专利名称：一种阿奇霉素滴眼液的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种滴眼液，具体涉及一种阿奇霉素滴眼液。
背景技术：
阿奇霉素为15元环大环内酯类，即氮内酯类(Azalides)的第一个品种。其通过与敏感微生物的50S核糖体亚单位结合，从而干扰微生物的蛋白合成。本品对化脓性链球菌、肺炎链球菌及流感嗜血杆菌具杀菌作用，对部分葡萄球菌属(MSSA)具抑菌作用。对少数大肠埃希菌、沙门菌属、志贺菌属也可具抑菌作用，对消化链球菌属等厌氧菌、肺炎支原体及沙眼衣原体等也具良好抗微生物作用。阿奇霉素制剂现已是临床应用成熟的品种，其原料药、片剂、胶囊己载入2000年版、2005年版中国药典，目前批准生产的剂型还有分散片、颗粒剂、注射剂、输液、干混悬剂和干糖浆剂等。至今，我国SFDA己下达了 25个原料药生产文号，194个制剂生产文号，有 150多个不同规格、剂型的品牌。现在市场上出现的眼用制剂缺乏缓释作用，并且粘膜黏附性低，活性成分不能长时有效地在眼部停留，甚至对眼睛产生轻微刺激，大大减轻了药效， 在一定程度上增加了患者的痛苦。
发明内容
本发明的目的是为了克服背景技术的不足，而提供一种，直接作用于眼部感染部位，实用方便、安全可靠、耐受性好和疗效确切的阿奇霉素滴眼液。为了实现上述目的，本发明采用的技术方案是
一种阿奇霉素滴眼液，该滴眼液以阿奇霉素为主要活性成份，辅以适宜辅料配制而成的稳定眼用制剂，其特征在于各原辅料的重量百分数为
阿奇霉素I 一 10%盐酸萘甲唑林O. 01—0. 05%
甘草酸二钾I一5%
砸砂 O. 01一 I %
氯化钠O. 5% -I. 5%
磷酸氢钠O. 5 — 5%
盐酸O. 1-1%
甘露醇O. 3—0. 5%
硼酸O. 2—2%
尼泊金乙酯O. 01-0. 1%
磷酸二氢钠I 一 5%
玻璃酸钠O. 05-0. 15%
其余为注射用水。本发明是在引进国外制剂新技术的同时对其进行进一步的改进，属于化学药品新药 3 类，规格2. 5ml: 25mg。阿奇霉素滴眼液适用于治疗以下微生物敏感株引起的细菌性结膜炎G群棒状杆菌、流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌、缓症链球菌群、肺炎链球菌。本发明的研究开发阶段，进行了如下科学方案
(I)根据药物研究在临床开发中所处的阶段或研究目的，设计科学合理的试验方案。(2)人体药代动力学的研究方法开发。
(3)数据管理与统计分析，根据试验目的和试验条件的不同，选择不同统计设计方案。下面是采用本发明研制样品进行眼刺激性试验的展示和效果
新西兰兔连续给药14天，第1、2天，每天给药2次，每次间隔约8小时，第3 14天， 每天给药I次。每天每次给药前，第7天末次给药后约I小时，第14天末次给药后1、2、4、 24、48、72小时观察全部动物眼睛的刺激性反应。结果显示，“阿奇霉素滴眼液”供试品组、 同类上市对照品组在所有观察时间点均观察到轻微的眼球刺激性反应，其眼刺激反应分值均为< I分。以上结果表明，在本发明的试验剂量条件下，对新西兰兔眼无刺激作用。采用本发明研制样品进行的新西兰兔滴眼给药药动学研究结果
选用新西兰兔进行平行试验设计，分别单剂量和多剂量眼部给予两种阿奇霉素滴眼液，给药剂量均为50μ I /只眼。应用LC-MS / MS法分别测定给药后不同时间点新西兰兔的泪液，房水，角膜，结膜组织浓度，计算药代动力学参数，应用DAS2. O软件进行生物等效性评价，并进一步采用双单侧t检验和(1-2 α)置信区间法进行生物等效性评价。研究结果表明单次给予新西兰兔阿奇霉素两种制剂后，两种制剂在各组织中的 AUCc^AUCch⑵和Cmax具有生物等效性，Tmax无显著性差异；单剂量给予两种阿奇霉素滴眼液在新西兰兔眼部各组织(泪液、角膜、结膜、房水)中均生物等效。多剂量眼部给予两种制剂后，两种制剂的AUCss和Cmax具有生物等效性，Cav> DF经配对t检验，不存在显著性差异。多剂量给予两种阿奇霉素滴眼液在新西兰兔眼部房水，泪液，角膜，结膜中均生物等效。综上所述，本发明试制无论单剂量给药还是多剂量给药，两种阿奇霉素滴眼液在新西兰兔眼部泪液、角膜、结膜、房水中生物等效。本发明具有以下创新突破点
(I)首次在国内采用粘膜粘附性聚合物释药系统制备阿奇霉素滴眼液。(2)首次在国内进行阿奇霉素滴眼液的多中心临床研究。(3)首次对阿奇霉素滴眼液在中国人群中的药代动力学进行研究，采用本公司研制样品进行眼刺激性试验。本发明提供的阿奇霉素滴眼液具有以下优势(I)安全有效结膜感染是最常见的眼部感染，治疗眼部感染可选择的抗生素为数不多，阿奇霉素为WHO推荐用于结膜细菌感染致盲防治药物。临床试验表明> I岁儿童患者可应用阿奇霉素滴眼液，并且没有明显的毒副作用。本品为广谱抗菌药，可避免药物滥用，减少耐药性的发生，为临床治疗增加了选择性。(2)剂型新颖本品为国内第一支具有缓释作用的滴眼剂。采用国内外最新辅料制成的具有粘性的长效滴眼液，具有缓释释药系统，活性成分在眼部停留多达数小时，大大增强了对靶组织的抗菌活性。(3)使用方便一患眼I滴，一日2次，用药2日；随后一日I 滴，用药5日。病人依从性很好，大大方便了患者使用，老人儿童均可使用。本发明与现有技术相比具有以下优点本发明滴眼液与口服剂型相比，具有用药量少，全身副作用小，直接在眼部吸收，快速达到有效抑菌浓度，迅速发挥治疗作用的优点； 与眼用凝胶或眼膏相比，具有使用方便，病人耐受性好的优点，其制备工艺合理，性能稳定， 从而保证了滴眼液的澄明度和稳定性；与其他眼药试剂相比具有缓释释药系统，活性成分在眼部停留多达数小时，大大增强了对靶组织的抗菌活性，这样不仅能降低用药频率，使用起来也更为便利。
具体实施例方式下列实施例仅用来阐明本发明，毫无限制本发明保护范围之意。实施例I :
一种阿奇霉素滴眼液，该滴眼液以阿奇霉素为主要活性成份，辅以适宜辅料配制而成的稳定眼用制剂，其特征在于各原辅料的重量百分数为
阿奇霉素I 一 10%盐酸萘甲唑林O. 01—0. 05%
甘草酸二钾I一5%
砸砂 O. 01一 I %
氯化钠O. 5% -I. 5%
磷酸氢钠O. 5 — 5%
盐酸O. 1-1%
甘露醇O. 3—0. 5%
硼酸O. 2—2%
尼泊金乙酯O. 01-0. 1%
磷酸二氢钠I 一 5%
玻璃酸钠O. 05-0. 15%
其余为注射用水。首先，称取一定量的阿奇霉素，加入适量注射用水和适量适量盐酸，使其完全溶解，然后再加入适量甘露醇，搅匀。其次，称取适量的盐酸萘甲唑林、甘草酸二钾、尼泊金乙酯、氯化钠、硼酸、硼砂、玻璃酸钠混合搅拌，再加入适量注射用水进行搅拌使其溶解。再次，把前面所得溶液混合在一起进行搅拌，同时加入适量磷酸二氢钠和磷酸氢钠进行PH值调节，使其在6-7之间。最后，把所得溶液加入适量注射用水进行稀释。本发明对进行临床试验相关事宜进行了相应的限定，
一、试验对象及条件
按照《药品注册管理办法》和《药物临床试验质量管理规范》的要求进行受试者的筛选。二、纳入标准
(I)、年龄> I岁的诊断为急性细菌性结膜炎的患者。(2)、经全面健康体检合格，血、尿常规，肝、I肾功能检查及心电图检查正常；
(3)、充分了解试验内容与药物不良反应后自愿受试并签署知情同意书。三、排除标准
(I)、有对本品或多种药物过敏史，或罹患过敏性疾患或属过敏体质者；
(3)、试验前两周内及试验期间服用任何其他药物者；
(4)、嗜烟、酗酒者；或经常使用药物者；
(5)、试验前3个月内参加过其他任何临床试验者；
(6)、有精神病症状或家族史者；
(7)、不能遵从试验要求，无法合作者。四、停药及剔除标准
(1)、试验开始后发现的误纳者(符合排除标准者或不符合入选标准者)
(2)、试验期间使用了方案规定的禁用药品；(3)、依从性差者；
(4)、治疗期间出现明显药物副作用而需停药者(统计分析疗效时剔除，但必须记录在案，比较方案安全性时需计算在内)。(5)、受试者要求退出试验者。五、试验药品
(I)、受试制剂本发明提供的阿奇霉素滴眼液，规格2. 5ml :25mg，遮光，密封，在冷处 (2 8°C )保存。(2)、参比制剂(市售):阿奇霉素滴眼液(商品名AzaSite@)，规格
2. 5ml :25mg，美国Inspire制药公司生产。遮光，密封，在冷处(2 8°C )保存。六、试验方法
采用本品用于细菌性结膜炎治疗的推荐给药方案在最初两天每次往患眼内滴I滴， 一日2次,间隔时间8 12小时,在随后的5天每次往患眼内滴I滴,一日I次。七、分析方法
对细菌性结膜炎患者的体征和临床症状进行评分，病征和症状的严重程度采用0-3或者O. 4 ORA炎症范围进行评估，临床治愈(眼分泌物、球结膜和睑结膜充血评分为O)。采集泪液进行细胞因子分析和眼睑边缘细菌计数，细菌将尽可能地按属、种进行分类，菌落数按O. 4范围评分，泪液样本采用Luminex多倍免疫微球检测法进行细胞因子浓度的评估。
权利要求
1.一种阿奇霉素滴眼液，该滴眼液以阿奇霉素为主要活性成份，辅以适宜辅料配制而成的稳定眼用制剂，其特征在于，各原辅料的重量百分数为阿奇霉素I 一 10%甘露醇O. 3—0. 5%硼酸O. 2—2%尼泊金乙酯O. 01-0. 1% 磷酸二氢钠I 一 5%玻璃酸钠O. 05-0. 15% 其余为注射用水。盐酸萘甲唑林O. 01—0. 05% 甘草酸二钾I 一 5%砸砂 O. 01一 I %氯化钠O. 5% -I. 5%磷酸氢钠O. 5 — 5%盐酸O. 1-1%
全文摘要
本发明公开了一种阿奇霉素滴眼液，该滴眼液以阿奇霉素为主要活性成分，辅以适宜辅料配制而成的稳定眼用制剂。本发明采用国内外最新辅料制成的具有粘膜黏附性的长效滴眼液，具有缓释释药系统，活性成分在眼部停留多达数小时，大大增强了对靶组织的抗菌活性，这样不仅能降低用药频率，使用起来也更为便利。本阿奇霉素滴眼液适用于治疗以下微生物敏感株引起的细菌性结膜炎G群棒状杆菌、流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌、缓症链球菌群、肺炎链球菌。
文档编号A61K9/08GK102579335SQ20121010201
公开日2012年7月18日 申请日期2012年4月10日 优先权日2012年4月10日
发明者吴绮峰, 王延东 申请人:广东宏盈科技有限公司