专利名称：一种结肠定位渗透泵制剂及其制备方法
技术领域：
本发明属于药物制剂领域，涉及一种结肠定位释药缓释制剂及其制备方法。该结肠定位渗透泵制剂不依赖于pH，能够“智能”识别到结肠部位以预定速率释放药物。
背景技术：
肠道疾病十分常见，它不仅原发于肠道，也可继发于其他系统的疾病中。有人统计成人胃肠道疾病约占各种疾病的10%，因此对人体的健康影响很大。目前，治疗胃肠道疾病的药物多以口服为主，产品亦非常多，然而，针对结肠的疾病，特异性非常差，这是因为，结肠作为消化系统的最后一部分，很多制剂到达结肠时已经先在在胃肠道环境中存在较长时间，例如，通常情况下，胃里停留2-4h，小肠3-6h，因此，很多常规制剂中的药物在进入结肠以前已经释放或被吸收或被首过消除，药物利用非常低，对于某些药物而言，还有明显的胃肠道副作用。因此，结肠定位释药成为研究热点。经研究发现，结肠处物质转运速度缓慢， 药物能在此滞留20 30h，因此，为了保持药物平稳释放，非常有必要制备成缓控释制剂。
发明内容
本发明旨在提供一种不依赖于pH，能够“智能”识别到结肠部位以预定速率释放药物的结肠定位渗透泵制剂。为实现上述发明主旨，本发明采用如下技术方案制备一种结肠定位释放渗透泵控释片，包括片芯和包衣膜，其中片芯含主药和促渗剂。包衣膜，含成膜材料和致孔剂，具体来说，致孔剂为含有单糖为单体之一的聚合物，其中，单糖与其他小分子单体以糖苷键或糖醛键或酰胺键等化学键合方式共同组成聚合物的重复单元。在本发明中，上述聚合物包括但不限于壳聚糖、瓜尔豆胶、角豆胶、阿拉伯胶、海藻酸及其盐或酯、黄原胶、亚麻籽胶、糊精、麦芽糖糊精、葡聚糖、羟丙甲纤维素的一种或两种及以上。该大分子聚合物形成的致孔剂能够在结肠中酶的作用下，能够迅速降解，使得该包衣膜上形成均匀分散的小孔，并且通过该孔道，水等小分子物质，特别是药物可以按照一定速率扩散，从而可以将释放药物。本发明惊讶地发现，该聚合物形成的孔道在初期并不释放药物或者很少，而经过结肠中酶降解后药物释放速度增快，并且能够按照预定速度释放 4-12h。这可能是因为，虽然上述聚合物有不同程度的亲水性，但是由于只是均匀而单一地分布在包衣膜上，在胃肠道环境中很难很快形成孔道，从而能够阻滞药物释放，而进入结肠后，在结肠酶环境下，特别是在结肠下的无氧环境下，能够将糖苷键或糖醛键或酰胺键等化学键合迅速降解，水通透性大大增加，从而形成释药孔道。更惊讶的发现，致孔剂的用量不高于60%，药物在胃及小肠中的释放率低于 10%,而不闻于40%时,低于5%。更进一步，经过大量实验证明，在分子量大于10000时释放较为顺利。上述结肠定位渗透泵控释片，所述包衣膜为片芯重量的10% 40%，优选15% 30%。
上述结肠定位渗透泵控释片，其中所述的成膜材料包括但不限于醋酸纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂中的一种或两种以上组成的混合物，优选为醋酸纤维素。上述结肠定位渗透泵控释片还具有促渗剂，所述的促渗剂选自氯化钠、氯化钾、甘露醇、山梨醇中的一种或两种以上组成的混合物，优选为氯化钠或甘露醇。同时，还可包含助渗剂，助渗剂选自微晶纤维素、海藻酸、海藻酸盐、丙二醇海藻酸酯、聚乙二醇中的一种或两种以上组成的混合物，优选为微晶纤维素、海藻酸或丙二醇海藻酸酯。更进一步，所述结肠定位渗透泵控释片，所述的包衣膜中还可包含增塑剂。其中所述的增塑剂选自柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸酯、聚乙二醇4000中的一种或两种以上组成的混合物，优选为癸二酸二丁酯。上述结肠渗透泵控释片，片芯中还可以包括填充剂、粘合剂、助流剂等片剂中常用的辅料。本发明还包括所述的结肠定位渗透泵控释片的方法，其中包括如下步骤(I)将制备片芯的主药、辅料混合、制粒，进行压片，制得片芯；(2)将制备包衣膜的材料用适宜溶剂配成包衣液，将步骤(I)制得的片芯置包衣机中，用包衣液进行包衣，至包衣膜重量占片芯重量的适量比例，取出后挥干溶剂，制得包衣片。由以上制备工艺可以看出，本发明所述的渗透泵控释片完全可以由普通片剂的制备工艺及设备制得，十分适合工艺大生产，同时， 无需改造生产线及设备，生产成本大大降低。结肠炎又称非特异性溃疡性结肠炎，是结肠常见疾病，起病多缓慢，病情轻重不一，腹泻是主要症状，目前没有特效药，因此，多用采用非留体消炎药或激素进行治疗。另外，结肠癌是肠最常见的癌之一。因此，本发明以抗癌药或者是非留体消炎药或激素为模型药物。
具体实施例方式以下通过实施例来进一步解释或说明本发明内容。所述的实施例仅为了帮助理解本发明内容，不应被理解为对本发明主旨和保护范围的限定。本发明的释放度测定方法参见中国药典2010年版二部附录XD第一法，依次测定片剂在人工胃液2小时、人工小肠液4小时、人工结肠液12h的累积释放度。实施例I片芯组成
去氢可的松乳糖
30g
24g
20g
25g
Ig
微晶纤维素 NaCl
硬脂酸镁包衣膜组成醋酸纤维素瓜尔豆胶
癸二酸二丁酯2g通过如下制备方法制成1000片(I)片芯制备取氯化钠粉碎，过100目筛，与药物、微晶纤维素混合均匀，以乙醇为润湿剂，制软材，过30目筛制粒，50°C烘干2小时，整粒，加入硬脂酸镁，混匀，压片，采用常规压片技术压制1000片。(2)片芯包衣取醋酸纤维素，加丙酮600ml，搅拌使溶解；另取瓜尔豆胶置50ml 的量瓶中，加水或乙醇使其溶解后，加入到上述1500ml醋酸纤维素丙酮溶液中，边加边搅拌，使之全部溶解，加入癸二酸二丁酯摇匀，制得包衣液。将上述制得的片芯置包衣机中，通热风，保持温度在30-40°C之间，喷入包衣液。放置于40°C的环境中挥干溶剂，即得。实施例2
片芯组成
甲硝唑50g
甘露醇96g
硬脂酸镁4g
包衣膜组成
乙基纤维素4. 25g
葡聚糖8. 75g
柠檬酸三乙酯2g通过如下的制备方法制成1000片(I)片芯制备取甘露醇粉碎与甲硝唑混合均匀，以乙醇为润湿剂，制软材，过30目筛制粒，45°C烘干2小时，整粒，加入硬脂酸镁，混匀，压片，采用常规压片技术压制1000片。(2)片芯包衣取葡聚糖、乙基纤维素、柠檬酸三乙酯，加乙醇1500ml，搅拌使溶解。加入柠檬酸三乙酯，摇匀，制得包衣液。将上述制得的片芯置包衣机中，通热风，保持温度在30 40°C之间，喷入包衣液。放置于40°C的环境中挥干溶剂，即得。实施例3片芯组成
甲硝唑微晶纤维素氯化钠硬脂酸镁包衣膜组成二醋酸纤维素7. 5g海藻酸钠10. 5g癸二酸二丁酯2. 5g通过如下的制备方法制成1000片(I)片芯制备将氯化钠粉碎，加入主药、1/2微晶纤维素，过60目筛，混合均匀。 加入10%聚乙烯吡咯烷酮k-30乙醇溶液适量制成软材，过30目筛制粒，置于烘箱中50°C
IOOg
63g
35g
2g加热干燥。所制得的颗粒加其余的微晶纤维素和硬脂酸镁混匀，加入压片机用进行压片。(2)片芯包衣取丙酮适量，加入二醋酸纤维素使溶解；另取海藻酸钠加水适量使溶解，缓慢加入到上述醋酸纤维素丙酮溶液中，再加入癸二酸二丁酯使溶解，即得包衣液。取片芯,置包衣锅中，通热风,保持温度在40 50°C之间，喷入包衣液进行包衣。 放置于50°C的环境中挥干溶剂，即得包衣片。实施例4片芯组成
去氢可的松微晶纤维素氯化钠硬脂酸镁包衣膜组成二醋酸纤维素25g羟丙甲纤维K4M13g癸二酸二丁酯2. 5g通过如下的制备方法制成1000片(I)片芯制备将氯化钠粉碎，加入主药、1/2微晶纤维素，过60目筛，混合均匀。 加入10%聚乙烯吡咯烷酮k-30乙醇溶液适量制成软材，过30目筛制粒，置于烘箱中50°C 加热干燥。所制得的颗粒加其余的微晶纤维素和硬脂酸镁混匀，加入压片机用进行压片。(2)片芯包衣取丙酮适量，加入二醋酸纤维素使溶解；另取羟丙纤维素K4M加水适量使溶解，缓慢加入到上述醋酸纤维素丙酮溶液中，再加入癸二酸二丁酯使溶解，即得包衣液。取片芯，置包衣锅中，通热风，保持温度在50 55°C之间，喷入包衣液进行包衣。 放置于50°C的环境中挥干溶剂，即得包衣片。实施例5片芯组成
穿心莲内酯120g
甘露醇34g
氯化钠45g
硬脂酸镁Ig包衣膜组成二醋酸纤维素25g亚麻籽胶33g癸二酸二丁酯2g通过如下的制备方法制成1000片
80g
74g
45g
Ig
(I)片芯制备将氯化钠粉碎，加入主药、1/2微晶纤维素，过60目筛，混合均匀。 加入10%聚乙烯吡咯烷酮k-30乙醇溶液适量制成软材，过30目筛制粒，置于烘箱中50°C 加热干燥。所制得的颗粒加其余的微晶纤维素和硬脂酸镁混匀，加入压片机用进行压片。(2)片芯包衣取丙酮适量，加入二醋酸纤维素使溶解；另取亚麻籽胶加水适量使溶解，缓慢加入到上述醋酸纤维素丙酮溶液中，再加入癸二酸二丁酯使溶解，即得包衣液。取片芯，置包衣锅中，通热风，保持温度在50 55°C之间，喷入包衣液进行包衣。 放置于50°C的环境中挥干溶剂，即得包衣片。表I各实施例药物累积释放度)
权利要求
1.一种结肠定位渗透泵控释片，包括片芯和包衣膜，所述片芯含主药和促渗剂，所述包衣膜，含成膜材料和致孔剂，其中，致孔剂为含有单糖为单体之一的聚合物。
2.如权利要求I的结肠定位渗透泵控释片，其特征在于，所述单糖与其他小分子单体以糖苷键或糖醛键或酰胺键等化学键合方式共同组成聚合物的重复单元。
3.如权利要求2的结肠定位渗透泵控释片，其特征在于，所述聚合物包括壳聚糖、瓜尔豆胶、角豆胶、阿拉伯胶、海藻酸及其盐或酯、黄原胶、亚麻籽胶、糊精、麦芽糖糊精、葡聚糖、 羟丙甲纤维素的一种或两种及以上。
4.如权利要求3的结肠定位渗透泵控释片，其特征在于，所述致孔剂的用量小于等于 60%。
5.如权利要求4的结肠定位渗透泵控释片，其特征在于，所述致孔剂的用量小于等于 40%。
6.如权利要求5的结肠定位渗透泵控释片，其特征在于，所述致孔剂的分子量大于 10000。
7.如权利要求6的结肠定位渗透泵控释片，其特征在于，所述包衣膜为片芯重量的 10% 40%。
8.如权利要求7的结肠定位渗透泵控释片，其特征在于，所述成膜材料包括醋酸纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂中的一种或两种以上组成的混合物。
9.如权利要求8的结肠定位渗透泵控释片，其特征在于，所述结肠定位渗透泵控释片还具有促渗剂。
10.如权利要求9的结肠定位渗透泵控释片，其特征在于，所述的包衣膜中还可包含增塑剂。
全文摘要
本发明涉及一种结肠定位释药渗透泵控释片及其制备方法，该结肠定位渗透泵制剂致孔剂为含有单糖为单体之一的聚合物，该聚合物形成的孔道在初期并不释放药物或者很少，而经过结肠中酶降解后药物释放速度增快，并且能够按照预定速度释放4-12h，其释放不依赖于pH，能够“智能”识别到结肠部位以预定速率释放药物。
文档编号A61K47/36GK102579385SQ20121005393
公开日2012年7月18日 申请日期2012年3月2日 优先权日2012年3月2日
发明者王锦刚, 蒋海松 申请人:北京科信必成医药科技发展有限公司