专利名称：一种穿心莲内酯结肠定位微丸及其制备方法
技术领域：
本发明属于穿心莲内酯制剂领域，涉及一种穿心莲内酯结肠定位微丸及其制备方法。该微丸不依赖于pH，能够“智能”识别到结肠部位以预定速率释放穿心莲内酯。
背景技术：
肠道疾病十分常见，它不仅原发于肠道，也可继发于其他系统的疾病中。有人统计成人胃肠道疾病约占各种疾病的10%，因此对人体的健康影响很大。目前，治疗胃肠道疾病的药物多以口服为主，产品亦非常多，然而，针对结肠的疾病，特异性非常差，这是因为，结肠作为消化系统的最后一部分，很多制剂到达结肠时已经先在在胃肠道环境中存在较长时间，例如，通常情况下，胃里停留2-4h，小肠3-6h，因此，很多常规制剂中的药物在进入结肠以前已经释放或被吸收或被首过消除，药物利用非常低，对于某些药物而言，还有明显的胃肠道副作用。因此，结肠定位释药成为研究热点。经研究发现，结肠处物质转运速度缓慢， 药物能在此滞留20 30h，因此，为了保持药物平稳释放，非常有必要制备成缓控释制剂。穿心莲内酯为天然植物穿心莲的主要有效成份，具有祛热解毒，消炎止痛之功效， 对细菌性与病毒性上呼吸道感染及痢疾，现代药理研究，对结肠炎亦有很好疗效，被誉为天然抗生素穿心莲内酯。本品为二萜类内酯化合物，均难溶于水，通常仅能口服给药。
发明内容
本发明旨在提供一种不依赖于pH，能够“智能”识别到结肠部位以预定速率释放穿心莲内酯的结肠定位释药的微丸。为实现上述发明主旨，本发明采用如下技术方案制备一种结肠定位释放穿心莲内酯的微丸，包括丸芯和包衣膜，其中丸芯含主药和药学上可接受的辅料。包衣膜，含成膜材料和致孔剂，具体来说，致孔剂为含有单糖为单体之一的聚合物，其中，单糖与其他小分子单体以糖苷键或糖醛键或酰胺键等化学键合方式共同组成聚合物的重复单元。在本发明中，上述聚合物包括但不限于壳聚糖、瓜尔豆胶、 角豆胶、阿拉伯胶、海藻酸及其盐或酯、黄原胶、亚麻籽胶、糊精、麦芽糖糊精、葡聚糖、羟丙甲纤维素的一种或两种及以上。该大分子聚合物形成的致孔剂能够在结肠中酶的作用下， 能够迅速降解，使得该包衣膜上形成均勻分散的小孔，并且通过该孔道，水等小分子物质， 特别是穿心莲内酯可以按照一定速率扩散，从而可以将释放穿心莲内酯。本发明惊讶地发现，该聚合物形成的孔道在初期并不释放穿心莲内酯或者很少，而经过结肠中酶降解后穿心莲内酯释放速度增快，并且能够快速释放穿心莲内酯或者按照预定速度释放4-12h。这可能是因为，虽然上述聚合物有不同程度的亲水性，但是由于只是均勻而单一地分布在包衣膜上，在胃肠道环境中很难很快形成孔道，从而能够阻滞穿心莲内酯释放，而进入结肠后， 在结肠酶环境下，特别是在结肠下的无氧环境下，能够将糖苷键或糖醛键或酰胺键等化学键合迅速降解，水通透性大大增加，从而形成释药孔道。更惊讶的发现，致孔剂的用量不高于80%，穿心莲内酯在胃及小肠中的释放率低于10%，而不高于70%时，低于5%。更进一步，经过大量实验证明，在分子量大于10000时释放较为顺利。上述结肠定位微丸，所述包衣膜为丸芯重量的10% 70%，优选20% 60%。上述结肠定位微丸，其中所述的成膜材料包括但不限于醋酸纤维素、乙基纤维素、 聚丙烯酸树脂中的一种或两种以上组成的混合物，优选为醋酸纤维素。上述结肠定位微丸还可以具有促渗剂，此时，该缓释微丸可以作为渗透泵控释微丸以预定的恒速释放穿心莲内酯，所述致孔剂的用量不高于60%，优选不高于40%，所述的促渗剂选自氯化钠、氯化钾、甘露醇、山梨醇中的一种或两种以上组成的混合物，优选为氯化钠或甘露醇。同时，还可包含助渗剂，助渗剂选自微晶纤维素、海藻酸、海藻酸盐、丙二醇海藻酸酯、聚乙二醇中的一种或两种以上组成的混合物，优选为微晶纤维素、海藻酸或丙二醇海藻酸酯。更进一步，上述结肠定位微丸，所述的包衣膜中还可包含增塑剂。其中所述的增塑剂选自柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸酯、聚乙二醇4000中的一种或两种以上组成的混合物，优选为癸二酸二丁酯。上述微丸，丸芯中还可以包括填充剂、粘合剂等药学上可以接受的辅料。本发明还包括所述的结肠定位释药微丸的方法，其中包括如下步骤将穿心莲内酯及填充剂置于湿法混合制粒机中，喷入黏合剂或润湿剂，制软才，将软才挤出滚圆，将滚圆的物料干燥，将包衣膜材料溶于合适溶剂中进行包衣，干燥，既得。并且，该微丸可以装入胶囊，或加入填充剂、助流剂压制成片剂。
具体实施例方式以下通过实施例来进一步解释或说明本发明内容。所述的实施例仅为了帮助理解本发明内容，不应被理解为对本发明主旨和保护范围的限定。本发明的释放度测定方法参见中国药典2010年版二部附录》)第一法，依次测定微丸在人工胃液2小时、人工小肠液4小时、人工结肠液12h的累积释放度。实施例1丸芯组成
穿心莲内酯60g
乳糖1
微晶纤维素20g
PVP K3015g包衣膜组成醋酸纤维素18g瓜尔豆胶18g癸二酸二丁酯2g通过如下制备方法制成1000个制剂单位将穿心莲内酯及填充剂置于湿法混合制粒机中，喷入黏合剂，制软才，将软才挤出滚圆，将滚圆的物料50°C干燥，将包衣膜材料溶于丙酮溶剂中进行包衣，55°C干燥，既得。实施例2
丸芯组成
穿心莲内酯150g
甘露醇56g
PVPK304g
包衣膜组成
乙基纤维素31g
葡聚糖85g
柠檬酸三乙酯4g
通过如实施例1的制备方法制成1000个制剂单位
实施例3
丸芯组成穿心莲内酯 100g微晶纤维素 65g氯化钠 35g包衣膜组成 二醋酸纤维素 15g
海藻酸钠 10.5g癸二酸二丁酯 2.5g 制备方法同实施例1。实施例4丸芯组成 穿心莲内酯 200g
微晶纤维素 54g
乳糖 20
氯化钠 45g包衣膜组成二醋酸纤维素 50g
阿拉伯胶 23g癸二酸二丁酯 4g制备方法同实施例1。实施例5丸芯组成穿心莲内酯 120g甘露醇 34g氯化钠 46g包衣膜组成
二醋酸纤维素25g亚麻籽胶33g癸二酸二丁酯2g制备方法同实施例1。表1各实施例穿心莲内酯累积释放度(％ )
权利要求
1.一种穿心莲内酯结肠定位微丸，包括丸芯和包衣膜，所述片芯含主药和药学上可以接受的辅料，所述包衣膜，含成膜材料和致孔剂，其中，致孔剂为含有单糖为单体之一的聚合物。
2.如权利要求1的微丸，其特征在于，所述单糖与其他小分子单体以糖苷键或糖醛键或酰胺键等化学键合方式共同组成聚合物的重复单元。
3.如权利要求2的微丸，其特征在于，所述聚合物包括壳聚糖、瓜尔豆胶、角豆胶、阿拉伯胶、海藻酸及其盐或酯、黄原胶、亚麻籽胶、糊精、麦芽糖糊精、葡聚糖、羟丙甲纤维素的一种或两种及以上。
4.如权利要求3的微丸，其特征在于，所述致孔剂的用量小于等于80%。
5.如权利要求4的微丸，其特征在于，所述致孔剂的用量小于等于60%。
6.如权利要求5的微丸，其特征在于，所述致孔剂的分子量大于10000。
7.如权利要求6的微丸，其特征在于，所述包衣膜为片芯重量的10% 40%。
8.如权利要求7的微丸，其特征在于，所述成膜材料包括醋酸纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂中的一种或两种以上组成的混合物。
9.如权利要求8的微丸，其特征在于，还具有促渗剂。
10.如权利要求9的微丸，其特征在于，所述的包衣膜中还可包含增塑剂。
全文摘要
本发明涉及一种穿心莲内酯结肠定位微丸及其制备方法，该结肠定位微丸包括丸芯和包衣膜。包衣膜含有致孔剂，所述致孔剂为含有单糖为单体之一的聚合物，该聚合物形成的孔道在初期并不释放药物或者很少，而经过结肠中酶降解后药物释放速度增快，并且能够按照预定速度释放，其释放不依赖于pH，能够“智能”识别到结肠部位以释放药物。
文档编号A61P1/00GK102552171SQ201210053969
公开日2012年7月11日 申请日期2012年3月2日 优先权日2012年3月2日
发明者王锦刚, 蒋海松 申请人:北京科信必成医药科技发展有限公司