基、可以被取代的芳基、可以被取代的杂环基、-CO2R0、-CN、氧代基、低级亚烷基-可以被取代的环烷基、低级亚烷基-可以被取代的芳基、低级亚烷基-可以被取代的杂环基、低级亚烷基-CO2R0、-J-R0、-J-卤代低级烷基、-J-可以被取代的环烷基、-J-可以被取代的芳基、-J-可以被取代的杂环基、-J-低级亚烷基-可以被取代的环烷基、-J-低级亚烷基-可以被取代的芳基、或-J-低级亚烷基-可以被取代的杂环基； J相同或相互不同，*-C(O)N(R7)-、-C(O)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R8)-、*-N(R7)C(O)-、*-N(R7)C(O)O-、-N(R7)C(O)N(R7)-、*-低级亚烷基-C(O)N(R7)-、*-低级亚烷基-C(O)-、*-低级亚烷基-O-、*-低级亚烷基-S-、*-低级亚烷基-S(O)-、*-低级亚烷基-S(O)2-、*-低级亚烷基-N(R8)-、*-低级亚烷基-N(R7)C(O)-、*-低级亚烷基-N(R7)C(O)O-、*-低级亚烷基-N(R7)C(O)N(R7)-、*-O-低级亚烷基-C(O)-、-O-低级亚烷基-O-、或*-O-低级亚烷基-N(R8)-； 在此，J中的*表示与环A的键合点； 但是，不包括以下的化合物 3-甲基-2-(5-苯氧基戊基)喹啉-4(1H)-酮、 3-乙基-2-(5-苯氧基戊基)喹啉-4(1H)-酮、 3-甲基-2-[2-(4-苯氧基苯基)乙基]喹啉-4(1H)-酮、 3-氯-2-(哌啶-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮、及 5-({4-[(3，4-二氢-3-甲基-4-氧代喹啉-2-基)甲氧基]苯基}甲基)噻唑烷-2，4-二酮。
本说明书中，上述定义的符号如果没有特别说明则表示相同的含义。
本说明书中，“NAD(P)H氧化酶参与的疾病”，是指可以通过抑制NAD(P)H氧化酶引起的ROS产生来治疗的疾病。
作为“NAD(P)H氧化酶参与的疾病”的某一形式，可以列举糖尿病(1型及2型)、糖耐量异常、高脂血症、脂肪肝、代谢综合征、NAFLD、NASH、动脉硬化症、糖尿病性合并症(视网膜病变、肾病、神经症等)、末梢循环障碍、高血压、癌、阿尔茨海默氏病、年龄相关性黄斑变性、神经变性疾病、脑卒中、缺血性疾病、关节炎及炎症性疾病。
作为“NAD(P)H氧化酶参与的疾病”的另一形式，可以列举糖尿病(1型及2型)、糖耐量异常、高脂血症、脂肪肝、代谢综合征、NAFLD、NASH、动脉硬化症、糖尿病性合并症(视网膜病变、肾病、神经症等)及末梢循环障碍。
作为“NAD(P)H氧化酶参与的疾病”的又一形式，可以列举糖尿病(1型及2型)、糖耐量异常、高脂血症、脂肪肝、NAFLD、NASH及糖尿病性合并症(视网膜病变、肾病、神经症等)。
另外，本发明涉及含有式(I)的化合物或其盐作为有效成分的、NAD(P)H氧化酶参与的疾病的预防和/或治疗用医药组合物，即，含有式(I)的化合物或其盐作为有效成分的、NAD(P)H氧化酶参与的疾病的预防剂和/或治疗剂。
另外，本发明涉及式(I)的化合物或其盐的应用，用于制造NAD(P)H氧化酶参与的疾病的治疗和/或预防用医药组合物。
另外，本发明涉及NAD(P)H氧化酶参与的疾病的治疗和/或预防方法，其中，包括向患者给药有效量的式(I)的化合物或其盐。
另外，本发明涉及含有式(I)的化合物或其盐的NAD(P)H氧化酶抑制剂。
另外，本发明涉及NAD(P)H氧化酶参与的疾病的预防或治疗用医药组合物的生产方法，其中，包括将式(I)的化合物或其盐及制药学上容许的载体、溶剂或赋形剂混合的工序。
另外，本发明涉及含有式(I)的化合物或其盐的医药组合物、及包含式(I)的化合物或其盐可以或应当用于NAD(P)H氧化酶参与的疾病的治疗和/或预防的主旨的记载的商业包装。
发明效果 式(I)的化合物具有NAD(P)H氧化酶抑制作用，因此，能够作为NAD(P)H氧化酶参与的疾病的预防和/或治疗剂使用。

具体实施例方式 以下，详细说明本发明。
本说明书中的定义中，“烷基”、“亚烷基”及“亚烯基”，如果没有特别说明，是指直链或支链的烃链。
“低级烷基”是指碳原子数1至6(以下记为C1-6)的烷基、例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。作为另一方式，为C1-4烷基，作为又一方式，为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基。
“低级亚烷基”是指C1-6的亚烷基、例如亚甲基、亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基、1，6-亚己基、1，2-亚丙基、甲基亚甲基、乙基亚乙基、1，2-二甲基亚乙基、1，1，2，2-四甲基亚乙基等。作为另一方式，为C1-5亚烷基，作为又一方式，为亚甲基、亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基。
“低级亚烯基”是指直链或支链的C2-6的亚烯基、例如亚乙烯基、乙叉基、亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基、亚己烯基、亚1，3-丁二烯基、亚1，3-戊二烯基等。作为另一方式，为C2-4亚烯基，作为又一方式，为亚乙烯基。
“卤素”表示F、Cl、Br、I。
“卤代低级烷基”是指由1个以上的卤素取代的低级烷基。作为另一方式，为由1～5个卤素取代的低级烷基，作为又一方式，为三氟甲基、3，3，3-三氟丙基、4，4，4-三氟丁基。
“环烷基”是指C3-10的饱和烃环基，可以具有桥基。例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、双环[2.2.1]庚基、金刚烷基等。作为另一方式，为C3-8环烷基，作为又一方式，为环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
“芳基”是指C6-14的单环至三环芳烃环基，包括与C5-8环烯烃在其双键部位缩合而成的环基。例如苯基、萘基、四氢萘基、茚满基、茚基、芴基等。作为另一方式，为苯基、萘基、茚满基、茚基，作为又一方式，为苯基。
“杂环基”是指选自下述i)和ii)的环基i)含有1～4个选自O、S和N的杂原子的3～8元、作为另一方式为5～7元单环杂环；ii)该单环杂环与选自由单环杂环、苯环、C5-8环烷烃和C5-8环烯烃组成的组中的1个或2个环稠合而形成的、含有1～5个选自O、S和N的杂原子的双环至三环杂环。作为环原子的S或N可以被氧化而形成氧化物或二氧化物，可以具有桥基，也可以形成螺环。
作为“杂环基”，可以列举例如氮杂环丙基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚基、哌嗪基、高哌嗪基、环氧乙基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、高吗啉基、硫代吗啉基、吡咯基、吲哚基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、噁唑烷基、二氢吡啶基、苯并咪唑基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、咔唑基、二氢吲哚基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、奎宁环基、二苯并呋喃基、二苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并二噁烷基(benzodioxinyl)、色烯基、异噻唑烷基、8-氮杂螺[4，5]癸基、1-氧杂-8-氮杂螺[4，5]癸基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并二噁烷基、二氧代哌嗪基等。
作为另一方式，为5～10元的单环至双环杂环基。
作为又一方式，为氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚基、哌嗪基、高哌嗪基、环氧乙基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、高吗啉基、硫代吗啉基、吲哚基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁唑烷基、二氢吡啶基、苯并咪唑基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、二苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并二噁烷基、色烯基、异噻唑烷基、8-氮杂螺[4，5]癸基、1-氧杂-8-氮杂螺[4，5]癸基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并二噁烷基。
“饱和杂环基”是指上述“杂环基”中构成环的键仅为单键的杂环基。
作为“饱和杂环基”，可以列举例如氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚基、哌嗪基、高哌嗪基、环氧乙基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、高吗啉基、硫代吗啉基、噁唑烷基、异噻唑烷基、1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸基、8-氮杂螺[4，5]癸基、1-氧杂-8-氮杂螺[4，5]癸基等。
作为另一方式，为氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚基、吗啉基、高吗啉基、硫代吗啉基、噁唑烷基、异噻唑烷基。
作为又一方式，为氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基。
本说明书中，“可以被取代”是指无取代或具有1至5个取代基。另外，具有多个取代基时，这些取代基可以相同，也可以相互不同。
作为R2的“可以被取代的杂环基”、R20的“可以被取代的环烷基”、“可以被取代的芳基”和/或“可以被取代的杂环基”中的取代基，可以列举例如选自G1组中的基团，作为另一方式，可以列举选自G3组中的基团。
G1组C1-10烷基、卤素、卤代低级烷基、可以被取代的环烷基、可以被取代的芳基、可以被取代的杂环基、-CO2R0、-CN、氧代基、低级亚烷基-可以被取代的环烷基、低级亚烷基-可以被取代的芳基、低级亚烷基-可以被取代的杂环基、低级亚烷基-CO2R0、-J1-R0、-J1-卤代低级烷基、-J1-可以被取代的环烷基、-J1-可以被取代的芳基、-J1-可以被取代的杂环基、-J1-低级亚烷基-可以被取代的环烷基、-J1-低级亚烷基-可以被取代的芳基、及-J1-低级亚烷基-可以被取代的杂环基；在此， J1-C(O)N(R7)-*、-C(O)-、-C(O)-低级亚烷基-O-*、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R8)-、-N(R7)C(O)-*、-N(R7)C(O)O-*、-N(R7)C(O)N(R7)-、-N(R7)S(O)2-*、-N(R7)C(O)-低级亚烷基-O-*、-低级亚烷基-C(O)N(R0)-*、-低级亚烷基-C(O)-*、-低级亚烷基-O-*、-低级亚烷基-OC(O)-*、-低级亚烷基-S-*、-低级亚烷基-S(O)-*、-低级亚烷基-S(O)2-*、-低级亚烷基-N(R8)-*、-低级亚烷基-N(R7)C(O)-*、-O-低级亚烷基-C(O)-*、-O-低级亚烷基-O-、或-O-低级亚烷基-N(R8)-*； 在此，J1中的*表示与G1组中的基团的其余部分的键合点。
作为G1组的“可以被取代的环烷基”、“可以被取代的芳基”和/或“可以被取代的杂环基”中的取代基，可以列举例如选自G2组中的基团。
G2组C1-10烷基、卤素、卤代低级烷基、可以被取代的环烷基、可以被取代的芳基、可以被取代的杂环基、-CO2R0、-CN、氧代基、低级亚烷基-可以被取代的环烷基、低级亚烷基-可以被取代的芳基、低级亚烷基-可以被取代的杂环基、低级亚烷基-CO2R0、-J2-R0、-J2-卤代低级烷基、-J2-可以被取代的环烷基、-J2-可以被取代的芳基、-J2-可以被取代的杂环基、-J2-低级亚烷基-可以被取代的环烷基、-J2-低级亚烷基-可以被取代的芳基、及-J2-低级亚烷基-可以被取代的杂环基；在此， J2-C(O)N(R7)-*、-C(O)-、-C(O)-低级亚烷基-O-*、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R8)-、-N(R7)C(O)-*、-N(R7)C(O)O-*、-N(R7)C(O)N(R7)-、-N(R7)S(O)2-*、-N(R7)C(O)-低级亚烷基-O-*、-低级亚烷基-C(O)N(R0)-*、-低级亚烷基-C(O)-*、-低级亚烷基-O-*、-低级亚烷基-OC(O)-*、-低级亚烷基-S-*、-低级亚烷基-S(O)-*、-低级亚烷基-S(O)2-*、-低级亚烷基-N(R8)-*、-低级亚烷基-N(R7)C(O)-*、-O-低级亚烷基-C(O)-*、-O-低级亚烷基-O-、或-O-低级亚烷基-N(R8)-*； 在此，J2中的*表示与G2组中的基团的其余部分的键合点。
作为G2组的“可以被取代的环烷基”、“可以被取代的芳基”和/或“可以被取代的杂环基”中的取代基，可以列举例如低级烷基、卤素、卤代低级烷基、氧代基、-OR7或-O-卤代低级烷基。
G3组低级烷基、卤素、卤代低级烷基、可以被取代的环烷基、可以被取代的芳基、可以被取代的杂环基、-CO2R0、-CN、氧代基、低级亚烷基-可以被取代的环烷基、低级亚烷基-可以被取代的芳基、低级亚烷基-可以被取代的杂环基、低级亚烷基-CO2R0、低级亚烷基-OR0、-C(O)R0、-OR0、-O-低级亚烷基-OR0、-N(R7)S(O)2-低级烷基、-O-卤代低级烷基、-C(O)-可以被取代的环烷基、-O-低级亚烷基-可以被取代的环烷基、及-O-低级亚烷基-可以被取代的杂环基。
作为G3组的“可以被取代的环烷基”和/或“可以被取代的杂环基”中的取代基，可以列举例如低级烷基、卤素、卤代低级烷基、氧代基、-OR7、-O-卤代低级烷基、或-O-低级亚烷基-OR7。
作为R2的“可以被取代的杂环基”、R20的“可以被取代的环烷基”、“可以被取代的芳基”和/或“可以被取代的杂环基”中的取代基的另一方式，可以列举选自G4组～G26组中的基团。
G4组-NR200R201，在此， R200H或低级烷基； R201-C(O)-低级烷基、-C(O)-(可以由低级烷基或-OR0取代的环烷基)、-C(O)-低级亚烷基-(可以由低级烷基或-OR0取代的环烷基)、-C(O)-低级亚烷基-OR0、-C(O)-低级亚烷基-(可以由低级烷基或-OR0取代的饱和杂环基)、-C(O)O-低级烷基、-C(O)N(R0)-低级烷基、-S(O)2-低级烷基、或-S(O)2-(可以由低级烷基或-OR0取代的环烷基)； 或者R200及R201与它们所键合的N一同形成(可以由低级烷基、氧代基或-OR0取代的)饱和杂环基。
G5组G4组中，R201为-C(O)-低级烷基、-C(O)-(可以由低级烷基或-OR0取代的环烷基)、-C(O)-低级亚烷基-(可以由低级烷基或-OR0取代的环烷基)、-C(O)-低级亚烷基-OR0、或-C(O)-低级亚烷基-(可以由低级烷基或-OR0取代的饱和杂环基)的组。
G6组G5组中，R201的环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基、饱和杂环基为氧杂环丁基、四氢呋喃基或四氢吡喃基的组。
G7组G4组中，R201为-C(O)O-低级烷基的组。
G8组G4组中，R201为-C(O)N(R0)-低级烷基的组。
G9组G4组中，R201为-S(O)2-低级烷基或-S(O)2-(可以由低级烷基或-OR0取代的环烷基)的组。
G10组G4组中，R200及R201与它们所键合的N一同形成(可以由低级烷基、氧代基或-OR0取代的)饱和杂环基的组。
G11组H、低级烷基、卤素、卤代低级烷基、-OR0、-CO2R0、-C(O)R0及-CN。
G12组H、低级烷基、卤素、卤代低级烷基及-OR0。
G13组低级烷基、卤素、卤代低级烷基、低级亚烷基-饱和杂环基、低级亚烷基-OR0、-OR0、-O-低级亚烷基-OR0、-O-卤代低级烷基、-O-低级亚烷基-可以由氧代基取代的环烷基、及-O-低级亚烷基-饱和杂环基；其中，饱和杂环基可以由低级烷基、-OR0、-C(O)-低级烷基或-S(O)2-低级烷基取代。
G14组低级亚烷基-饱和杂环基、低级亚烷基-OR0、-O-低级亚烷基-OR0、及-O-低级亚烷基-饱和杂环基；其中，饱和杂环基为氧杂环丁基、四氢呋喃基或四氢吡喃基，并且这些基团可以由低级烷基或-OR0取代。
G15组
[式中，Z1-C(R0)2-或-O-； Z2键、-C(R0)2-或-C(R0)2C(R0)2-； Z3-C(R0)2C(R0)2-或-C(O)-]。
G16组G15组中，Z3为-C(O)-的组。
G17组低级烷基、卤素、卤代低级烷基、可以由-OR0取代的环己基、低级亚烷基-饱和杂环基、低级亚烷基-OR0、-OR0、-O-低级亚烷基-OR0、-O-卤代低级烷基、及-O-低级亚烷基-饱和杂环基；其中，饱和杂环基可以由低级烷基、-OR0、-C(O)-低级烷基或-S(O)2-低级烷基取代。
G18组低级亚烷基-饱和杂环基、及-O-低级亚烷基-饱和杂环基；其中，饱和杂环基为氧杂环丁基、四氢呋喃基或四氢吡喃基，并且这些基团可以由低级烷基或-OR0取代。
G19组低级烷基、卤素、卤代低级烷基、低级亚烷基-饱和杂环基、低级亚烷基-OR0、-OR0、-O-低级亚烷基-OR0、-O-卤代低级烷基、及-O-低级亚烷基-饱和杂环基；其中，饱和杂环基可以由低级烷基或-OR0取代。
G20组低级亚烷基-饱和杂环基、低级亚烷基-OR0、-O-低级亚烷基-OR0、及-O-低级亚烷基-饱和杂环基；其中，饱和杂环基为氧杂环丁基、四氢呋喃基或四氢吡喃基，并且这些基团可以由低级烷基或-OR0取代。
G21组-C(O)-低级烷基、-C(O)-(可以由低级烷基或-OR0取代的饱和杂环基)、-C(O)-低级亚烷基-OR0、及-C(O)-低级亚烷基-(可以由低级烷基或-OR0取代的饱和杂环基)。
G22组G21组中，饱和杂环基为氧杂环丁基、四氢呋喃基或四氢吡喃基的组。
G23组-C(O)-低级烷基、-C(O)-(可以由低级烷基或-OR0取代的环烷基)、-C(O)-低级亚烷基-(可以由低级烷基或-OR0取代的环烷基)、-C(O)-低级亚烷基-OR0、-C(O)-低级亚烷基-(可以由低级烷基或-OR0取代的饱和杂环基)、-C(O)O-低级烷基、-C(O)N(R0)-低级烷基、-S(O)2-低级烷基、及-S(O)2-(可以由低级烷基或-OR0取代的环烷基)。
G24组-C(O)-低级烷基、-C(O)-(可以由低级烷基或-OR0取代的环烷基)、-C(O)-低级亚烷基-(可以由低级烷基或-OR0取代的环烷基)、-C(O)-低级亚烷基-OR0、及-C(O)-低级亚烷基-(可以由低级烷基或-OR0取代的饱和杂环基)。
G25组G24组中，环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基、饱和杂环基为氧杂环丁基、四氢呋喃基或四氢吡喃基的组。
G26组-S(O)2-低级烷基、及-S(O)2-(可以由低级烷基或-OR0取代的环烷基)。
作为X的“可以被取代的C1-10亚烷基”中的取代基，可以列举例如卤素或-OR0。
作为R3的“可以被取代的芳基”及“可以被取代的杂环基”中的取代基，可以列举例如低级烷基、卤素、卤代低级烷基、氧代基、-OR0、及-O-卤代低级烷基。
作为R4及R5的“可以被取代的环烷基”、“可以被取代的芳基”和/或“可以被取代的杂环基”中的取代基，可以列举例如选自上述G2组中的基团。
本发明的式(I)的化合物的某一方式如下所述。
式(I)的化合物，其中， R2为-X-Y-R20； R3相同或相互不同，为卤素、低级烷基、卤代低级烷基、-OR0、-O-卤代低级烷基、-CO2R0、可以被取代的芳基或可以被取代的杂环基； Y为-O-、*-OC(O)-、*-OC(O)N(R0)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R0)-、-N[C(O)R0]-、*-N(R0)S(O)2-、*-N(R0)C(O)-、*-C(O)N(R0)-、*-N(R0)C(O)O-或-N(R0)C(O)N(R0)-； R20为C1-10烷基、卤代低级烷基、可以被取代的环烷基、可以被取代的芳基、可以被取代的杂环基、低级亚烷基-可以被取代的环烷基、低级亚烷基-可以被取代的芳基、低级亚烷基-可以被取代的杂环基、-W-R0、-W-卤代低级烷基、-W-可以被取代的环烷基、-W-可以被取代的芳基、-W-可以被取代的杂环基、-W-低级亚烷基-可以被取代的环烷基、-W-低级亚烷基-可以被取代的芳基、或-W-低级亚烷基-可以被取代的杂环基； W为*-低级亚烷基-O-、*-低级亚烷基-OC(O)N(R0)-、*-低级亚烷基-S-、*-低级亚烷基-S(O)-、*-低级亚烷基-S(O)2-、*-低级亚烷基-N(R0)-、*-低级亚烷基-N[C(O)R0]-、*-低级亚烷基-N(R0)S(O)2-、*-低级亚烷基-C(O)N(R0)-、*-低级亚烷基-N(R0)C(O)-、*-低级亚烷基-N(R0)C(O)O-、*-低级亚烷基-N(R0)C(O)N(R0)-、或*-低级亚烷基-O-低级亚烷基-O-； R5相同或相互不同，为卤素、-CN、C1-10烷基、卤代低级烷基、-CO2R0、低级亚烷基-CO2R0、-N(R0)C(O)N(R0)2、氧代基、可以被取代的环烷基、可以被取代的芳基、可以被取代的杂环基、低级亚烷基-可以被取代的环烷基、低级亚烷基-可以被取代的芳基、低级亚烷基-可以被取代的杂环基、-J-R0、-J-卤代低级烷基、-J-可以被取代的环烷基、-J-可以被取代的芳基、-J-可以被取代的杂环基、-J-低级亚烷基-可以被取代的环烷基、-J-低级亚烷基-可以被取代的芳基、或-J-低级亚烷基-可以被取代的杂环基； J相同或相互不同，为-O-、*-低级亚烷基-O-、-O-低级亚烷基-O-、*-O-低级亚烷基-N(R0)-、*-O-低级亚烷基-N[C(O)R0]-、*-O-低级亚烷基-C(O)-、-C(O)-、*-低级亚烷基-C(O)-、-N(R0)-、-N[C(O)R0]-、*-低级亚烷基-N(R0)-、*-低级亚烷基-N[C(O)R0]-、*-N(R0)C(O)-、*-低级亚烷基-N(R0)C(O)-、*-C(O)N(R0)-、*-低级亚烷基-C(O)N(R0)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、*-低级亚烷基-S-、*-低级亚烷基-S(O)-、或*-低级亚烷基-S(O)2-。
本发明的式(I)的化合物的另一方式如下所示。
(1)R1为低级烷基或卤素的化合物，作为另一方式，为R1为低级烷基的化合物，作为又一方式，为R1为甲基的化合物。
(2)R2为-X-Y-R20或-X-可以被取代的杂环基的化合物。作为另一方式，为R2为-X-可以被取代的哌啶基或-X-Y-R20的化合物。作为又一方式，为R2为-X-可以被取代的哌啶基的化合物。作为又一方式，为R2为-X-Y-R20的化合物。
(3)R2中的环A为苯基的化合物。
(4)X为低级亚烷基的化合物，作为另一方式，为X为C1-4亚烷基的化合物，作为又一方式，为X为-CH2-的化合物。
(5)Y为*-C(O)N(R7)-、-O-、*-OC(O)-、*-OC(O)N(R7)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R8)-、*-N(R7)C(O)-或*-N(R7)C(O)O-的化合物。作为另一方式，为Y为-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-的化合物。作为又一方式，为Y为-O-的化合物。作为又一方式，为Y为-S-、-S(O)-或-S(O)2-的化合物。在此，*表示与X的键合点。
(6)R3相同或相互不同，为低级烷基、卤素、卤代低级烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、可以由氧代基取代的哌啶基、-CO2R0、-OR0或-O-卤代低级烷基的化合物。作为另一方式，为R3相同或相互不同，为卤素的化合物。作为又一方式，为R3为F的化合物。
(7)R3为6位取代基的化合物。
(8)n为0或1的化合物。作为另一方式，为n为0的化合物。作为又一方式，为n为1的化合物。
(9)R2为-X-可以被取代的杂环基时，“可以被取代的杂环基”为1位被取代的哌啶-4-基的化合物。
(10)R20为可以被取代的环烷基、可以被取代的芳基或可以被取代的杂环基的化合物。作为另一方式，为R20为可以被取代的环己基、可以被取代的苯基、可以被取代的吡啶基、可以被取代的四氢喹啉基或可以被取代的四氢异喹啉基的化合物。作为又一方式，为R20为可以被取代的苯基或可以被取代的吡啶基的化合物。作为又一方式，为R20为可以被取代的环己基的化合物。作为又一方式，为R20为可以被取代的苯基的化合物。作为又一方式，为R20为可以被取代的吡啶基的化合物。作为又一方式，为R20为可以被取代的嘧啶基的化合物。作为又一方式，为R20为可以被取代的四氢喹啉基或可以被取代的四氢异喹啉基的化合物。
(11)R20为可以被取代的环烷基时，“可以被取代的环烷基”为3位或4位被取代的环己基的化合物，作为另一方式，为3位被取代的环己基的化合物，作为又一方式，为4位被取代的环己基的化合物。
(12)R20为可以被取代的芳基时，“可以被取代的芳基”为3位及5位被取代的苯基的化合物，作为另一方式，为3位被取代的苯基的化合物，作为又一方式，为4位被取代的苯基的化合物。
(13)R20为可以被取代的杂环基时，“可以被取代的杂环基”为可以被取代的吡啶-2-基的化合物，作为另一方式，为可以被取代的吡啶-3-基的化合物，作为又一方式，为可以被取代的吡啶-4-基的化合物。
(14)R20为可以被取代的杂环基时，“可以被取代的杂环基”为4位被取代的吡啶-2-基的化合物，作为另一方式，为2位被取代的吡啶-4-基的化合物。
(15)R20为可以被取代的杂环基时，“可以被取代的杂环基”为在环内的氮原子上进行取代的四氢喹啉基或在环内的氮原子上进行取代的四氢异喹啉基的化合物。
(16)R20为可以被取代的环烷基时，“可以被取代的环烷基”中的取代基为选自G1组中的基团的化合物，作为另一方式，为选自G4组～G10组中的基团的化合物。
(17)R20为可以被取代的芳基时，“可以被取代的芳基”中的取代基为选自G1组中的基团的化合物；作为另一方式，为选自G11组～G18组中的基团的化合物；作为又一方式，为选自吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚基、吗啉基、高吗啉基及噁唑烷基中的基团，并且这些基团可以由低级烷基或氧代基取代的化合物。
(18)R20为可以被取代的杂环基时，“可以被取代的杂环基”中的取代基为选自G1组中的基团的化合物，作为另一方式，为选自G19组～G22组中的基团的化合物。
(19)R2为-X-可以被取代的杂环基时，“可以被取代的杂环基”中的取代基为选自G1组中的基团的化合物，作为另一方式，为选自G23组～G26组、-C(O)O-低级烷基及-C(O)N(R0)-低级烷基中的基团的化合物。
(20)上述(1)至(19)所述的基团中两种以上的组合的化合物。
本发明的式(I)的化合物的又一方式如下所述。
(21)式(I)的化合物，其中， R1为低级烷基或卤素； R2为-低级亚烷基-(可以由选自G1组中的基团取代的杂环基)或-低级亚烷基-O-R20； R3为卤素； n为0或1； R20为可以由选自G1组中的基团取代的环烷基、可以由选自G1组中的基团取代的芳基或可以由选自G1组中的基团取代的杂环基。
(22)如(21)所述的化合物，其中， R1为低级烷基； R2为-低级亚烷基-(可以由选自G1组中的基团取代的哌啶基)或-低级亚烷基-O-R20； R20为可以由选自G1组中的基团取代的环己基、可以由选自G1组中的基团取代的苯基、可以由选自G1组中的基团取代的吡啶基、可以由选自G1组中的基团取代的四氢喹啉基或可以由选自G1组中的基团取代的四氢异喹啉基。
(23)如(22)所述的化合物，其中，R2为-低级亚烷基-O-(可以由选自G1组中的基团取代的苯基)、或-低级亚烷基-O-(可以由选自G1组中的基团取代的吡啶基)。
(24)如(23)所述的化合物，其中，R2为-低级亚烷基-O-(可以由选自G1组中的基团取代的苯基)。
(25)如(24)所述的化合物，其中，R2为
[式中，X20为低级亚烷基，R22为选自G1组中的基团，R23为选自G11组中的基团；下同]。
(26)如(25)所述的化合物，其中，R23为选自G12组中的基团。
(27)如(26)所述的化合物，其中，R22为选自G13组中的基团。
(28)如(27)所述的化合物，其中，R22为选自G14组中的基团。
(29)如(26)所述的化合物，其中，R22为选自G15组中的基团。
(30)如(29)所述的化合物，其中，R22为选自G16组中的基团。
(31)如(24)所述的化合物，其中，R2为
[式中，R24为选自G1组中的基团]。
(32)如(31)所述的化合物，其中，R24为选自G17组中的基团。
(33)如(32)所述的化合物，其中，R24为选自G18组中的基团。
(34)如(23)所述的化合物，其中，R2为-低级亚烷基-O-(可以由选自G1组中的基团取代的吡啶基)。
(35)如(34)所述的化合物，其中，R2为
[式中，R25为选自G1组中的基团；下同]。
(36)如(35)所述的化合物，其中，R25为选自G19组中的基团。
(37)如(36)所述的化合物，其中，R25为选自G20组中的基团。
(38)如(22)所述的化合物，其中，R2为
[式中，R26为选自G4组中的基团]。
(39)如(38)所述的化合物，其中，R26为选自G5组中的基团。
(40)如(39)所述的化合物，其中，R26为选自G6组中的基团。
(41)如(38)所述的化合物，其中，R26为选自G7组中的基团。
(42)如(38)所述的化合物，其中，R26为选自G8组中的基团。
(43)如(38)所述的化合物，其中，R26为选自G9组中的基团。
(44)如(38)所述的化合物，其中，R26为选自G10组中的基团。
(45)如(22)所述的化合物，其中，R2为
[式中，R27为选自G21组中的基团；下同]。
(46)如(45)所述的化合物，其中，R27为选自G22组中的基团。
(47)如(21)所述的化合物，其中，R2为
[式中，R28为选自G23组中的基团；下同]。
(48)如(47)所述的化合物，其中，R28为选自G24组中的基团。
(49)如(48)所述的化合物，其中，R28为选自G25组中的基团。
(50)如(47)所述的化合物，其中，R28为-C(O)O-低级烷基。
(51)如(47)所述的化合物，其中，R28为-C(O)N(R0)-低级烷基。
(52)如(47)所述的化合物，其中，R28为选自G26组中的基团。
作为本发明中包含的具体的化合物，可以列举以下的化合物。
3-甲基-2-{[3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯氧基]甲基}喹啉-4(1H)-酮、 N-{trans-4-[(3-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-2-基)甲氧基]环己基}乙磺酰胺、 3-甲基-2-[({4-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙氧基]吡啶-2-基}氧)甲基]喹啉-4(1H)-酮、 3-甲基-2-{[3-(3-氧代吗啉-4-基)苯氧基]甲基}喹啉-4(1H)-酮、 4-{4-[(3-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-2-基)甲氧基]丁氧基}苯甲腈、 2-({4-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]丁氧基}甲基)-3-甲基喹啉-4(1H)-酮、 2-({3-[(1-乙酰基哌啶-4-基)甲氧基]苯氧基}甲基)-3-甲基喹啉-4(1H)-酮、 3-甲基-2-{[3-(2-吡啶-4-基乙氧基)苯氧基]甲基}喹啉-4(1H)-酮、 2-{[3-(3-羟基-3-甲基丁氧基)苯氧基]甲基}-3-甲基喹啉-4(1H)-酮、 6-氟-3-甲基-2-({[4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-2-基]氧}甲基)喹啉-4(1H)-酮、 2-({[4-(3-羟基-3-甲基丁氧基)吡啶-2-基]氧}甲基)-3-甲基喹啉-4(1H)-酮、 6-氟-3-甲基-2-({[1-(四氢-2H-吡喃-4-基乙酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基]氧}甲基)喹啉-4(1H)-酮、 3-甲基-2-{[6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]甲基}喹啉-4(1H)-酮、 2-({[4-(3-甲氧基-3-甲基丁氧基)吡啶-2-基]氧}甲基)-3-甲基喹啉-4(1H)-酮、 2-[({4-[(4-羟基-4-甲基戊基)氧]吡啶-2-基}氧)甲基]-3-甲基喹啉-4(1H)-酮、 2-{[3-(4-羟基哌啶-1-基)苯氧基]甲基}-3-甲基喹啉-4(1H)-酮、 2-{[3-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)苯氧基]甲基}-3-甲基喹啉-4(1H)-酮、 N-环己基-N-{2-[(3-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-2-基)甲氧基]乙基}四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺、 4-[2-(3-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-2-基)乙基]哌啶-1-羧酸乙酯、 2-{2-[1-(乙磺酰基)哌啶-4-基]乙基}-3-甲基喹啉-4(1H)-酮、及 (3-苯基丙基)氨基甲酸-(3-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-2-基)甲酯。
式(I)的化合物，根据取代基的种类的不同，可能存在互变异构体、几何异构体及立体异构体。本说明书中，有时仅以异构体的一种形式来记载式(I)的化合物，但本发明也包括除此以外的异构体，还包括异构体的分离物或它们的混合物。
另外，式(I)的化合物有时存在手性碳原子或轴手性，基于该原因可能存在光学异构体。本发明也包括式(I)的化合物的光学异构体的分离物或它们的混合物。
另外，本发明也包括式(I)的化合物的制药学上容许的前药。制药学上容许的前药是指具有通过溶剂分解或者在生理学条件下能够转换为氨基、羟基、羧基等的基团的化合物。作为形成前药的基团，可以列举例如Prog.Med.，5，2157-2161(1985)和“医薬品の開発”(医药品的开发)(广川书店、1990年)第7卷、分子设计163-198页记载的基团。
另外，式(I)的化合物的盐是指式(I)的化合物的制药学上容许的盐，根据取代基的种类，有时形成酸加成盐或与碱形成盐。具体可以列举与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸、或甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二对甲基苯甲酰酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、天冬氨酸、谷氨酸等有机酸形成的酸加成盐；与钠、钾、镁、钙、铝等无机碱、甲胺、乙胺、乙醇胺、赖氨酸、鸟氨酸等有机碱形成的盐；与乙酰亮氨酸等各种氨基酸及氨基酸衍生物形成的盐或铵盐等。
另外，本发明还包括式(I)的化合物及其盐的各种水合物、溶剂化物及多晶形物质。另外，本发明还包括用各种放射性或非放射性同位素标记的化合物。
(制造法) 式(I)的化合物及其盐可以利用基于其基本骨架或取代基种类的特征，应用各种公知的合成法来制造。此时，根据官能团的种类，在原料至中间体的阶段将该官能团替换为适当的保护基(能够容易地转化为该官能团的基团)，有时在制造技术上有效。作为这样的官能团，可以列举例如氨基、羟基、羧基等，作为它们的保护基，可以列举例如格林(Greene)和伍兹(Wuts)著“Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)(第3版、1999年)”中记载的保护基等，可以根据反应条件适当选择应用这些保护基。这种方法中，通过在引入该保护基进行反应后根据需要除去保护基，能够得到所需的化合物。
另外，式(I)的化合物的前药可以通过与上述保护基同样在原料至中间体的阶段引入特定的基团、或者使用得到的式(I)的化合物进一步进行反应来制造。反应可以通过应用通常的酯化、酰胺化、脱水等本领域技术人员公知的方法来进行。
以下，说明式(I)的化合物的代表性制造方法。各制法也可以参考该说明所附的参考文献来进行。另外，本发明的制造方法不限于如下所述的例子。
(第一制法)
(式中，R2a表示R2或-Xa-Y-R20；Xa表示可以被取代的C2-10亚烯基；下同) 本制法是通过加氢使化合物(1)去苄基化而得到式(I)的化合物的方法。
加氢反应可以使用钯-炭、氧化铂等催化剂，在常压至加压的氢气氛下、在室温至加热下进行。本反应也可以使用环己烯等代替氢气作为氢源来进行。作为溶剂，可以将苯、甲苯或二甲苯等芳烃类、甲醇、乙醇或丙醇等醇类、乙醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷等醚类、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、乙酸或水等单独或两种以上混合使用。
另外，R2a为-Xa-Y-R20时，在本反应条件下，也可以在去苄基化的同时进行双键的还原。另外，R2a中所含的氧原子或氮原子由苄基或苄氧羰基保护时，在本反应条件下也可以同时进行去保护。
(第二制法)
本制法是利用三氟乙酸(TFA)使化合物(2)去苄基化而得到式(I)的化合物的方法。
去苄基化反应可以在TFA存在下、在室温至加热下进行。根据化合物的不同有时添加茴香硫醚、茴香醚等对反应的进行有利。作为溶剂，可以使用芳烃类、二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿等卤代烃类或TFA。
(第三制法)
(式中，J3及J4一个表示-NHR7、另一个表示-C(O)-L1；L1表示离去基团或羟基，Y1表示-N(R7)C(O)-或-C(O)N(R7)；下同) 本制法是将化合物(3)酰胺化而得到式(I-a)的化合物的方法。作为L1的离去基团，可以列举甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基等有机磺酸基、卤素等。或者可以使用各种酸酐。
L1为羟基时，可以在N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-3-(3’-二甲基氨丙基)碳二亚胺(WSC)、1，1’-羰基二咪唑(CDI)、叠氮磷酸二苯酯(DPPA)、磷酰氯/吡啶、三苯基膦/N-溴琥珀酰亚胺等缩合剂的存在下进行反应，根据情况可以进一步在添加剂(例如，N-羟基琥珀酰亚胺(HONSu)、1-羟基苯并三唑(HOBt)等)的存在下进行。
L1为离去基团时，有时优选在碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等无机碱或三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等有机碱的存在下进行反应。
作为溶剂，可以将芳烃类、醚类、卤代烃类、乙腈、乙酸乙酯、吡啶等溶剂单独或两种以上混合使用。另外，化合物(3)及(4)根据反应和化合物适当使用等摩尔至过量。
(第四制法)
(式中，J5及J6一个表示-NHR7、另一个表示-OC(O)-L2，或者J5表示-OH、J6表示-N＝C＝O；L2表示离去基团，Y2表示-N(R7)C(O)O-或-OC(O)N(R7)-；下同) 本制法是将化合物(5)氨基甲酸酯化而得到式(I-b)的化合物的方法。作为L2的离去基团，可以列举甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基等有机磺酸基或卤素等。或者可以使用各种酸酐。
氨基甲酸酯化反应可以使用等摩尔或其中一者过量的化合物(5)及化合物(6)，在冷却下至加热下进行。作为溶剂，可以将芳烃类、醚类、卤代烃类、乙腈、乙酸乙酯、吡啶等溶剂单独或两种以上混合使用。根据化合物的不同，有时优选在碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等无机碱或三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等有机碱的存在下进行反应。
(第五制法)
本制法是将化合物(7)脲化而得到式(I-c)的化合物的方法。
脲化反应可以使用等摩尔或其中一者过量的化合物(7)及化合物(8)，在冷却下至加热下进行。作为溶剂，可以将芳烃类、醚类、卤代烃类、乙腈、乙酸乙酯等溶剂单独或两种以上混合使用。
(第六制法)
(式中，L3表示离去基团；下同) 本制法是将化合物(7)磺酰胺化而得到式(I-d)的化合物的方法。作为L3的离去基团，可以列举卤素等。
磺酰胺化反应可以使用等摩尔或其中一者过量的化合物(7)及化合物(9)，在冷却下至加热下进行。作为溶剂，可以将芳烃类、醚类、卤代烃类、乙腈、乙酸乙酯等溶剂单独或两种以上混合使用。根据化合物的不同，有时优选在碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等无机碱或三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等有机碱的存在下进行反应。
(第七制法)
(式中，p表示1或2；下同) 本制法是将化合物(I-e)氧化而得到式(I-f)的化合物的方法。
氧化反应可以使用等摩尔或其中一者过量的化合物(I-e)和间氯过氧苯甲酸、过氧乙酸、双氧水等氧化剂，在冷却下至加热下进行。作为溶剂，可以将芳烃类、卤代烃类等溶剂单独或两种以上混合使用。
式(I)中的基团R1、R2及R3上的各种取代基可以通过以式(I)的化合物作为原料，使用后述的实施例记载的反应、对本领域技术人员而言显而易见的反应或者这些反应的变形方法，容易地转换为其它官能团。例如可以将O-烷基化、N-烷基化、酰化、氧化、还原、水解、酰胺化等本领域技术人员通常可以采用的步骤任意组合来进行。
(原料化合物的制造) 上述制造法中的原料化合物例如可以使用下述的方法、后述的制造例所述的方法、公知的方法或者这些方法的变形方法来制造。
(原料合成1)
(式中，R2b表示低级烷基或-CO2R，R表示低级烷基，Bn表示苄基；下同) 化合物(12)可以通过化合物(10)与化合物(11)的脱水缩合及环化反应而得到。本反应通常通过将化合物(10)和化合物(11)在乙酸、盐酸、硫酸等酸存在下，在芳烃类等溶剂中，在加热下搅拌来进行。
化合物(13)可以通过化合物(12)的苄基化而得到。苄基化通常通过将化合物(12)和苄基溴等苄基化剂在碱存在下，在醚类、芳烃类、卤代烃类、DMF等溶剂中，在冷却下至加热下搅拌来进行。碱的例子可以列举碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等无机碱或三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶等有机碱。
(原料合成2)
(式中，Me表示甲基，L4表示离去基团；下同) 化合物(14)可以通过化合物(13-a)的氧化而得到。氧化通常通过使用间氯过氧苯甲酸、过氧乙酸、双氧水等氧化剂，在芳烃类、卤代烃类等溶剂中，在冷却下至加热下搅拌来进行。
化合物(15)可以通过化合物(14)的转位反应而得到。转位反应通过将化合物(14)和过量的乙酸酐在无溶剂条件下或芳烃类、卤代烃类、醚类等溶剂中，在室温下至加热下搅拌来进行。
化合物(16)可以通过化合物(15)的水解而得到。水解通常通过在氢氧化钠、氢氧化钾等碱存在下，在醇类、醚类、水等溶剂中，在室温下至加热下搅拌来进行。
化合物(17)可以通过化合物(16)的官能团转换反应而得到。作为L4的离去基团，可以列举甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基等有机磺酸基或卤素等。官能团转换反应通常通过使用甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯等磺酰化剂或亚硫酰氯等卤化剂，在芳烃类、卤代烃类、醚类等溶剂中，在冷却下至室温下搅拌来进行。在碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等无机碱或三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶等有机碱的存在下进行反应，有时在使反应顺利进行方面有利。
(原料合成3)
化合物(18)可以通过将化合物(13-b)还原为醛而得到。还原通常通过使用二异丁基氢化铝等还原剂，在芳烃类、醚类等溶剂中，在冷却下搅拌来进行。
化合物(16)可以通过化合物(18)的还原而得到。还原通常通过使用硼氢化钠等还原剂，在醇类等溶剂中，在冷却下至室温下搅拌来进行。
化合物(16)也可以通过在室温等条件下进行化合物(13-b)的还原反应而得到。
(原料合成4)
(式中，Y2表示-O-、-S-或-N(R7)-；下同) 化合物(1-a)可以通过化合物(17)与化合物(19)的反应而得到。本反应使用等量或其中一者过量的化合物(17)和化合物(19)，将它们的混合物在碱存在下，在反应惰性溶剂中，在冷却下至加热回流下、优选0℃至80℃下，通常搅拌0.1小时～5天。在此，使用的溶剂的例子没有特别限制，可以列举苯、甲苯、二甲苯等芳烃类、乙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷等醚类、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿等卤代烃类、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙腈及它们的混合物。碱的例子包括三乙胺、二异丙基乙胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一烯、正丁基锂等有机碱、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠、叔丁醇钾等无机碱。在四正丁基氯化铵等相转移催化剂的存在下进行反应有时是有利的。
(原料合成5)
化合物(1-b)可以通过化合物(16)与化合物(20)的反应而得到。作为L5的离去基团，可以列举甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基等有机磺酸基或卤素等。反应条件与原料合成4相同。
(原料合成6)
(式中，Rx表示维蒂希(Wittig)试剂的其余部分，A-表示抗衡阴离子，Xb表示C1-8亚烷基；下同) 化合物(1-c)可以通过化合物(18)与化合物(21)的维蒂希反应而得到。本反应通常通过将化合物(18)和化合物(21)在碳酸钾、叔丁醇钾、氢化钠、正丁基锂、双(三甲基硅烷基)氨基锂等碱的存在下，在芳烃类、醚类、卤代烃类、DMF、DMA、NMP、二甲亚砜(DMSO)、乙腈等溶剂中，在冷却下至加热下搅拌来进行。
(原料合成7)
(式中，L6表示卤素，R2c表示-Xc-可以被取代的芳基，-Xc-可以被取代的杂环基或-Xd-Y-R20；Xc表示键或Xd，Xd表示可以被取代的C1-8亚烷基；下同) 化合物(23)可以通过化合物(17-a)与化合物(22)的阿尔布蜀夫(Arbuzov)反应而得到。本反应通常通过将化合物(17-a)和过量的化合物(22)在无溶剂条件下或芳烃类、醚类等溶剂中，在加热下搅拌来进行。
化合物(1-d)可以通过化合物(23)与化合物(24)的霍纳-埃蒙斯(Horner-Emmons)反应而得到。本反应通常通过将化合物(23)和化合物(24)在碳酸钾、叔丁醇钾、氢化钠、正丁基锂、双(三甲基硅烷基)氨基锂等碱的存在下，在芳烃类、醚类、卤代烃类、DMF、DMA、NMP、DMSO、乙腈等溶剂中，在冷却下至加热下搅拌来进行。
(原料合成8)
化合物(1-e)可以通过化合物(18)与化合物(24)的还原氨基化而得到。本反应通过使用等量或其中一者过量的化合物(18)和化合物(24)，将它们的混合物在卤代烃类、芳烃类、乙酸乙酯等酯类、醚类、醇类、乙酸等溶剂中，使用硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠等还原剂，在冷却下、室温下至加热下搅拌来进行。
式(I)的化合物可以以游离化合物、其制药学上容许的盐、水合物、溶剂化物或者多晶形物质的形式分离和纯化。式(I)的化合物的制药学上容许的盐也可以通过进行常规的成盐反应来制造。
分离、纯化可以应用萃取、分级结晶、各种分级层析法等通常的化学操作来进行。
各种异构体可以通过选择适当的原料化合物来制造，或者利用异构体间的理化性质的差异来进行分离。例如，光学异构体可以通过外消旋体的一般的光学拆分法(例如，与光学活性碱或酸形成非对映体盐的分级结晶法或者使用手性柱等的层析法等)而得到，另外，也可以利用适当的光学活性原料化合物来制造。
(药理实验) 式(I)的化合物的药理活性通过以下实验确认。
实验1对来自NADPH氧化酶的ROS产生的抑制活性 本活性使用人脐静脉内皮细胞(Human Umbilical Vein EndothelialCells；HUVEC)来测定。以下说明实验方法。
将HUVEC以3×104个/孔(100μL)播种到胶原蛋白包被的96孔板中。使用含有10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺、100U/mL青霉素、100U/mL链霉素、10ng/mL重组人碱性FGF的MCDB131培养基。次日，用吸液器吸除培养基，在各孔中各添加100μL含有25mM葡萄糖、200μM NADPH、0.2％硝基四唑氮蓝(Nitrotetrazolium blue)及被测化合物的磷酸缓冲生理盐水，并在37℃培养。硝基四唑氮蓝与细胞内产生的ROS反应，变为不溶于水的蓝色色素。2小时后，除去上清，用磷酸缓冲生理盐水洗涤3次后，在各孔中各添加100μL含有0.04M氢氧化钠的90％DMSO水溶液，将色素完全溶解后，在715nm波长处测定吸光度。设不添加被测化合物时的吸光度为A、添加被测化合物时的吸光度为B、不添加葡萄糖、NADPH及被测化合物时的吸光度为C，通过下式计算ROS产生抑制率。
抑制率(％)＝(A-B)/(A-C)×100 添加1.0μM被测化合物时的结果如表1所示。Ex表示后述的实施例化合物编号，Inh表示ROS产生抑制率。可以确认本发明的式(I)的化合物具有优良的ROS产生抑制活性。
表1 实验2使用小鼠的经口糖负荷实验 本实验的目的在于使用小鼠，评价被测化合物对糖负荷后的血糖值升高的抑制作用。以下说明实验方法。
使预饲养1周的雄性ICR或C57BL/6J小鼠(6周龄，从日本クレァ购入)绝食一夜，作为被测动物使用。将被测化合物悬浮于10％的PEG-60氢化蓖麻油(HCO-60)水溶液中，在葡萄糖(2g/kg)经口负荷的5分钟前经口给用(3mg/kg)。对照组给用10％的HCO-60水溶液。使用下式计算葡萄糖负荷30分钟时被测化合物给用组相对于对照组的血糖降低率(％)。设被测化合物给用组的血糖值升高为A，对照组的血糖值升高为B。
血糖降低率(％)＝100-[(A/B)×100] 结果，可以确认本发明的式(I)的化合物具有优良的降血糖作用。实施例2、4、8、141、153、186、188、284的化合物显示70-105％的血糖降低率，例如实施例2、8、188、248的化合物分别为93％、70％、105％、89％。
上述各实验的结果确认，式(I)的化合物具有基于NAD(P)H氧化酶抑制作用的ROS产生抑制活性，并具有优良的降血糖作用。因此，式(I)的化合物可以作为NAD(P)H氧化酶参与的疾病的预防和/或治疗剂使用。
含有一种或两种以上式(I)的化合物或其盐作为有效成分的制剂，可以使用本领域中通常使用的药剂用载体、赋形剂等，通过通常使用的方法制备。
给药可以是通过片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、溶液剂等经口给药，或者通过关节内、静脉内、肌肉内等的注射剂、栓剂、滴眼剂、眼用软膏、经皮给药溶液剂、软膏剂、经皮给药贴剂、经粘膜给药溶液剂、经粘膜给药贴剂、吸入剂等非经口给药中的任何一种形式。
本发明的用于经口给药的固体组合物，可以使用片剂、散剂、颗粒剂等。这样的固体组合物中，将一种或两种以上的有效成分与至少一种惰性赋形剂例如乳糖、甘露醇、葡萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮和/或偏硅酸铝镁等混合。组合物可以根据常规方法含有惰性添加剂，例如硬脂酸镁等润滑剂、羧甲基淀粉钠等崩解剂、稳定剂、增溶剂。片剂或丸剂根据需要可以由糖衣或者胃溶性或肠溶性物质的薄膜包覆。
用于经口给药的液体组合物，包括药剂上容许的乳浊剂、溶液剂、悬浮剂、糖浆剂或酏剂等，含有通常使用的惰性稀释剂，例如纯化水或乙醇。除惰性稀释剂以外，该液体组合物还可以含有增溶剂、润湿剂、悬浮剂等助剂、甜味剂、风味剂、芳香剂、防腐剂。
用于非经口给药的注射剂，包括无菌的水性或非水性溶液剂、悬浮剂或乳浊剂。作为水性溶剂，例如包括注射用蒸馏水或生理盐水。作为非水性溶剂，例如有丙二醇、聚乙二醇或橄榄油等植物油、乙醇等醇类或聚山梨糖醇酯(Polysorbate)80(日本药典名)等。这样的组合物，还可以含有等张剂、防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、稳定剂或增溶剂。这些物质可以通过例如经滤菌过滤器过滤、配合杀菌剂或照射进行无菌化。另外，这些物质也可以制成无菌的固体组合物，在使用前溶解或悬浮于无菌水或无菌的注射用溶剂中来使用。
作为外用剂，包括软膏剂、硬膏剂、霜剂、凝胶剂、巴布剂、喷雾剂、洗剂、滴眼剂、眼用软膏等。含有通常使用的软膏基剂、洗剂基剂、水性或非水性溶液剂、悬浮剂、乳剂等。例如，作为软膏或洗剂基剂，可以列举聚乙二醇、丙二醇、白凡士林、纯化蜂蜡、聚氧乙烯硬化蓖麻油、单硬脂酸甘油酯、硬脂醇、鲸蜡醇、聚桂醇、失水山梨糖醇倍半油酸酯等。
吸入剂、滴鼻剂等经粘膜给药剂可以使用固体、液体或半固体状的物质，按照现有公知的方法制造。例如，可以适当添加公知的赋形剂、以及pH调节剂、防腐剂、表面活性剂、润滑剂、稳定剂和增稠剂等。给药可以使用适当的用于吸入或吹送的装置。例如，可以使用定量吸入给药装置等公知的装置或喷雾器，将化合物单独或者以配方混合物粉末的形式给药，或者与医药上可容许的载体组合以溶液或悬浮液的形式给药。干燥粉末吸入器等可以用于单次或多次给药，能够利用干燥粉末或含有粉末的胶囊。或者，可以是使用适当推动剂例如氯氟烃、氢氟烃或二氧化碳等优选气体的加压气溶胶喷雾等形式。
通常，经口给药的情况下，每天的给药量以单位体重计为约0.001mg/kg～约100mg/kg、优选约0.1mg/kg～约30mg/kg、更优选约0.1mg/kg～约10mg/kg是适当的，将其一次或者分二至四次给药。静脉内给药的情况下，每天的给药量以单位体重计为约0.0001mg/kg～约10mg/kg是适当的，一天一次或分多次给药。另外，经粘膜给药剂按照单位体重约0.001mg/kg～约100mg/kg、一天一次至或分多次给药。给药量考虑症状、年龄、性别等根据各自的情况适当确定。
式(I)的化合物可以与前述的认为式(I)的化合物有效的疾病的各种治疗或预防剂组合使用。该组合使用可以同时给药，或者连续地或间隔所需的时间间隔各自给药。同时给药制剂可以是配合剂，也可以单独制剂化。
(实施例) 以下，通过实施例更具体地说明式(I)的化合物的制法。本发明化合物不限于下述实施例所述的化合物。另外，原料化合物的制法如制造例所述。
制造例1 室温下在4-溴苯胺(25g)与2-甲基-3-氧代琥珀酸二乙酯(30mL)的苯(300mL)溶液中滴加乙酸(3.3mL)，安装迪安-斯塔克(Dean-Stark)回流装置，回流12小时。将反应混合物减压浓缩后，将残渣缓慢滴加到预先加热至270℃的二苯醚100mL中，再在相同温度搅拌1小时。将反应混合物自然冷却至室温后，添加己烷，滤取析出的固体，得到6-溴-3-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-2-羧酸乙酯(19g)。
制造例2 室温下在3-氯-4-氧代-1，4-二氢喹啉-2-羧酸乙酯(1.1g)的DMF(30mL)溶液中添加苄基溴(0.57mL)及碳酸钾(720mg)，并搅拌15小时。在反应混合物中加水，并用乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和食盐水依次洗涤后，用无水硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂。残渣通过硅胶柱层析(洗脱液己烷/乙酸乙酯＝85/15)纯化，得到4-(苄氧基)-3-氯喹啉-2-羧酸乙酯(1.24g)。
制造例3 在冰冷却的4-(苄氧基)-2，3，6-三甲基喹啉(1.36g)的氯仿(25mL)溶液中添加间氯过氧苯甲酸(75％，1.35g)，并将混合物搅拌4.5小时。在反应混合物中添加1M氢氧化钠水溶液(10mL)及水(10mL)，并用氯仿(20mL)萃取。有机层用水、饱和食盐水依次洗涤，减压蒸馏除去溶剂。残渣通过硅胶柱层析(洗脱液氯仿/甲醇＝95/5)纯化，得到4-(苄氧基)-2，3，6-三甲基喹啉-1-氧化物(1.20g)。
制造例4 将4-(苄氧基)-2，3，6-三甲基喹啉-1-氧化物(1.18g)溶解在乙酸酐(32mL)中，并在室温下搅拌2小时。减压蒸馏除去溶剂后，在残渣中加水(50mL)，并用乙酸乙酯(100mL)萃取。有机层用水、饱和食盐水依次洗涤，并干燥。减压蒸馏除去溶剂，残渣通过硅胶柱层析(洗脱液氯仿)纯化，得到乙酸-[4-(苄氧基)-3，6-二甲基喹啉-2-基]甲酯(1.25g)。
制造例5 在4-苄氧基-2，3-二甲基喹啉-1-氧化物(21.2g)、碳酸钾(20.9g)及乙腈(400mL)的混合物中加入对甲苯磺酰氯(18.8g)，并在室温下搅拌2小时。过滤除去不溶物后，减压浓缩滤液。在残渣中加水(500mL)，并用乙酸乙酯(500mL)萃取两次。有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，残渣通过硅胶柱层析(洗脱液己烷/乙酸乙酯＝5/1)纯化，得到对甲苯磺酸-[4-(苄氧基)-3-甲基喹啉-2-基]甲酯(13.4g)。
制造例6 在乙酸-[4-(苄氧基)-3，6-二甲基喹啉-2-基]甲酯(1.20g)的THF-甲醇(1∶3，24mL)溶液中添加1M氢氧化钠水溶液(5.5mL)，并在室温下搅拌3小时。将反应溶液减压浓缩后，在残渣中加水。滤取析出的固体，用水洗涤，并干燥，得到[4-(苄氧基)-3，6-二甲基喹啉-2-基]甲醇(900mg)。
制造例7 将4-(苄氧基)-6-溴-3-甲基喹啉-2-羧酸乙酯(2.37g)溶解在THF(30mL)和甲苯(30mL)中。在-78℃将该溶液缓慢滴加到1M二异丁基氢化铝的甲苯溶液(7.10mL)中，并在相同温度下搅拌3小时。将反应混合物升温至约0℃，加水并搅拌一夜。通过硅藻土过滤除去析出的不溶物后，浓缩滤液。将得到的残渣溶解在乙酸乙酯中，并一点一点地加入己烷使其粉末化，得到4-(苄氧基)-6-溴-3-甲基喹啉-2-甲醛(1.76g)。
制造例8 将4-(苄氧基)-6-溴-3-甲基喹啉-2-甲醛(3.23g)溶解在THF(50mL)和乙醇(50mL)中，在冰冷却下一点一点地加入硼氢化钠(410mg)，并在室温下搅拌2小时。将反应混合物用冰冷却后，加水并在室温下搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，在残渣中加水，并滤取析出的固体。将得到的固体悬浮在乙醇中，搅拌一段时间后滤取，得到[4-(苄氧基)-6-溴-3-甲基喹啉-2-基]甲醇(3.20g)。
制造例9 氮气流下、室温下在4-(苄氧基)-8-甲氧基-3-甲基喹啉-2-羧酸乙酯(1.95g)的甲苯(30mL)溶液中滴加二异丁基氢化铝的甲苯溶液(0.99M，6.1mL)并搅拌。1小时后及2小时后追加二异丁基氢化铝的甲苯溶液(0.99M，各6.1mL)并搅拌3小时。在反应混合物中加水使反应停止后，加入无水硫酸钠并搅拌。用硅藻土滤去不溶物。将滤液减压浓缩后，残渣通过硅胶柱层析(洗脱液己烷/乙酸乙酯＝50/50～乙酸乙酯、之后氯仿～氯仿/甲醇＝95/5)纯化，得到[4-(苄氧基)-8-甲氧基-3-甲基喹啉-2-基]甲醇(551mg)。
制造例10 将[4-(苄氧基)-6-氟-3-甲基喹啉-2-基]甲醇(4.02g)溶解在THF(50mL)和甲苯(50mL)中，并加入10滴吡啶。冰冷却下一点一点地滴加亚硫酰氯(1.50mL)，并将反应混合物在相同温度下搅拌1小时，再在室温下搅拌1小时。滤取析出的固体后，在冰冷却下边搅拌边向滤液中一点一点地添加乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液。消除发泡后，分离有机层，用水、饱和食盐水依次洗涤后，用无水硫酸镁干燥，并蒸馏除去溶剂。残渣通过硅胶柱层析(洗脱液氯仿)纯化，得到4-(苄氧基)-2-(氯甲基)-6-氟-3-甲基喹啉(3.85g)。
制造例11 在4-(苄氧基)-2-(氯甲基)-3-甲基喹啉(5.0g)的THF(50mL)溶液中添加无水溴化锂(15g)，并加热回流3小时。将反应混合物冷却至室温后，减压蒸馏除去溶剂。在残渣中加水并搅拌，滤取生成的固体。将该固体在60℃真空干燥，以白色固体形式得到4-(苄氧基)-2-(溴甲基)-3-甲基喹啉5.73g。
制造例12 将4-(苄氧基)-2-(氯甲基)-3-甲基喹啉(1.00g)和亚磷酸三乙酯(3.84g)的混合物在150℃搅拌6小时。将反应混合物自然冷却至室温后，减压浓缩。残渣通过硅胶柱层析(洗脱液氯仿/甲醇＝98/2)纯化，得到{[4-(苄氧基)-3-甲基喹啉-2-基]甲基}膦酸二乙酯(1.12g)。
制造例13 在4-(苄氧基)-2-[4-(苄氧基)-1-丁烯-1-基]-3-甲基喹啉(2.57g)的乙醇(26mL)溶液中添加环己烯(13mL)及20％氢氧化钯-炭粉末(1.5g)，并在回流下搅拌2小时。过滤除去催化剂后，蒸馏除去溶剂。残渣通过硅胶柱层析(洗脱液氯仿/甲醇＝93/7)纯化，得到2-(4-羟丁基)-3-甲基喹啉-4(1H)-酮(1.10g)。
制造例14 将4-(苄氧基)-3-甲基喹啉-2-甲醛(570mg)、正庚胺(240mg)、三乙酰氧基硼氢化钠(530mg)、乙酸(0.1mL)及1，2-二氯乙烷(15mL)的混合物在室温下搅拌14.5小时。在反应混合物中加水(15mL)，并用氯仿(30mL)萃取。有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，残渣通过硅胶柱层析(洗脱液氯仿/甲醇＝10/1)纯化，得到N-{[4-(苄氧基)-3-甲基喹啉-2-基]甲基}庚烷-1-胺(740mg)。
制造例15 在N-苄基-1-[4-(苄氧基)-3-甲基喹啉-2-基]甲胺(2.21g)的乙酸乙酯(50mL)溶液中添加4M氯化氢-乙酸乙酯溶液(4mL)，并减压蒸馏除去溶剂。残渣用乙醚洗涤，并干燥，得到固体(1.10g)。将该固体(1.00g)溶解在乙醇-THF-水的混合溶剂(10∶5∶1，32mL)中，添加10％钯-活性炭(400mg)，并在氢气氛下、室温下搅拌3小时。在反应混合物中追加水(10mL)及10％钯-活性炭(400mg)，并在氢气氛下、室温下搅拌6小时。过滤除去催化剂后，减压蒸馏除去溶剂。将残渣溶解在乙酸乙酯-乙醇(1∶1，10mL)中，加入4M氯化氢-乙酸乙酯溶液(2mL)。减压蒸馏除去溶剂，将得到的残渣干燥，得到2-(氨甲基)-3-甲基喹啉-4(1H)-酮二盐酸盐(560mg)。
制造例16 在N-{[4-(苄氧基)-3-甲基喹啉-2-基]甲基}庚烷-1-胺(153mg)的吡啶(5mL)溶液中添加乙酸酐(0.06mL)，并在室温下搅拌24小时。将反应混合物减压浓缩，在残渣中添加水(10mL)及1M盐酸(10mL)，并用乙酸乙酯(50mL)萃取。有机层用水、饱和食盐水依次洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，残渣通过硅胶柱层析(洗脱液氯仿/甲醇＝20/1)纯化，得到N-{[4-(苄氧基)-3-甲基喹啉-2-基]甲基}-N-庚基乙酰胺(158mg)。
制造例17 将1-庚硫醇(250mg)溶解在甲醇(5mL)中，添加28％甲醇钠-甲醇溶液(0.37mL)，并在室温下搅拌15分钟。将反应混合物添加到对甲苯磺酸-[4-(苄氧基)-3-甲基喹啉-2-基]甲酯(464mg)的甲醇-THF(1∶1，10mL)溶液中，并在室温下搅拌30分钟。将反应混合物减压浓缩，在得到的残渣中加水(100mL)，并用乙酸乙酯(100mL)萃取。有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，残渣通过硅胶柱层析(洗脱液己烷/乙酸乙酯＝5/1)纯化，得到4-(苄氧基)-2-[(庚硫基)甲基]-3-甲基喹啉(380mg)。
制造例18 -30℃下在4-(苄氧基)-2-[(庚硫基)甲基]-3-甲基喹啉(106mg)的二氯甲烷(5mL)溶液中添加间氯过氧苯甲酸(75％，68mg)，直接升温至室温，同时搅拌5小时。在反应混合物中添加0.2M氢氧化钠水溶液(20mL)，并用氯仿(50ml)萃取。有机层用水、饱和食盐水依次洗涤后，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂。残渣通过硅胶柱层析(洗脱液氯仿/甲醇＝10/1)纯化，得到4-(苄氧基)-2-[(庚基亚磺酰基)甲基]-3-甲基喹啉(75mg)。
制造例19 将1-(4-溴丁氧基)-4-氟苯(2.56g)和三苯基膦(2.72g)的甲苯(10mL)溶液加热回流24小时。将反应混合物自然冷却至室温，滤取析出的固体，并干燥，得到[4-(4-氟苯氧基)丁基]三苯基溴化鏻(2.06g)。
制造例20 将60％氢化钠(160mg)添加至DMSO(20mL)中并在40℃搅拌1小时后，添加[4-(4-氟苯氧基)丁基]三苯基溴化鏻(2.00g)。将反应混合物在40℃搅拌1.5小时后，加入4-(苄氧基)-3-甲基喹啉-2-甲醛(910mg)，并在在室温下搅拌3小时。在反应混合物中加水(100mL)，并用乙醚(100mL)萃取。有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，残渣通过硅胶柱层析(洗脱液己烷/乙酸乙酯＝5/1)纯化，以E/Z混合物形式得到4-(苄氧基)-2-[5-(4-氟苯氧基)戊-1-烯-1-基]-3-甲基喹啉(816mg)。
制造例21 将1-庚醇(470mg)溶解在THF(10mL)中，添加叔丁醇钾(450mg)，并在室温下搅拌30分钟。在反应混合物中添加4-(苄氧基)-2-[(氯甲基)-3-甲基喹啉(1.00g)，并在室温下搅拌1小时。在反应混合物中添加饱和氯化铵水溶液(50mL)，并用乙酸乙酯(60mL)萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。残渣通过硅胶柱层析(洗脱液己烷/乙酸乙酯＝5/1)纯化，得到4-(苄氧基)-2-[(庚氧基)甲基]-3-甲基喹啉(1.13g)。
制造例22 在[4-(苄氧基)-3-甲基喹啉-2-基]甲醇(105mg)的THF(3mL)溶液中添加异氰酸戊酯(45mg)，并在室温下搅拌1小时。再在反应混合物中添加异氰酸戊酯(20mg)，并在室温下搅拌16小时。在反应混合物中添加甲醇(2mL)后，减压蒸馏除去溶剂。残渣通过硅胶柱层析(洗脱液氯仿)纯化，得到戊基氨基甲酸-[4-(苄氧基)-3-甲基喹啉-2-基]甲酯(150mg)。
制造例23 将3-{[4-(苄氧基)-3-甲基喹啉-2-基]甲氧基}-5-羟基苯甲酸乙酯(2.10g)、4-(溴甲基)四氢-2H-吡喃(2.29g)、碳酸钾(0.98g)及DMF(40mL)的混合物在80℃搅拌13小时。将反应混合物减压浓缩后，在残渣中加水，并用乙酸乙酯(150mL)萃取。有机层用水、饱和食盐水依次洗涤并干燥。减压蒸馏除去溶剂，残渣通过硅胶柱层析(洗脱液氯仿/甲醇＝20/1)纯化，得到3-{[4-(苄氧基)-3-甲基喹啉-2-基]甲氧基}-5-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯甲酸乙酯(2.50g)。
制造例24 在{[4-(2，2-二甲基丙氧基)丁氧基]甲基}苯(1.50g)的乙酸(30mL)溶液中添加10％钯-活性炭(500mg)，并在氢气氛下搅拌3小时。过滤除去催化剂，并减压蒸馏除去溶剂，得到4-(2，2-二甲基丙氧基)丁烷-1-醇(267mg)。
制造例25 氮气氛下、5-6℃下在{[4-(苄氧基)-3-甲基喹啉-2-基]甲基}膦酸二乙酯(1.85g)的THF(40mL)溶液中添加双(三甲基硅烷基)氨基锂(1.0M己烷溶液，4.76mL)，并在相同温度下搅拌30分钟。在反应混合物中添加四氢呋喃-2-醇(675mg)的THF(10mL)溶液，并在相同温度搅拌5小时。在反应混合物中加水(100mL)，并用乙酸乙酯(300mL)萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，残渣通过硅胶柱层析(洗脱液己烷/乙酸乙酯＝19/1-1/1)纯化，得到(4E)-5-[4-(苄氧基)-3-甲基喹啉-2-基]戊烯-1-醇(427mg)。
制造例26 将2，3，5-三氯-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶(214mg)和[4-(苄氧基)-3-甲基喹啉-2-基]甲醇(222mg)溶解在DMF(5mL)中，添加60％氢化钠(40mg)并在室温下搅拌3小时。在反应混合物中加水(30mL)，并用乙酸乙酯(80mL)萃取。有机层用水、饱和食盐水依次洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，得到4-(苄氧基)-2-({[3，5-二氯-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-2-基]氧}甲基)-3-甲基喹啉(250mg)。
制造例27 在(2E，4E)-5-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷-6-基)戊-2，4-二烯酸乙酯(5.00g)的乙醇(100mL)溶液中添加10％钯-活性炭(1.0g)，并在氢气氛(4个大气压)下、室温下搅拌5小时。过滤除去催化剂后，减压蒸馏除去溶剂。残渣通过硅胶柱层析(洗脱液己烷/乙酸乙酯＝85/15)纯化，得到5-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷-6-基)戊酸乙酯(2.94g)。
制造例28 在氮气氛下、冰冷却下向氢化锂铝(418mg)的无水THF(25mL)悬浮液中滴加5-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷-6-基)戊酸乙酯(2.91g)的无水THF(10mL)溶液。将混合物在冰冷却下搅拌30分钟后，滴加饱和硫酸钠水溶液，并在室温下搅拌1小时。添加乙酸乙酯，有机层用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。残渣通过硅胶柱层析(洗脱液己烷/乙酸乙酯＝65/35)纯化，得到5-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷-6-基)戊烷-1-醇(2.17g)。
制造例29 将4-氟苯酚(500mg)和苄基-4-溴丁基醚(1.1g)溶解在DMF(20mL)中，在室温下添加碳酸钾(1.0g)，并在100℃搅拌18小时。将反应混合物自然冷却至室温后，加水，并用乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和食盐水依次洗涤后，用无水硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂。残渣通过硅胶柱层析(洗脱液己烷/乙酸乙酯＝90/10)纯化，得到1-[4-(苄氧基)丁氧基]-4-氟苯(851mg)。
制造例30 在J.Org.Chem.1997，62，1560记载的反应条件下，以4-(苄氧基)丁烷-1-醇为原料得到{[4-(乙烯氧基)丁氧基]甲基}苯。即，将1，10-菲咯啉(1.00g)和乙酸钯(II)(2.50g)添加到乙基乙烯基醚(25mL)和二氯甲烷(15mL)的混合液中并搅拌15分钟后，添加4-(苄氧基)丁烷-1-醇(5.00g)，并在室温下搅拌60小时。将反应混合物进行硅胶柱层析(洗脱液己烷/乙酸乙酯＝95/5)，得到{[4-(乙烯氧基)丁氧基]甲基}苯(3.24g)。
制造例31 氮气氛下在{[4-(乙烯氧基)丁氧基]甲基}苯(3.16g)的乙醚(63mL)溶液中添加二乙基锌(1.0M，己烷溶液)(30.6mL)，并滴加二碘代甲烷(8.49g)的乙醚(13mL)溶液。将反应液在回流下搅拌1小时，并在室温下搅拌2小时。在反应液中添加饱和乙酸铵水溶液(80mL)，并用乙醚(400mL)萃取。有机层用饱和乙酸铵水溶液、饱和食盐水依次洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。残渣通过硅胶柱层析(洗脱液己烷/乙酸乙酯＝95/5)纯化，得到{[4-(环丙基氧)丁氧基]甲基}苯(2.41g)。
制造例32 在对甲苯磺酸-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酯(465mg)的DMF(5mL)溶液中添加2，4-二羟基吡啶(363mg)及碳酸钾(339mg)，并将混合物在80℃搅拌6小时。将反应混合物自然冷却至室温后，添加水(50mL)，并用乙酸乙酯(20mL×3次)萃取。有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。残渣通过硅胶柱层析(洗脱液甲醇/氯仿＝0/100～10/90)纯化，得到作为主产物的4-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙氧基]吡啶-2-醇(160mg)、及作为副产物的2-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙氧基]吡啶-4-醇(制造例347)(43mg)。
制造例33 将4-(环丙基氧)丁烷-1-醇(400mg)溶解在DMSO(3.5mL)、二氯甲烷(10mL)及三乙胺(2.14mL)的混合液中，并在冰冷却下滴加三氧化硫吡啶络合物(1.47g)的DMSO(3.5mL)溶液。将反应混合物在冰冷却下搅拌1小时后，注入水(20ml)中。混合物用乙醚(200mL)萃取，有机层用水、饱和食盐水依次洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。残渣通过硅胶柱层析(洗脱液己烷/乙酸乙酯＝80/20)纯化，得到4-(环丙基氧)丁醛(233mg)。
制造例34 在4-(苄氧基)丁烷-1-醇(3.00g)、6-(三氟甲基)嘧啶-4-醇(3.00g)及三苯基膦(5.25g)的THF(30mL)溶液中添加偶氮二羧酸二异丙酯(4.05g)，并将混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物减压浓缩后，残渣通过硅胶柱层析(洗脱液己烷/乙酸乙酯＝9/1)纯化，得到4-[4-(苄氧基)丁氧基]-6-(三氟甲基)嘧啶(2.83g)。
制造例35 将8-{[3-(苄氧基)苯氧基]甲基}-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷(817mg)溶解在乙醇(15mL)和THF(15mL)的混合溶剂中，添加环己烯(4.67mL)及20％氢氧化钯-炭粉末(218mg)，加热回流4小时。将反应混合物自然冷却至室温后，过滤除去催化剂，并减压蒸馏除去溶剂。残渣通过硅胶柱层析(洗脱液氯仿/甲醇＝100/0-95/5)纯化，得到3-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基甲氧基)苯酚(567mg)。
制造例36 将1-(3-苯基丙酰基)哌嗪盐酸盐(1.0g)溶解在乙腈中，在室温下添加1，1’-羰基二咪唑(950mg)，并在相同温度搅拌3小时。将反应混合物减压浓缩后，在残渣中加水，并用氯仿萃取。有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，并蒸馏除去溶剂。残渣通过硅胶柱层析(洗脱液氯仿/甲醇＝95/5)纯化，得到1-(1H-咪唑-1-基羰基)-4-(3-苯基丙酰基)哌嗪(1.13g)。
制造例37 室温下在1-(1H-咪唑-1-基羰基)-4-(3-苯基丙酰基)哌嗪1.03g的乙腈(20mL)溶液中滴加碘甲烷(1.40mL)及三乙胺(2.20mL)，并在60℃搅拌5小时。将反应混合物自然冷却至室温后，添加[4-(苄氧基)-3-甲基喹啉-2-基]甲醇(300mg)，并滴加三乙胺(0.50mL)，在70℃搅拌15小时搅拌。将反应混合物减压浓缩，在残渣中加水(20mL)，并用乙酸乙酯(50mL)萃取。有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂。残渣通过硅胶柱层析(洗脱液己烷/乙酸乙酯＝90/10)纯化，得到4-(3-苯基丙酰基)哌嗪-1-羧酸-[4-(苄氧基)-3-甲基喹啉-2-基]甲酯(405mg)。
制造例38 氮气氛下将丙二酸二乙酯(597mg)溶解在THF(6mL)中，在冰冷却下添加60％氢化钠(150mg)并搅拌20分钟。添加4-(苄氧基)-2-(氯甲基)-3-甲基喹啉(1.11g)的THF(5mL)溶液，并在50℃搅拌9小时。将反应混合物自然冷却至室温后，添加水(30mL)，并用乙酸乙酯(300mL)萃取。有机层用水、饱和食盐水依次洗涤后，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂。残渣通过硅胶柱层析(洗脱液己烷/乙酸乙酯＝95/5)纯化，得到{[4-(苄氧基)-3-甲基喹啉-2-基]甲基}丙二酸二乙酯(1.08g)。
制造例39 在{[4-(苄氧基)-3-甲基喹啉-2-基]甲基}丙二酸二乙酯(1.04g)的THF(5mL)溶液中添加氢氧化钾(555mg)的水(0.60mL)溶液及甲醇(4mL)，并在45℃搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩后，用1M盐酸中和，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。残渣在130℃加热2小时后，通过硅胶柱层析(洗脱液氯仿/甲醇＝98/2)纯化，得到3-[4-(苄氧基)-3-甲基喹啉-2-基]丙酸(230mg)。
制造例40 将3-[4-(苄氧基)-3-甲基喹啉-2-基]丙酸(213mg)和1-羟基苯并三唑水合物(107mg)溶解在DMF(4mL)中。添加1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(140mg)、3-苯基丙胺(134mg)及N，N-二异丙基乙胺(0.14mL)，并将混合物在室温下搅拌2小时。在反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，并用乙酸乙酯(200mL)萃取。有机层用水、饱和食盐水依次洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。残渣通过硅胶柱层析(洗脱液氯仿/甲醇＝30/1)纯化，得到3-[4-(苄氧基)-3-甲基喹啉-2-基]-N-(3-苯基丙基)丙酰胺(90mg)。
制造例41 将3-巯基苯酚(250mg)溶解在甲醇(5mL)中，添加28％甲醇钠-甲醇溶液(0.5mL)并在室温下搅拌10分钟。在反应混合物中添加4-(溴甲基)四氢-2H-吡喃(410mg)，并在室温下搅拌3小时。减压蒸馏除去溶剂后，在残渣中加水，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤并干燥。减压蒸馏除去溶剂，残渣用己烷洗涤，得到3-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)硫基]苯酚(265mg)。
制造例42 冰冷却下在1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基甲醇(946mg)、3-(苄氧基)苯酚(1g)及三苯基膦(1.57g)的THF(15mL)溶液中添加偶氮二羧酸二乙酯(944μL)，并将混合物在室温下搅拌一夜。将反应液减压浓缩，在残渣中加入苯，过滤除去不溶物。减压浓缩滤液，残渣通过硅胶柱层析(洗脱液己烷/乙酸乙酯＝92/8-85/15)纯化，得到8-{[3-(苄氧基)苯氧基]甲基}-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷(846mg)。
制造例43 在冰冷却的4-[(3-{[4-(苄氧基)-3-甲基喹啉-2-基]甲氧基}苯氧基)甲基]哌啶-1-氨基甲酸叔丁酯(735mg)的乙酸乙酯-乙醇(3∶1，20mL)溶液中添加4M氯化氢-乙酸乙酯溶液(15mL)，并将混合物在室温下搅拌1.5小时。将反应混合物减压浓缩后，在残渣中添加5％碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯(80mL)萃取。有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。残渣通过硅胶柱层析(洗脱液氯仿/甲醇＝20/1)纯化，得到4-(苄氧基)-3-甲基-2-{[3-(哌啶-4-基甲氧基)苯氧基]甲基}喹啉(545mg)。
制造例44 将4-{[3-(苄氧基)苯氧基]甲基}哌啶盐酸盐(1.5g)溶解在氯仿(30mL)中，在冰冷却下添加二异丙基乙胺(3.13mL)和甲磺酰氯(0.52mL)，并在室温下搅拌2小时。在反应液中添加饱和碳酸氢钠水溶液，并用氯仿萃取。有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。残渣用氯仿/己烷粉末化而纯化，得到4-{[3-(苄氧基)苯氧基]甲基}-1-(甲磺酰基)哌啶(1.508g)。
制造例45 室温下在(3-羟基苯氧基)乙酸(246mg)的DMF(10mL)溶液中添加N-[3-(二甲氨基)丙基]-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(336mg)、1H-苯并三唑-1-醇水合物(268mg)及吗啉(153μL)，并在室温下搅拌一夜。将溶液减压浓缩，在残渣中加水，并用乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和食盐水依次洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。残渣通过硅胶柱层析(洗脱液氯仿/甲醇＝100/0-95/5)纯化，得到3-(2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙氧基)苯酚(305mg)。
制造例46 将4-(苄氧基)-6-溴-3-甲基-2-{[3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯氧基]甲基}喹啉(500mg)溶解在DMSO(30mL)和乙醇(10mL)中，在室温下添加乙酸钯(II)(60mg)、1，3-双(二苯基膦基)丙烷(230mg)及三乙胺(0.19mL)，并在一氧化碳气氛下、在80℃搅拌5小时。将反应混合物自然冷却至室温后，减压浓缩，在残渣中加水，并用乙酸乙酯萃取。分离的有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，并蒸馏除去溶剂。残渣通过硅胶柱层析(洗脱液己烷/乙酸乙酯＝60/40)纯化，得到4-(苄氧基)-3-甲基-2-{[3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯氧基]甲基}喹啉-6-羧酸乙酯(257mg)。
制造例47 在4-(苄氧基)-6-溴-3-甲基-2-{[3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯氧基]甲基}喹啉(300mg)的二噁烷(10mL)溶液中添加吡啶-3-基硼酸(135mg)、四(三苯基膦)钯(0)(65mg)及1M碳酸钠水溶液(1.60mL)，并在80℃搅拌2小时。将反应混合物自然冷却至室温后，添加水(20mL)，并用氯仿(50ml)萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水依次洗涤后，用无水硫酸镁干燥，并蒸馏除去溶剂。残渣通过硅胶柱层析(洗脱液己烷/乙酸乙酯＝15/85)纯化，得到4-(苄氧基)-3-甲基-6-(吡啶-3-基)-2-{[3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯氧基]甲基}喹啉(265mg)。
制造例48 在4-(苄氧基)-6-溴-3-甲基-2-{[3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯氧基]甲基}喹啉(400mg)的二噁烷(10mL)溶液中添加哌啶-2-酮(90mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(35mg)、碳酸铯(360mg)及(9，9-二甲基-9H-呫吨-4，5-二基)双(二苯基膦)(65mg)，并将混合物在100℃搅拌30小时。将反应混合物自然冷却至室温后，减压浓缩。残渣通过硅胶柱层析(洗脱液氯仿/甲醇＝97/3)纯化，得到1-[4-(苄氧基)-3-甲基-2-{[3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯氧基]甲基}喹啉-6-基]哌啶-2-酮(328mg)。
制造例49 在3-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基甲氧基)苯酚(536mg)的丙酮(9.6mL)溶液中添加1M盐酸(9.6mL)，并在室温下搅拌6小时。减压蒸馏除去溶剂后，在残渣中加水，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，得到4-[(3-羟基苯氧基)甲基]环己酮(446mg)。
制造例50 在四氢-2H-吡喃-4-基甲醇(1.00g)和2，6-二氟吡啶(1.19g)的DMF(10mL)溶液中添加60％氢化钠(410mg)，并将混合物在80℃搅拌8小时。在反应混合物中滴加水(50mL)，并用乙酸乙酯(100mL)萃取。有机层用水、饱和食盐水依次洗涤并干燥后，减压蒸馏除去溶剂。残渣通过硅胶柱层析(洗脱液己烷/乙酸乙酯＝80/20)纯化，得到2-氟-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶(1.36g)。
制造例51 室温下在1-(苄氧基)-3-溴苯(1.00g)的1，2-二甲氧基乙烷(15mL)溶液中添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(180mg)、2’-[二环己基膦基]-N，N-二甲基联苯基-2-胺(150mg)、哌啶(500μL)及磷酸三钾(2.5g)，并将混合物在110℃搅拌小时。将反应混合物冷却至室温后，过滤除去不溶物，并将溶剂减压浓缩。残渣通过硅胶柱层析(洗脱液己烷/乙酸乙酯＝100/0-85/15)纯化，得到1-[3-(苄基氧)苯基]哌啶(722mg)。
制造例52 在冰冷却的2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙醇(1.00g)的吡啶(6.5mL)溶液中添加对甲苯磺酰氯(1.5g)，在相同温度下搅拌30分钟，并在室温下搅拌18小时。将反应混合物减压浓缩后，在残渣中添加稀盐酸水溶液(20mL)，并用乙酸乙酯(20mL)萃取两次。将有机层合并，用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，残渣通过硅胶柱层析(洗脱液己烷/乙酸乙酯＝80/20-50/50)纯化，得到对甲苯磺酸-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酯(450mg)。
制造例53 将1-[3-(苄氧基)苯氧基]丙酮(1.77g)溶解在THF(20mL)中，在氮气流下、在冰浴中冷却的同时滴加0.97M甲基溴化镁的THF溶液(9.0mL)。将反应混合液在室温下搅拌2.5小时。在反应混合液中添加饱和氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯萃取。有机层用1M氢氧化钠水溶液及饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压浓缩溶剂，残渣通过硅胶柱层析(洗脱液己烷/乙酸乙酯＝100/0-85/15)纯化，得到1-[3-(苄氧基)苯氧基]-2-甲基丙烷-2-醇(997mg)。
制造例54 将氯化钯(II)(112mg)和氯化铜(I)(628mg)添加到DMF-水(7∶1，8mL)中，在氧气氛下、室温下搅拌1小时。在反应混合物中滴加1-(苄氧基)-3-(戊-4-烯-1-基氧)苯(1.70g)的DMF溶液(7mL)，并在室温下剧烈搅拌2小时。在反应混合物中添加0.5M盐酸(60mL)，并用乙醚(100mL)萃取。有机层用水、饱和食盐水依次洗涤，并减压蒸馏除去溶剂。残渣通过硅胶柱层析(洗脱液己烷/乙酸乙酯＝5/1)纯化，得到5-[3-(苄氧基)苯氧基]戊烷-2-酮(1.65g)。
制造例55 将4-(苄氧基)-2-(氯甲基)-3-甲基喹啉(200mg)、1-己酰基哌嗪(130mg)、碳酸钾(111mg)及DMF(6mL)的混合物在室温下搅拌2小时。在反应混合物中加水(30mL)，并用乙酸乙酯(50mL)萃取。有机层用水、饱和食盐水依次洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂后，残渣通过硅胶柱层析(洗脱液己烷/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到4-(苄氧基)-2-[(4-己酰基哌嗪-1-基)甲基]-3-甲基喹啉(241mg)。
制造例56 在[4-(苄氧基)-8-甲氧基-3-甲基喹啉-2-基]甲醇(250mg)的THF(10mL)溶液中添加3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯酚(185mg)、1，1-(偶氮二羰基)二哌啶(245mg)后，在室温下滴加三丁基膦(0.24mL)并搅拌。1小时后，追加三丁基膦(0.24mL)并搅拌12小时。在反应混合物中添加乙酸乙酯后，过滤除去不溶物。将滤液减压浓缩后，残渣通过硅胶柱层析纯化两次(第一次的洗脱液己烷/乙酸乙酯＝80/20～67/33～60/40、第二次的洗脱液氯仿～氯仿/甲醇＝95/5)，再通过薄层硅胶层析(展开液氯仿/甲醇＝95/5)纯化，得到4-(苄氧基)-8-甲氧基-3-甲基-2-{[3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯氧基]甲基}喹啉(340mg)。
制造例57 将3-溴-5-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶(300mg)、硫酸铜(II)五水合物(130mg)、青铜(100mg)、氢氧化钠(700mg)及水(5mL)的混合物在高压釜中、在210℃搅拌6小时。将反应混合物冷却至室温后，添加甲醇并滤去不溶物。将滤液减压浓缩，并用氯仿萃取。在水层中添加1M盐酸(3.5mL)进行中和后，用乙酸乙酯萃取。将有机层合并并用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，得到5-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-醇(137mg)。
制造例58 冰冷却下在(2-氟吡啶-4-基)甲醇(300mg)、三乙胺(239mg)及二氯甲烷(24mL)的混合物中添加三氟甲磺酸酐(666mg)，并在相同温度搅拌1小时。室温下在反应液中添加(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(1.37g)，并在相同温度搅拌8小时。在反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，并用氯仿(30mL)萃取。有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂后，残渣通过硅胶柱层析(洗脱液己烷/乙酸乙酯＝8/1)纯化，得到2-氟-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)甲基]吡啶(132mg)。
制造例59 氮气流下在镁(35mg)和THF(1.5mL)的混合物中添加一粒碘后，在50℃的油浴中加热。用20分钟在混合物中滴加1-(苄氧基)-4-(2-溴乙基)苯(400mg)的THF(3mL)溶液后，将反应液加热回流4小时。将反应液用冰冷却后，用15分钟滴加环丁酮(100mg)的THF(4mL)溶液，再在室温下搅拌6小时。在反应液中加入1M盐酸使其呈酸性后，用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂。残渣通过硅胶柱层析(洗脱液己烷/乙酸乙酯＝9/1-1/1)纯化，得到1-{2-[4-(苄氧基)苯基]乙基}环丁醇(80mg)。
制造例60 氮气流下，在3-{[4-(苄氧基)-3-甲基喹啉-2-基]甲氧基}-2，2-二甲基丙烷-1-醇(500mg)的THF(10mL)溶液的内温为-20℃的条件下向其中滴加正丁基锂的己烷溶液(1.55M，1.1mL)，并在相同温度搅拌15分钟。在反应混合液中添加吗啉-4-羰酰氯(0.2mL)，并在升温至室温的同时搅拌3小时。在反应混合液中加水，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂后，残渣通过硅胶柱层析(洗脱液己烷/乙酸乙酯＝100/0～50/50)纯化，并减压蒸馏除去溶剂。得到的残渣在室温下真空干燥，以黄色固体形式得到吗啉-4-羧酸-3-{[4-(苄氧基)-3-甲基喹啉-2-基]甲氧基}-2，2-二甲基丙酯459mg。
制造例61 氮气流下，在室温下向镁(120mg)和THF(1.5mL)的混合物中添加1，4-二溴丁烷(0.2mL)，并搅拌1小时。将反应溶液用冰冷却，在内温保持10℃以下的条件下滴加3-[4-(苄氧基)苯基]丙酸乙酯(400mg)的THF(3mL)溶液。在冰冷却下将反应混合物搅拌3小时后，在室温下放置一夜。将反应液用冰冷却后，添加1M盐酸使其呈酸性，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂。残渣通过硅胶柱层析(洗脱液己烷/乙酸乙酯＝20/3-1/1)纯化，得到1-{2-[4-(苄氧基)苯基]乙基}环戊醇(145mg)。
制造例62 氮气流下，在室温下向2-(苄氧基)-5-溴吡啶(600mg)的DMF(12mL)溶液中添加3-丁烯-2-酮(400mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(74mg)、三乙胺(460mg)及三(邻甲苯基)膦(70mg)，并将混合物在100℃搅拌24小时。将反应液自然冷却，用硅藻土过滤不溶物后，在滤液中加水，并用乙酸乙酯萃取三次。有机层用水、饱和食盐水依次洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂后，残渣通过硅胶柱层析(洗脱液己烷/乙酸乙酯＝9/1-3/2)纯化，得到(3E)-4-[6-(苄氧基)吡啶-3-基]丁-3-烯2-酮(220mg)。
制造例63 通过与后述的实施例15同样的方法，由trans-4-{[4-(苄氧基)-3-甲基喹啉-2-基]甲氧基}环己胺得到1-(trans-4-{[4-(苄氧基)-3-甲基喹啉-2-基]甲氧基}环己基)-3-乙基脲。
制造例64 通过与后述的实施例16同样的方法，由trans-4-{[4-(苄氧基)-3-甲基喹啉-2-基]甲氧基}环己胺得到N-(trans-4-{[4-(苄氧基)-3-甲基喹啉-2-基]甲氧基}环己基)乙磺酰胺。
制造例65 冰冷却下在trans-4-{[4-(苄氧基)-3-甲基喹啉-2-基]甲氧基}环己胺(300mg)的二氯甲烷(5mL)溶液中添加4-溴丁酰氯(0.11mL)及三乙胺(0.15mL)，并直接在该温度下搅拌45分钟。在反应混合物中加水，并用氯仿萃取。有机层用饱和碳酸氢钠及饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将残渣溶解在THF中，并添加60％氢化钠(50mg)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，并在60℃的油浴中加热的同时再搅拌15小时。在反应混合物中追加60％氢化钠(50mg)，并在60℃的油浴中加热的同时再搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温后，加水并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂后，残渣通过硅胶柱层析(洗脱液氯仿/甲醇＝100/0～95/5)纯化。减压蒸馏除去溶剂后，将残渣在室温下真空干燥，以黄色油状物形式得到1-(trans-4-{[4-(苄氧基)-3-甲基喹啉-2-基]甲氧基}环己基)吡咯烷-2-酮161mg。
制造例66 冰冷却下在N-(trans-4-{[4-(苄氧基)-3-甲基喹啉-2-基]甲氧基}环己基)环戊烷甲酰胺(260mg)的THF-DMF(1∶1)混合溶液(10mL)中添加60％氢化钠(45mg)，并直接在该温度下进行搅拌。添加碘甲烷(0.055mL)，并在室温下搅拌3.5小时。将反应混合物用冰冷却，追加60％氢化钠(45mg)、碘甲烷(0.055mL)，再在室温下搅拌17小时。在反应混合物中加水，并用乙酸乙酯萃取。有机层用水及饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，残渣通过硅胶柱层析(洗脱液己烷/乙酸乙酯＝100/0～50/50)纯化，并减压蒸馏除去溶剂。将残渣在室温下真空干燥，以无色粘性物形式得到N-(trans-4-{[4-(苄氧基)-3-甲基喹啉-2-基]甲氧基}环己基)-N-甲基环戊烷甲酰胺93mg。
制造例67 将4-(苄氧基)-2-{[(5-溴嘧啶-2-基)氧]甲基}-3-甲基喹啉(1.5g)悬浮在DMF-甲醇(1∶1)的混合溶剂(40mL)中，添加三乙胺(1mL)及二氯双(三苯基膦)钯(II)(1.2g)，并在一氧化碳气氛下(1.0MPa)、在100℃搅拌5小时。将反应混合物自然冷却至室温后，加水并用乙酸乙酯萃取。有机层用水及饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂后，残渣通过硅胶柱层析(洗脱液己烷/乙酸乙酯＝100/0～50/50)纯化。减压蒸馏除去溶剂后，在残渣中添加乙酸乙酯，并加热使其溶解。在该溶液中添加己烷，并在室温下搅拌，滤取生成的固体，在室温下真空干燥，以淡黄色固体形式得到2-{[4-(苄氧基)-3-甲基喹啉-2-基]甲氧基}嘧啶-5-羧酸甲酯1.034g。
制造例68 通过与后述的实施例20同样的方法，由2-{[4-(苄氧基)-3-甲基喹啉-2-基]甲氧基}嘧啶-5-羧酸甲酯得到2-{[4-(苄氧基)-3-甲基喹啉-2-基]甲氧基}嘧啶-5-羧酸。
制造例69 冰冷却下在3-{[4-(苄氧基)-3-甲基喹啉-2-基]甲氧基}-5-甲氧基苯酚(104mg)及吡啶(52mg)的二氯甲烷(4mL)溶液中缓慢添加三氟乙酸酐(110mg)的二氯甲烷(1mL)溶液，在相同条件下搅拌30分钟，并在室温下搅拌3小时。在反应液中添加饱和碳酸氢钠水溶液，并用氯仿萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂。残渣通过硅胶柱层析(洗脱液己烷/乙酸乙酯＝3/1～1/1)纯化，得到三氟甲磺酸-3-{[4-(苄氧基)-3-甲基喹啉-2-基]甲氧基}-5-甲氧基苯酯(130mg)。
与制造例1～69的方法同样操作，制造后述表中所示的制造例70～565的化合物。制造例化合物的结构、制造法及理化数据如表2～96所示。
实施例1 将4-(苄氧基)-2-[5-(4-氟苯氧基)戊-1-烯-1-基]-3-甲基喹啉(E/Z混合物，810mg)溶解在乙醇-THF(1∶1，20mL)中，并添加10％钯-活性炭(200mg)。将混合物在氢气氛下、室温下搅拌3小时。过滤除去催化剂后，减压蒸馏除去溶剂。残渣通过硅胶柱层析(洗脱液氯仿/甲醇＝10/1)纯化，得到2-[5-(4-氟苯氧基)戊基]-3-甲基喹啉-4(1H)-酮(572mg)。
实施例2 在4-(苄氧基)-3-甲基-2-{[3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯氧基]甲基}喹啉(330mg)的乙醇-THF(1∶1，10mL)溶液中添加10％钯-活性炭(80mg)，并将混合物在氢气氛下、室温下搅拌1小时。过滤除去催化剂后，减压蒸馏除去溶剂。残渣通过硅胶柱层析(洗脱液氯仿/甲醇＝10/1)纯化，得到3-甲基-2-{[3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯氧基]甲基}喹啉-4(1H)-酮(207mg)。
实施例3 氮气氛下在1-[2-(4-{[4-(苄氧基)-3-甲基喹啉-2-基]甲氧基}苯基)乙基]环戊醇(128mg)的乙醇-THF(1∶1，4mL)溶液中添加10％钯-活性炭(30mg)，并在氢气氛下、室温下搅拌3小时。过滤除去催化剂后，减压蒸馏除去溶剂，得到的残渣通过硅胶柱层析(洗脱液氯仿/甲醇＝92/8)纯化。得到的固体用醚洗涤，并干燥，以晶体形式得到2-({4-[2-(1-羟基环戊基)乙基]苯氧基}甲基)-3-甲基喹啉-4(1H)-酮(51mg)。
实施例4 氮气氛下在4-[(2-{[4-(苄氧基)-3-甲基喹啉-2-基]甲氧基}吡啶-4-基)氧]-2-甲基丁烷-2-醇(1.33g)的乙醇-THF(1∶4，45mL)溶液中添加10％钯-活性炭(300mg)。将混合物置于氢气氛下后，在室温下搅拌1小时。过滤除去催化剂后，减压蒸馏除去溶剂，得到的残渣通过硅胶柱层析(洗脱液氯仿/甲醇＝97/3)纯化，以晶体形式得到2-({[4-(3-羟基-3-甲基丁氧基)吡啶-2-基]氧}甲基)-3-甲基喹啉-4(1H)-酮(783mg)。
实施例5 氮气氛下在(trans-4-{[4-(苄氧基)-3-甲基喹啉-2-基]甲氧基}环己基)氨基甲酸乙酯(153mg)的乙醇-THF(1∶1，6mL)溶液中添加5％Pd-BaSO4(70mg)，并在氢气氛下、室温下搅拌1小时。过滤除去催化剂后，减压蒸馏除去溶剂，得到的残渣通过硅胶柱层析(洗脱液氯仿/甲醇＝95/5)纯化。得到的固体用乙酸乙酯洗涤，并干燥，以晶体形式得到{trans-4-[(3-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-2-基)甲氧基]环己基}氨基甲酸乙酯(88mg)。
实施例6 在与实施例5同样的反应条件下使N-(trans-4-{[4-(苄氧基)-3-甲基喹啉-2-基]甲氧基}环己基)乙磺酰胺(315mg)去苄基化后，通过硅胶柱层析(洗脱液氯仿/甲醇＝97/3)纯化，以晶体形式得到N-{trans-4-[(3-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-2-基)甲氧基]环己基}乙磺酰胺(168mg)。
实施例7 在与实施例5同样的反应条件下使1-(trans-4-{[4-(苄氧基)-3-甲基喹啉-2-基]甲氧基}环己基)吡咯烷-2-酮(158mg)去苄基化后，通过硅胶柱层析(洗脱液氯仿/甲醇＝97/3)纯化，以晶体形式得到3-甲基-2-({[trans-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)环己基]氧}甲基)喹啉-4(1H)-酮(72mg)。
实施例8 在与实施例5同样的反应条件下使4-(苄氧基)-3-甲基-2-[({4-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙氧基]吡啶-2-基}氧)甲基]喹啉(1.7g)去苄基化后，通过硅胶柱层析(洗脱液氯仿/乙酸乙酯＝100/0～50/50)纯化，以晶体形式得到3-甲基-2-[({4-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙氧基]吡啶-2-基}氧)甲基]喹啉-4(1H)-酮(1.34g)。
实施例9 在与实施例5同样的反应条件下使4-(3-{[4-(苄氧基)-3-甲基喹啉-2-基]甲氧基}苯基)吗啉-3-酮(160mg)去苄基化后，通过薄层硅胶层析(展开液氯仿/甲醇＝15/1)纯化，以晶体形式得到3-甲基-2-{[3-(3-氧代吗啉-4-基)苯氧基]甲基}喹啉-4(1H)-酮(96mg)。
实施例10 在与实施例5同样的反应条件下使4-(3-{[4-(苄氧基)-3-甲基喹啉-2-基]甲氧基}-5-吗啉-4-基苯氧基)-2-甲基丁烷-2-醇(510mg)去苄基化后，通过硅胶柱层析(洗脱液氯仿/甲醇＝90/10)纯化，以晶体形式得到2-{[3-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-5-吗啉-4-基苯氧基]甲基}-3-甲基喹啉-4(1H)-酮(279mg)。
实施例11 氮气氛下在4-{(E)-2-[4-(苄氧基)-3-甲基喹啉-2-基]乙烯基}哌啶-1-羧酸苄酯(978mg)、THF(6mL)和乙醇(6mL)的混合物中添加10％钯-活性炭(200mg)。将混合物在3个大气压的氢气氛下、在室温下搅拌4小时。过滤除去催化剂后，减压浓缩滤液。得到的残渣通过硅胶柱层析(富士シリシァ制NH，洗脱液氯仿/甲醇＝97/3～92/8)纯化，蒸馏除去溶剂，残渣用醚洗涤，并滤取，由此得到3-甲基-2-(哌啶-4-基乙基)喹啉-4(1H)-酮(490mg)。
实施例12 在4-(苄氧基)-2-[(庚硫基)甲基]-3-甲基喹啉(150mg)的三氟乙酸(5mL)溶液中添加茴香硫醚(150mg)，并在室温下搅拌16小时。将反应混合物滴加到冰冷却的碳酸氢钠水溶液中，并用乙酸乙酯(50mL)萃取。有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，残渣通过硅胶柱层析(洗脱液氯仿/甲醇＝10/1)纯化，得到2-[(庚硫基)甲基]-3-甲基喹啉-4(1H)-酮(110mg)。
实施例13 在冰冷却的2-(氨甲基)-3-甲基喹啉-4(1H)-酮二盐酸盐(160mg)的吡啶(5mL)溶液中添加庚酰氯(110mg)，并将混合物在室温下搅拌45分钟。将反应混合物减压浓缩后，在残渣中加水(40mL)，滤取生成的固体，水洗，干燥。将该固体通过硅胶柱层析(洗脱液氯仿/甲醇＝20/1)纯化，得到N-[(3-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-2-基)甲基]庚酰胺(127mg)。
实施例14 在2-(氨甲基)-3-甲基喹啉-4(1H)-酮二盐酸盐(160mg)的吡啶(8mL)溶液中添加氯甲酸戊酯(100mg)，并在室温下搅拌6小时。减压蒸馏除去溶剂，残渣通过硅胶柱层析(洗脱液氯仿/甲醇)纯化，得到[(3-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-2-基)甲基]氨基甲酸戊酯(104mg)。
实施例15 在2-(氨甲基)-3-甲基喹啉-4(1H)-酮二盐酸盐(160mg)的氯仿(5mL)溶液中依次加入三乙胺(0.26mL)及异氰酸戊酯(0.09mL)，并将混合物在室温下搅拌7小时。将反应混合物减压浓缩，残渣通过硅胶柱层析(洗脱液氯仿/甲醇＝20/1)纯化，得到1-[(3-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-2-基)甲基]-3-戊基脲(117mg)。
实施例16 冰冷却下在2-(氨甲基)-3-甲基喹啉-4(1H)-酮二盐酸盐(212mg)的吡啶-DMF(8∶1，9mL)溶液中添加己磺酰氯(180mg)，并将混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物减压浓缩，在残渣中加水(50mL)，并用乙酸乙酯(100mL)萃取。有机层用水、饱和食盐水依次洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂后，残渣通过硅胶柱层析(洗脱液氯仿/甲醇＝20/1)纯化，得到N-[(3-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-2-基)甲基]己-1-磺酰胺(56mg)。
实施例17 将氢化钠(60％，173mg)加入DMSO(20mL)中，并在室温下搅拌1小时。在该混合物中加入[(3-苄氧基)丙基]三苯基溴化鏻(2.13g)，再在室温下搅拌1.5小时。在反应混合物中添加4-(苄氧基)-3-甲基喹啉-2-甲醛(1.00g)并搅拌1.5小时。在反应混合物中加水(80mL)，并用乙醚萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，并干燥。减压蒸馏除去溶剂，残渣通过硅胶柱层析(洗脱液己烷/乙酸乙酯＝5/1)纯化，得到油状物。在该油状物中添加乙醇(10mL)、THF(5mL)及10％钯-活性炭(200mg)，并在氢气氛下搅拌3小时。过滤除去催化剂，并减压蒸馏除去溶剂。残渣通过硅胶柱层析(洗脱液氯仿/甲醇＝10/1)纯化，得到的固体用乙醚洗涤，得到2-[4-(苄氧基)丁基]-3-甲基喹啉-4(1H)-酮(490mg)。
实施例18 在[4-(苄氧基)-3-甲基喹啉-2-基]甲醇(400mg)的THF(8mL)溶液中添加(5-茚满基)异氰酸酯(498mg)，并将混合物在40℃搅拌15小时。在反应液中添加甲醇(2mL)使反应停止。在该混合物中加入乙醇(10mL)及10％钯-活性炭(200mg)。将混合物在氢气氛下、室温下搅拌30分钟。过滤除去催化剂后，蒸馏除去溶剂。残渣通过硅胶柱层析(洗脱液氯仿/甲醇＝98/2)纯化，得到(2，3-二氢-1H-茚-5-基)氨基甲酸-(3-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-2-基)甲酯(356mg)。
实施例19 室温下在2-[(庚硫基)甲基]-3-甲基喹啉-4(1H)-酮(110mg)的氯仿(5mL)溶液中添加间氯过氧苯甲酸(75％，200mg)，并将混合物搅拌5小时。在反应混合物中添加0.2M氢氧化钠水溶液(20mL)，并用氯仿(50ml)萃取。有机层用水、饱和食盐水依次洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，得到的粉末用乙醚洗涤并干燥，得到2-[(己磺酰基)甲基]-3-甲基喹啉-4(1H)-酮(70mg)。
实施例20 在4-[(3-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-2-基)甲氧基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯甲酸乙酯(110mg)中添加乙醇(3mL)和0.5M氢氧化钠水溶液(10mL)，并将混合物在室温下搅拌4小时。冰冷却下在反应混合物中添加1M盐酸，调节pH至7。滤取生成的固体并水洗后，进行干燥，得到4-[(3-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-2-基)甲氧基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯甲酸(100mg)。
实施例21 将4-[(3-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-2-基)甲氧基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯甲酸(67mg)和1-羟基苯并三唑水合物(25mg)溶解在DMF(1.3mL)中。在该溶液中依次添加1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(33mg)和吗啉(15mg)，并将混合物在室温下搅拌12小时。在反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)，并用乙酸乙酯(50mL)萃取。有机层用水、饱和食盐水依次洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，残渣通过硅胶柱层析(洗脱液氯仿/甲醇＝15/1)纯化，得到3-甲基-2-{[4-(吗啉-4-基羰基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯氧基]甲基}喹啉-4(1H)-酮(73mg)。
实施例22 在3-[(3-甲基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2-基)甲氧基]-5-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯甲腈(100mg)的DMF(2mL)溶液中添加叠氮化钠(18mg)及氯化铵(15mg)，并在100℃搅拌24小时。将反应混合物减压浓缩，将残渣溶解在1M氢氧化钠水溶液中，并用乙醚洗涤。水层用1M盐酸调节至pH2后，用氯仿及氯仿-甲醇混合溶剂(5∶1)萃取。有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，残渣通过薄层层析(展开液氯仿/甲醇＝6/1)纯化后，用乙酸乙酯洗涤，得到3-甲基-2-{[3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)-5-(1H-四唑-5-基)苯氧基]甲基}喹啉-4(1H)-酮(37mg)。
实施例23 在冰冷却的3-甲基-4-氧代-2-{[3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯氧基]甲基}-1，4-二氢喹啉-6-苯甲酸乙酯(158mg)的乙醇(5.0mL)-THF(3.0mL)悬浮液中滴加4M氢氧化钾水溶液(0.18mL)，并将混合物在65℃搅拌15小时。将反应混合物用冰冷却，添加1M盐酸调节pH至7。滤取生成的固体，用水洗涤，并干燥，得到3-甲基-4-氧代-2-{[3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯氧基]甲基}-1，4-二氢喹啉-6-苯甲酸(103mg)。
与实施例1～23的方法同样操作，使用各自对应的原料制造后述表中所示的实施例24～301的化合物。各实施例化合物的结构如表97～122所示，制造法及理化数据如表123～179所示。
另外，表180表示本发明的其它化合物的结构。这些化合物可以通过使用上述的制造法、实施例所述的方法及对本领域技术人员而言显而易见的方法或这些方法的变形方法容易地合成。
另外，后述表中使用以下的缩写。
PEx制造例编号、Ex实施例编号、Syn用同样的方法制造的实施例编号、PSyn用同样的方法制造的制造例编号、No化合物编号、mp熔点、dec.分解、Str结构式、DATA理化数据、EI+质谱分析中的m/z值(电离法EI，没有特别说明时表示(M)+)、CI+质谱分析中的m/z值(电离法CI，没有特别说明时为(M+H)+)、FAB+质谱分析中的m/z值(电离法FAB，没有特别说明时为(M+H)+)、ESI+质谱分析中的m/z值(电离法ESI，没有特别说明时为(M+H)+)、ESI-m/z值(电离法ESI，没有特别说明时为(M-H)-)、NMR1DMSO-d6中的1H NMR中的δ(ppm)、NMR1+TFADMSO-d6中的1H NMR中的δ(ppm)(添加三氟乙酸-D)、NMR2CDCl3中的1H NMR中的δ(ppm)、NMR3CD3OD中的1H NMR中的δ(ppm)、s单线(谱线)、d双线(谱线)、t三重线(谱线)、q四重线(谱线)、br宽线(谱线)(例如br s)、Me甲基、Bn苄基。另外，结构式中的HCl表示为盐酸盐，HCl的前的数字表示摩尔比。例如2HCl表示二盐酸盐。
表2
表3
表4
表5
表6
表7
表8
表9
表10
表11
表12
表13
表14
表15
表16
表17
表18
表19
表20
表21
表22
表23
表24
表25
表26
表27
表28
表29
表30
表31
表32
表33
表34
表35
表36
表37
表38
表39
表40
表41
表42
表43
表44
表45
表46
表47
表48
表49
表50
表51
表52
表53
表54
表55
表56
表57
表58
表59
表60
表61
表62
表63
表64
表65
表66
表67
表68
表69
表70
表71
表72
表73
表74
表75
表76
表77
表78
表79
表80
表81
表82
表83
表84
表85
表86
表87
表88
表89
表90
表91
表92
表93
表94
表95
表96
表97
表98
表99
表100
表101
表102
表103
表104
表105
表106
表107
表108
表109
表110
表111
表112
表113
表114
表115
表116
表117
表118
表119
表120
表121
表122
表123 表124 表125 表126 表127 表128 表129 表130 表131 表132 表133 表134 表135 表136 表137 表138 表139 表140 表141 表142 表143 表144 表145 表146 表147 表148 表149 表150 表151 表152 表153 表154 表155 表156 表157 表158 表159 表160 表161 表162 表163 表164 表165 表166 表167 表168 表169 表170 表171 表172 表173 表174 表175 表176 表177 表178 表179 表180
产业上的利用可能性 作为本发明医药的有效成分的化合物具有NAD(P)H氧化酶抑制作用和基于该作用的良好的活性氧簇产生抑制作用，因此，本发明的医药组合物可以作为NAD(P)H氧化酶参与的疾病的治疗和/或预防剂使用。
权利要求
1.式(I)的化合物或其盐，
式中，
R1低级烷基、卤素、卤代低级烷基或环烷基；
R2-X-Y-R20、-X-可以被取代的杂环基或
环A芳基；
R3相同或相互不同，低级烷基、卤素、卤代低级烷基、可以被取代的芳基、可以被取代的杂环基、-CO2R0、-OR0或-O-卤代低级烷基；
X可以被取代的C1-10亚烷基；
Y*-C(O)N(R7)-、-O-、*-OC(O)-、*-OC(O)N(R7)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R8)-、*-N(R7)C(O)-、*-N(R7)C(O)O-、-N(R7)C(O)N(R7)-或*-N(R7)S(O)2-；
在此，Y中的*表示与X的键合点；
R7相同或相互不同，R0、环烷基或低级亚烷基-环烷基；
R8相同或相互不同，R7或-C(O)R7；
R0相同或相互不同，H或低级烷基；
n0、1、2或3；
s0、1、2或3；
R20C1-10烷基、卤代低级烷基、可以被取代的环烷基、可以被取代的芳基、可以被取代的杂环基、低级亚烷基-可以被取代的环烷基、低级亚烷基-可以被取代的芳基、低级亚烷基-可以被取代的杂环基、低级亚烷基-N(R0)2、-W-R0、-W-卤代低级烷基、-W-可以被取代的环烷基、-W-可以被取代的芳基、-W-可以被取代的杂环基、-W-低级亚烷基-可以被取代的环烷基、-W-低级亚烷基-可以被取代的芳基、或-W-低级亚烷基-可以被取代的杂环基；
W*-低级亚烷基-C(O)N(R7)-、*-低级亚烷基-C(O)-、*-低级亚烷基-O-、*-低级亚烷基-OC(O)-、*-低级亚烷基-OC(O)N(R7)-、*-低级亚烷基-O-低级亚烷基-O-、*-低级亚烷基-S-、*-低级亚烷基-S(O)-、*-低级亚烷基-S(O)2-、*-低级亚烷基-N(R8)-、*-低级亚烷基-N(R7)C(O)-、*-低级亚烷基-N(R7)C(O)O-、*-低级亚烷基-N(R7)C(O)N(R7)-、或*-低级亚烷基-N(R7)S(O)2-；
在此，W中的*表示与Y的键合点；
R4可以被取代的环烷基、可以被取代的芳基、可以被取代的杂环基、低级亚烷基-可以被取代的环烷基、低级亚烷基-可以被取代的芳基、低级亚烷基-可以被取代的杂环基、低级亚烷基-OR0、-O-低级亚烷基-OR0、-J-可以被取代的环烷基、-J-可以被取代的芳基、-J-可以被取代的杂环基、-J-低级亚烷基-可以被取代的环烷基、-J-低级亚烷基-可以被取代的芳基、或-J-低级亚烷基-可以被取代的杂环基；
R5相同或相互不同，C1-10烷基、卤素、卤代低级烷基、可以被取代的环烷基、可以被取代的芳基、可以被取代的杂环基、-CO2R0、-CN、氧代基、低级亚烷基-可以被取代的环烷基、低级亚烷基-可以被取代的芳基、低级亚烷基-可以被取代的杂环基、低级亚烷基-CO2R0、-J-R0、-J-卤代低级烷基、-J-可以被取代的环烷基、-J-可以被取代的芳基、-J-可以被取代的杂环基、-J-低级亚烷基-可以被取代的环烷基、-J-低级亚烷基-可以被取代的芳基、或-J-低级亚烷基-可以被取代的杂环基；
J相同或相互不同，*-C(O)N(R7)-、-C(O)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R8)-、*-N(R7)C(O)-、*-N(R7)C(O)O-、-N(R7)C(O)N(R7)-、*-低级亚烷基-C(O)N(R7)-、*-低级亚烷基-C(O)-、*-低级亚烷基-O-、*-低级亚烷基-S-、*-低级亚烷基-S(O)-、*-低级亚烷基-S(O)2-、*-低级亚烷基-N(R8)-、*-低级亚烷基-N(R7)C(O)-、*-低级亚烷基-N(R7)C(O)O-、*-低级亚烷基-N(R7)C(O)N(R7)-、*-O-低级亚烷基-C(O)-、-O-低级亚烷基-O-、或*-O-低级亚烷基-N(R8)-；
在此，J中的*表示与环A的键合点；
但是，不包括以下的化合物
3-甲基-2-(5-苯氧基戊基)喹啉-4(1H)-酮、
3-乙基-2-(5-苯氧基戊基)喹啉-4(1H)-酮、
3-甲基-2-[2-(4-苯氧基苯基)乙基]喹啉-4(1H)-酮、
3-氯-2-(哌啶-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮、及
5-({4-[(3，4-二氢-3-甲基-4-氧代喹啉-2-基)甲氧基]苯基}甲基)噻唑烷-2，4-二酮。
2.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，
R1为低级烷基或卤素；
R2为-低级亚烷基-(可以由选自G1组中的基团取代的杂环基)、或-低级亚烷基-O-R20；
R3为卤素；
n为0或1；
R20为可以由选自G1组中的基团取代的环烷基、可以由选自G1组中的基团取代的芳基、或可以由选自G1组中的基团取代的杂环基；
在此，
G1组C1-10烷基、卤素、卤代低级烷基、可以被取代的环烷基、可以被取代的芳基、可以被取代的杂环基、-CO2R0、-CN、氧代基、低级亚烷基-可以被取代的环烷基、低级亚烷基-可以被取代的芳基、低级亚烷基-可以被取代的杂环基、低级亚烷基-CO2R0、-J1-R0、-J1-卤代低级烷基、-J1-可以被取代的环烷基、-J1-可以被取代的芳基、-J1-可以被取代的杂环基、-J1-低级亚烷基-可以被取代的环烷基、-J1-低级亚烷基-可以被取代的芳基、及-J1-低级亚烷基-可以被取代的杂环基；
J1-C(O)N(R7)-*、-C(O)-、-C(O)-低级亚烷基-O-*、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R8)-、-N(R7)C(O)-*、-N(R7)C(O)O-*、-N(R7)C(O)N(R7)-、-N(R7)S(O)2-*、-N(R7)C(O)-低级亚烷基-O-*、-低级亚烷基-C(O)N(R0)-*、-低级亚烷基-C(O)-*、-低级亚烷基-O-*、-低级亚烷基-OC(O)-*、-低级亚烷基-S-*、-低级亚烷基-S(O)-*、-低级亚烷基-S(O)2-*、-低级亚烷基-N(R8)-*、-低级亚烷基-N(R7)C(O)-*、-O-低级亚烷基-C(O)-*、-O-低级亚烷基-O-、或-O-低级亚烷基-N(R8)-*；
在此，J1中的*表示与G1组中的基团的其余部分的键合点。
3.如权利要求2所述的化合物或其盐，其中，
R1为低级烷基；
R2为-低级亚烷基-(可以由选自G1组中的基团取代的哌啶基)或-低级亚烷基-O-R20；
R20为可以由选自G1组中的基团取代的环己基、可以由选自G1组中的基团取代的苯基、可以由选自G1组中的基团取代的吡啶基、可以由选自G1组中的基团取代的四氢喹啉基或者可以由选自G1组中的基团取代的四氢异喹啉基。
4.如权利要求3所述的化合物或其盐，其中，R2为-低级亚烷基-O-(可以由选自G1组中的基团取代的苯基)或-低级亚烷基-O-(可以由选自G1组中的基团取代的吡啶基)。
5.如权利要求4所述的化合物或其盐，其中，R2为-低级亚烷基-O-(可以由选自G1组中的基团取代的苯基)。
6.如权利要求5所述的化合物或其盐，其中，
R2为
式中，
X20；低级亚烷基；
R22选自G1组中的基团；
R23H、低级烷基、卤素、卤代低级烷基、-OR0、-CO2R0、-C(O)R0或-CN。
7.如权利要求6所述的化合物或其盐，其中，R23为H、低级烷基、卤素、卤代低级烷基或-OR0。
8.如权利要求7所述的化合物或其盐，其中，R22为低级烷基、卤素、卤代低级烷基、低级亚烷基-饱和杂环基、低级亚烷基-OR0、-OR0、-O-低级亚烷基-OR0、-O-卤代低级烷基、-O-低级亚烷基-可以由氧代基取代的环烷基、或-O-低级亚烷基-饱和杂环基；其中，饱和杂环基可以由低级烷基、-OR0、-C(O)-低级烷基或-S(O)2-低级烷基取代。
9.如权利要求8所述的化合物或其盐，其中，R22为低级亚烷基-饱和杂环基、低级亚烷基-OR0、-O-低级亚烷基-OR0、或-O-低级亚烷基-饱和杂环基；其中，饱和杂环基选自氧杂环丁基、四氢呋喃基及四氢吡喃基，并且各基团可以由低级烷基或-OR0取代。
10.如权利要求7所述的化合物或其盐，其中，
R22为
式中，Z1-C(R0)2-或-O-；
Z2键、-C(R0)2-或-C(R0)2C(R0)2-；
Z3-C(R0)2C(R0)2-或-C(O)-。
11.如权利要求10所述的化合物或其盐，其中，Z3为-C(O)-。
12.如权利要求5所述的化合物或其盐，其中，
R2为
式中，X20低级亚烷基；R24选自G1组中的基团。
13.如权利要求12所述的化合物或其盐，其中，R24为低级烷基、卤素、卤代低级烷基、可以由-OR0取代的环己基、低级亚烷基-饱和杂环基、低级亚烷基-OR0、-OR0、-O-低级亚烷基-OR0、-O-卤代低级烷基、或-O-低级亚烷基-饱和杂环基；其中，饱和杂环基可以由低级烷基、-OR0、-C(O)-低级烷基或-S(O)2-低级烷基取代。
14.如权利要求13所述的化合物或其盐，其中，R24为低级亚烷基-饱和杂环基或-O-低级亚烷基-饱和杂环基；其中，饱和杂环基选自氧杂环丁基、四氢呋喃基及四氢吡喃基，并且各基团可以由低级烷基或-OR0取代。
15.如权利要求4所述的化合物或其盐，其中，R2为-低级亚烷基-O-(可以由选自G1组中的基团取代的吡啶基)。
16.如权利要求15所述的化合物或其盐，其中，
R2为
式中，X20低级亚烷基；R25选自G1组中的基团。
17.如权利要求16所述的化合物或其盐，其中，R25为低级烷基、卤素、卤代低级烷基、低级亚烷基-饱和杂环基、低级亚烷基-OR0、-OR0、-O-低级亚烷基-OR0、-O-卤代低级烷基或-O-低级亚烷基-饱和杂环基；其中，饱和杂环基可以由低级烷基或-OR0取代。
18.如权利要求17所述的化合物或其盐，其中，R25为低级亚烷基-饱和杂环基、低级亚烷基-OR0、-O-低级亚烷基-OR0或-O-低级亚烷基-饱和杂环基；其中，饱和杂环基选自氧杂环丁基、四氢呋喃基及四氢吡喃基，并且各基团可以由低级烷基或-OR0取代。
19.如权利要求3所述的化合物或其盐，其中，R2为
式中，
X20低级亚烷基；
R200H或低级烷基；
R201-C(O)-低级烷基、-C(O)-(可以由低级烷基或-OR0取代的环烷基)、-C(O)-低级亚烷基-(可以由低级烷基或-OR0取代的环烷基)、-C(O)-低级亚烷基-OR0、-C(O)-低级亚烷基-(可以由低级烷基或-OR0取代的饱和杂环基)、-C(O)O-低级烷基、-C(O)N(R0)-低级烷基、-S(O)2-低级烷基、或-S(O)2-(可以由低级烷基或-OR0取代的环烷基)；
或者R200及R201与它们所键合的N一同形成(可以由低级烷基、氧代基或-OR0取代的)饱和杂环基。
20.如权利要求19所述的化合物或其盐，其中，R201为-C(O)-低级烷基、-C(O)-(可以由低级烷基或-OR0取代的环烷基)、-C(O)-低级亚烷基-(可以由低级烷基或-OR0取代的环烷基)、-C(O)-低级亚烷基-OR0、或-C(O)-低级亚烷基-(可以由低级烷基或-OR0取代的饱和杂环基)。
21.如权利要求20所述的化合物或其盐，其中，R201的环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基及环己基，饱和杂环基选自氧杂环丁基、四氢呋喃基及四氢吡喃基。
22.如权利要求19所述的化合物或其盐，其中，R201为-C(O)O-低级烷基。
23.如权利要求19所述的化合物或其盐，其中，R201为-C(O)N(R0)-低级烷基。
24.如权利要求19所述的化合物或其盐，其中，R201为-S(O)2-低级烷基或-S(O)2-(可以由低级烷基或-OR0取代的环烷基)。
25.如权利要求19所述的化合物或其盐，其中，R200及R201与它们所键合的N一同形成(可以由低级烷基、氧代基或-OR0取代的)饱和杂环基。
26.如权利要求3所述的化合物或其盐，其中，
R2为
或
式中，
X20低级亚烷基；
R27-C(O)-低级烷基、-C(O)-(可以由低级烷基或-OR0取代的饱和杂环基)、-C(O)-低级亚烷基-OR0、或-C(O)-低级亚烷基-(可以由低级烷基或-OR0取代的饱和杂环基)。
27.如权利要求26所述的化合物或其盐，其中，R27的饱和杂环基选自氧杂环丁基、四氢呋喃基及四氢吡喃基。
28.如权利要求2所述的化合物或其盐，其中，
R2为
式中，
X20低级亚烷基；
R28-C(O)-低级烷基、-C(O)-(可以由低级烷基或-OR0取代的环烷基)、-C(O)-低级亚烷基-(可以由低级烷基或-OR0取代的环烷基)、-C(O)-低级亚烷基-OR0、-C(O)-低级亚烷基-(可以由低级烷基或-OR0取代的饱和杂环基)、-C(O)O-低级烷基、-C(O)N(R0)-低级烷基、-S(O)2-低级烷基、或-S(O)2-(可以由低级烷基或-OR0取代的环烷基)。
29.如权利要求28所述的化合物或其盐，其中，R28为-C(O)-低级烷基、-C(O)-(可以由低级烷基或-OR0取代的环烷基)、-C(O)-低级亚烷基-(可以由低级烷基或-OR0取代的环烷基)、-C(O)-低级亚烷基-OR0、或-C(O)-低级亚烷基-(可以由低级烷基或-OR0取代的饱和杂环基)。
30.如权利要求29所述的化合物或其盐，其中，R28的环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基及环己基，饱和杂环基选自氧杂环丁基、四氢呋喃基及四氢吡喃基。
31.如权利要求28所述的化合物或其盐，其中，R28为-C(O)O-低级烷基。
32.如权利要求28所述的化合物或其盐，其中，R28为-C(O)N(R0)-低级烷基。
33.如权利要求28所述的化合物或其盐，其中，R28为-S(O)2-低级烷基或-S(O)2-(可以由低级烷基或-OR0取代的环烷基)。
34.如权利要求1所述的化合物或其盐，其选自下述的组
3-甲基-2-{[3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯氧基]甲基}喹啉-4(1H)-酮；
N-{trans-4-[(3-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-2-基)甲氧基]环己基}乙磺酰胺；
3-甲基-2-[({4-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙氧基]吡啶-2-基}氧)甲基]喹啉-4(1H)-酮；
3-甲基-2-{[3-(3-氧代吗啉-4-基)苯氧基]甲基}喹啉-4(1H)-酮；
4-{4-[(3-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-2-基)甲氧基]丁氧基}苯甲腈；
2-({4-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]丁氧基}甲基)-3-甲基喹啉-4(1H)-酮；
2-({3-[(1-乙酰基哌啶-4-基)甲氧基]苯氧基}甲基)-3-甲基喹啉-4(1H)-酮；
3-甲基-2-{[3-(2-吡啶-4-基乙氧基)苯氧基]甲基}喹啉-4(1H)-酮；
2-{[3-(3-羟基-3-甲基丁氧基)苯氧基]甲基}-3-甲基喹啉-4(1H)-酮；
6-氟-3-甲基-2-({[4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-2-基]氧}甲基)喹啉-4(1H)-酮；
2-({[4-(3-羟基-3-甲基丁氧基)吡啶-2-基]氧}甲基)-3-甲基喹啉-4(1H)-酮；
6-氟-3-甲基-2-({[1-(四氢-2H-吡喃-4-基乙酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基]氧}甲基)喹啉-4(1H)-酮；
3-甲基-2-{[6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]甲基}喹啉-4(1H)-酮；
2-({[4-(3-甲氧基-3-甲基丁氧基)吡啶-2-基]氧}甲基)-3-甲基喹啉-4(1H)-酮；
2-[({4-[(4-羟基-4-甲基戊基)氧]吡啶-2-基}氧)甲基]-3-甲基喹啉-4(1H)-酮；
2-{[3-(4-羟基哌啶-1-基)苯氧基]甲基}-3-甲基喹啉-4(1H)-酮；
2-{[3-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)苯氧基]甲基}-3-甲基喹啉-4(1H)-酮；
N-环己基-N-{2-[(3-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-2-基)甲氧基]乙基}四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；
4-[2-(3-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-2-基)乙基]哌啶-1-羧酸乙酯；
2-{2-[1-(乙磺酰基)哌啶-4-基]乙基}-3-甲基喹啉-4(1H)-酮；及
(3-苯基丙基)氨基甲酸-(3-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-2-基)甲酯。
35.一种医药组合物，其中，含有权利要求1所述的化合物或其盐、及制药学上容许的赋形剂。
36.一种NAD(P)H氧化酶参与的疾病的预防或治疗用医药组合物，其中，含有权利要求1所述的化合物或其盐。
37.权利要求1所述的化合物或其盐的应用，用于制造NAD(P)H氧化酶参与的疾病的预防或治疗用医药组合物。
38.权利要求1所述的化合物或其盐的应用，用于NAD(P)H氧化酶参与的疾病的预防或治疗。
39.一种NAD(P)H氧化酶参与的疾病的治疗和/或预防方法，其中，包括向患者给药有效量的权利要求1所述的化合物或其盐。
40.一种NAD(P)H氧化酶抑制剂，其中，含有权利要求1所述的化合物或其盐。
41.一种NAD(P)H氧化酶参与的疾病的预防或治疗用医药组合物的生产方法，其中，包括将权利要求1所述的化合物或其盐及制药学上容许的载体、溶剂或赋形剂混合的工序。
全文摘要
本发明人对NAD(P)H氧化酶抑制剂进行了深入研究，结果确认，2位上具有由杂原子等取代的烷基的喹诺酮衍生物具有良好的NAD(P)H氧化酶抑制作用，从而完成了本发明。本发明化合物具有基于NAD(P)H氧化酶抑制作用的活性氧簇产生抑制活性，能够作为糖尿病、糖耐量异常、高脂血症、脂肪肝、糖尿病性合并症等的预防和/或治疗剂使用。
文档编号A61K31/506GK101801933SQ20088010727
公开日2010年8月11日 申请日期2008年9月25日 优先权日2007年9月26日
发明者恩田健一, 今村健一郎, 佐藤史惠, 森友博幸, 浦野泰治, 泽田由纪, 石桥直树, 中西庆太, 横山和宏, 古川重忠, 百瀬和浩 申请人:安斯泰来制药株式会社