专利名称：含有拉米夫定的药物组合物及制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药领域的药用制剂，具体是一种含有拉米夫定的药物组合物的口服液体制剂的配方及制备工艺和应用。
背景技术：
乙型肝炎由乙型肝炎病毒(HBV)引起的，绝大多数呈慢性或隐匿性，病程迁延，病情起伏，最终发展为慢性肝炎，肝硬化和肝癌。全球慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染者多达
3.6亿，我国占1.2亿。慢性感染者中约50% -75%。有活跃的病毒复制和肝脏炎症改变，部分慢性肝炎可进展为肝硬化、肝衰竭或原发性肝癌，是主要的疾病死亡因素之一。慢性乙型肝炎病毒感染的自然病程漫长，可持续30-50年，并且多在青壮年时期发病。用于乙肝的抗病毒的治疗药物有在国内目前已普遍使用的四种核苷(酸)类抗乙型肝炎病毒药物中，即拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定。已有的大量资料显示，拉米夫定、恩替卡韦和替比夫定可快速、强力抑制病毒。拉米夫定(Lamivudine)应用于临床已有10余年,是第一个正式进A，II 床治疗乙型肝炎病毒感染的口服核苷类药物。临床试验证明拉米夫定可迅速降低血清HBV-DNA水平，使血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)降至正常，改善肝脏组织学病变，是当前推荐的治疗慢性乙型肝炎安全、有效的药物，具有广泛的临床应用前景。目前，已有关于该品种的口服剂型的资料和文献，但是经过复制再现后发现，其制剂工艺很不完善，产品质量不稳定，经常出现例如变色、不稳定、杂质超标等一系列的问题，尤其是拉米夫定在水中容易产生胞嘧啶衍生化杂质。因此，本领域急需一种质量可靠稳定、疗效好的含有拉米夫定的口服液体制剂的配方以及成熟完善的拉米夫定口服液的工艺。
发明内容
本发明目的 是寻找一种合理有效的含有拉米夫定的口服液配方及工艺以克服现有存在的问题，期望生产质量稳定可控的口服液体制剂。本发明的口服液体制剂的配方由拉米夫定、四丁酚醛以及缓冲剂、防腐剂、矫味剂等辅料组成。本发明提供了一种含有拉米夫定的药物组合物，该药物组合物为pH值5.7-6.3的口服液体剂型，以拉米夫定为5mg/ml计,该药物组合物含有I 5mg/ml的助溶剂、0.01
0.02mg/ml的缓冲剂、I 2mg/ml的防腐剂和矫味剂。拉米夫定的含量范围是5-20mg/ml。对羟基苯甲酸甲酯的浓度范围是0.96mg/ml-2mg/ml,对轻基苯甲酸丙酯的含量范围是0.lmg/ml-0.2mg/ml。本发明上述的助溶剂优选为四丁酚醛。本发明上述的缓冲剂为无水枸橼酸和/或二水枸橼酸钠。本发明上述的防腐剂优选为羟基苯甲酸甲酯和/或对羟基苯甲酸丙酯。本发明的矫味剂优选蔗糖和/或香精，矫味剂的含量为150 220mg/ml。本发明还提供了一种含有拉米夫定的药物组合物，其为pH值约为6的口服液，以拉米夫定为5mg/ml计，该药物组合物含有0.0l 0.03mg/ml的四丁酹醒、0.01 0.02mg/ml的缓冲剂无水枸橼酸和/或二水枸橼酸钠、I 2mg/ml的防腐剂羟基苯甲酸甲酯和/或对羟基苯甲酸丙酯，以及矫味剂蔗糖和食用香精。枸橼酸、枸橼酸钠也称为柠檬酸、柠檬酸钠，本发明的缓冲剂更优选无水枸橼酸和二水枸橼酸钠，无水枸橼酸:二水枸橼酸钠的重量比在10:1 12:1范围内，在制剂过程中调中间体的PH值为6左右，一般不超过5.7 6.3，更精细计量，优选pH值为5.9
6.1，最优选pH值为6。本发明的防腐剂优选羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯，二者重量比为8: I 9:1。在本发明研制过程中，发明人发现，该四丁酚醛在本发明的口服液中同时还起到调节Ph值的效果和作用。本发明的药物组合物，其全部技术特征在于，该药物组合物为pH值为6的口服液体剂型，以拉米夫定为5mg/ml作计量基准,该药物组合物含I 5mg/ml的四丁酹醒，
0.01 0.015mg/ml的缓冲剂，该缓冲剂为重量比10:1 12:1的无水枸橼酸和二水枸橼酸钠，1.5 1.8mg/ml的防腐剂，该防腐剂为重量比8:1 9:1的羟基苯甲酸甲酯和对轻基苯甲酸丙酯，和180 210mg/ml的鹿糖,0.7 lmg/ml的食用香精。本发明若非准确标注的计量单位，涉及的份数均为重量份数。其中，拉米夫定为组合物主要活性组分，其他是辅料，主药和辅料均符合国家相关药品标准。
难溶性药物与加入的第三种物质在溶剂中形成可溶性分子间的络合物、缔合物或复盐等，以增加药物在溶剂中的溶解度。这第三种物质称为助溶剂。助溶剂可溶于水，多为低分子化合物，形成的络合物多为大分子。常用的助溶剂主要分为两大类:一类是某些有机酸及其钠盐，如:苯甲酸钠，水杨酸钠，对氨基苯甲酸等；另一类是酰胺类化合物，如:尿素，菸酰胺、乙酰胺等。因助溶机理较复杂，许多机理至今尚不清楚，因此，关于助溶剂的选择尚无明确的规律可循，一般只能根据药物的性质选用与具能形成水溶性的分子间络合物、复盐或缔合物的物质。上述的药用组合物中，所述的四丁酚醛既起到助溶剂的作用，也同时起到保护拉米夫定的氨基转化成羰基，一举两得；经过本申请的发明人再三进行重复性的实验，结果指向同一个事实，就是，拉米夫定与四丁酚醛组合制成液体制剂后，制剂的外观等不仅符合要求，而且长期观察稳定相等指标是最好的。大量数据证明，配制拉米夫定液体制剂时，现有技术公开的技术方案采用其他的辅料均出现放置后明显浑浊，稳定性不佳等问题。显然，其不符合口服液体制剂的要求。另外，还有一个问题摆在面前:一个药物溶解度小，需加助溶剂与主药络合后才能溶解达到规定的浓度，助溶剂应该以什么样的方式和顺序加入？是先配制助溶剂的水溶液，再将药物加入？还是先将药物混悬于水中，再加入助溶剂使药物缓慢溶解呢？由于众多因素的影响，本发明优先考虑采用前者来配制药液，先配制助溶剂的水溶液可以先络合重金属离子，而使药物不受重金属离子催化氧化，水解。后加入的话，可能会存在重金属离子直接催化药物。本发明涉及通过将米拉夫定、水、四丁酚醛以及柠檬酸缓冲液进行有顺序和步骤的混合，并在预定条件下制备得到的高度稳定的米拉夫定口服溶液。得到的溶液可以在一个宽的温度范围内贮存一段延长的时期，而没有类似其他助溶剂或者其他辅料或者不同的制备工艺导致的米拉夫定沉淀和/或化学变性的问题。本申请所做的筛选试验结果简述如下:(I)根据相关技术的公开方案以及本领域现有技术的综合考量，以及充分考虑拉米夫定的性质，本发明选用PEG-400、吐温-80、丙二醇及四丁酚醛来考核助溶剂效果以及产品的最终稳定性。通过数次试验，归纳试验数据，发明人总结出一个必须条件，就是单纯加丙二醇、PEG-400和吐温-80都不能较好地解决拉米夫定口服溶液的溶解问题，而单位剂量(ml)的本发明药物组合物，加入I 5mg/ml的四丁酹醒,尤其是2 4mg/ml的四丁酹醒，能较好地改善了拉米夫定的溶解度。(2)、单独加单纯加丙二醇、PEG-400和吐温-80即使筛选较苛刻的条件如含量使其与拉米夫定形成 澄清溶液，但是灭菌后且随着放置时间的增长质量不稳定，有物质析出；单纯无顺序加入助溶剂例如四丁酚醛并不能改善这种情况，需先配制助溶剂的水溶液，再将药物加入，且在药物加入之后，必须加0.01 0.015mg/ml的缓冲剂，该缓冲剂最优选为重量比10:1 12:1的无水枸橼酸和二水枸橼酸钠。(3)、经过多次试验发现，以拉米夫定为5mg/ml作为计量基准，在该药物组合物含有2 4mg/ml的四丁酚醛，0.01 0.015mg/ml的缓冲剂，该缓冲剂为重量比10: I 12: I的无水枸橼酸和二水枸橼酸钠的前提下，先制备助溶剂溶液，然后将得到的助溶剂混合物溶液加入到该组合物总量的50%的纯化水中，同时加入拉米夫定，以及同时可加入剩余的组分，并调节PH值为5.7 6.3，这种情况下，能完全避免溶解度不好、放置不稳定等问题的出现，并且形成稳定的可供口服给药的拉米夫定口服液体制剂。因此，本发明的药物组合物为pH值6的口服液体剂型，其技术方案其中之一为:该以拉米夫定为5mg/ml作为计量基准,该药物组合物含有2 4mg/ml的四丁酹醒,0.01 0.015mg/ml的缓冲剂，该缓冲剂为重量比10:1 12:1的无水枸橼酸和二水枸橼酸钠，优选还含有1.5 1.8mg/ml的防腐剂，该防腐剂为重量比8:1 9:1的羟基苯甲酸甲酯和对轻基苯甲酸丙酯，以及更优选还含有180 210mg/ml的鹿糖,0.7 lmg/ml的食用香精，目的是改善口感。其技术方案其中之二为:上述药物组合物的制备方法包括:步骤一，是制备助溶剂溶液，例如将防腐剂、拉米夫定加入到助溶剂中，得到混合物；将该混合物加入到该组合物总量的50 %的纯化水中，制成助溶剂溶液；步骤二，在助溶剂溶液中加入剩余的组分，混合使之溶解，并调节pH值为5.7 6.3，加纯化水定容，检测合格，即为本发明所述的口服液体剂型的药物组合物。上述具体的制备方法以及工艺包括:(I)将羟苯甲酯、羟苯丙酯、拉米夫定加入到四丁酚醛中，搅拌使溶解完全，得到四丁酚醛混合液；(2)将四丁酚醛混合液加入到该组合物总量的50%的纯化水中，同时无水枸橼酸、二水枸橼酸钠、蔗糖、食用香精，混合使之溶解，调节PH值为5.9 6.1，加纯化水定容，检测合格，即为口服液体剂型的药物组合物。本发明的目标和宗旨在于:提供一种稳定、适合工业化生产、溶解度合格、质量长期稳定的药用口服液体制剂，宗旨是稳定、澄清、放置后无任何浑浊和析出的拉米夫定口服液形式的组合物制剂。
发明人还进行了本发明含有拉米夫定和四丁酚醛的组合物制剂最终pH值的确定，经对比以及本发明实际实验数据，最终确定该制剂在pH为6时是最稳定的。更确切地说，考虑到操作可允许的误差，PH为6±0.1时制剂是最稳定的。值得一提的是:该四丁酚醛在本发明中同时还起到调节pH值的效果和作用，因此，四丁酚醛在本发明中还可作为pH值调节剂或者pH值调节剂的其中之一。本发明还提供了上述药用组合物的制备方法，其中，该药物组合物为pH值5.7-6.3的口服液体剂型，以拉米夫定为5mg/ml作为计量基准，该药物组合物含有I 5mg/ml的助溶剂、0.01 0.02mg/ml的缓冲剂、I 2mg/ml的防腐剂和矫味剂；助溶剂优选为四丁酚醛；缓冲剂优选为无水枸橼酸和/或二水枸橼酸钠；防腐剂优选为羟基苯甲酸甲酯和/或对羟基苯甲酸丙酯；矫味剂为蔗糖和/或食用香精，含量为150 220mg/ml。即，优选该药物组合物为PH值6的口服液体剂型，以拉米夫定为5mg/ml为计量基准，该药物组合物含2 4mg/ml的四丁酚醛，0.01 0.015mg/ml的缓冲剂，该缓冲剂为重量比10: 1 12:1的无水枸橼酸和二水枸橼酸钠，1.5 1.8mg/ml的防腐剂，该防腐剂为重量比8:1 9:1的轻基苯甲酸甲酯和对轻基苯甲酸丙酉旨,及180 210mg/ml的鹿糖，
0.7 lmg/ml的食用香精。该制备方法包括:(1)将防腐剂加入到助溶剂中，得到混合物；(2)将(I)得到的混合物加入到该组合物总量的50%的纯化水中，同时加入拉米夫定和剩余的组分，混合使之溶解，并调节PH值为5.7 6.3，加纯化水定容，检测合格，即为所述的口服液体剂型的药物组合物。优选，该方法包括:(1)将羟苯甲酯、羟苯丙酯、拉米夫定加入到四丁酚醛中，搅拌使溶解完全，得到四丁酚醛混合液；(2)将四丁酚醛混合液加入到该组合物总量的50%的纯化水中，同时无水枸橼酸、二水枸橼酸钠、蔗糖、食用香精,混合使之溶解,并调节pH值为
5.9 6.1，加纯化水 定容，检测合格，即为所述的口服液体剂型的药物组合物。本发明的产品可选择常规的灭菌条件。本发明还提供含拉米夫定口服液在制备治疗病毒性疾病的药物中的应用。鉴于本发明采用实验模型和方法均为常规拉米夫定制剂的实验模型和方法，该模型和方法均为成熟的公知技术，具体参见文献《中国实用医药》2009年5月第4卷第13期“拉米夫定治疗100例乙肝的临床疗效观察”。其中记载100例乙肝患者患者随机分为治疗组和对照组，每组各50例，两组患者的年龄、性别、病程、肝功能指标等方面差异均无统计学意义(P > 0.05)，具有可比性。对照组采用一般保肝、利胆、退黄等方法治疗，治疗组在对照组治疗方法的基础上给予拉米夫定100mg/d 口服，疗程96周。治疗开始12个月后，对两组患者的各项生化指标进行检测发现治疗组的ALT复常率达84.0% (42/50),HBeAg阴转率% 30.0% (15/50)，HBeAb 阳转率为 26.0% (13/50)，HBVDNA 阴转率高达 86.0% (43/50)。经统计发现，治疗组的这几项生化指标均明显高于对照组相应的生化指标，且差异具有统计学意义(P < 0.05)。由于篇幅所限，数据暂欠奉。
具体实施方案实施例1:该药物组合物为pH值6的口服液。
权利要求
1.一种含拉米夫的在药物组合物，其特征在于，该药物组合物为pH值5.7-6.3的口服液体剂型，以拉米夫定为5mg/ml作为计量基准，该药物组合物含有I 5mg/ml的助溶剂、0.0l 0.02mg/ml的缓冲剂、I 2mg/ml的防腐剂和矫味剂。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的助溶剂为四丁酚醛。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的缓冲剂为无水枸橼酸和/或二水枸橼酸钠。
4.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的防腐剂为羟基苯甲酸甲酯和/或对羟基苯甲酸丙酯。
5.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的矫味剂为蔗糖和/或食用香精，含量为150 220mg/ml。
6.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，该药物组合物为PH值6的口服液体剂型，以拉米夫定为5mg/ml作为计量基准,该药物组合物含有I 5mg/ml的四丁酹醒，0.01 0.015mg/ml的缓冲剂，该缓冲剂为重量比10:1 12:1的无水枸橼酸和二水枸橼酸钠，1.5 1.8mg/ml的防腐剂，该防腐剂为重量比8:1 9:1的羟基苯甲酸甲酯和对轻基苯甲酸丙酯，和180 210mg/ml的鹿糖,0.7 lmg/ml的食用香精。
7.权利要求1所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，该方法包括: (1)将防腐剂、拉米夫定加入到助溶剂中，得到混合物； (2)将(I)得到的混合物加入到该组合物总量的50%的纯化水中，同时加入剩余的组分，混合使之溶解，并调节PH值为5.7 6.3，加纯化水定容，检测合格，即为所述的口服液体剂型的药物组合物。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，该方法包括: (1)将羟苯甲酯、羟苯丙酯、拉米夫定加入到四丁酚醛中，搅拌使溶解完全，得到四丁酚醛混合液； (2)将四丁酚醛混合液加入到该组合物总量的50%的纯化水中，同时加入无水枸橼酸、二水枸橼酸钠、蔗糖、食用香精，混合使之溶解，并调节pH值为5.9 6.1，加纯化水定容，检测合格，即为所述的口服液体剂型的药物组合物。
9.权利要求1所述的药物组合物在制备治疗病毒性疾病的药物中的应用。
全文摘要
本发明提供了一种含有拉米夫定的口服液体剂型的药物组合物，该组合物还含有四丁酚醛、无水枸橼酸和二水枸橼酸钠等，本发明还提供了该药物组合物的制备方法及其在制备治疗病毒性疾病的药物中的应用。
文档编号A61K9/08GK103239393SQ20121003826
公开日2013年8月14日 申请日期2012年2月14日 优先权日2012年2月14日
发明者程浩文, 孙先法, 袁社平 申请人:江苏汉晨药业有限公司