四氢-β-咔啉-3-甲酰-二乙烯三胺-β-环糊精络铜，其制备，抗血栓作用和应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了将四氢β-咔啉羧酸通过二乙烯三胺为连接臂连接到环糊精上形成的6-[(1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3)-甲酰基-二乙烯三胺]-6-脱氧-β-环糊精与铜形成的配合物及其制备方法。本发明进一步公开了该铜配合物的良好的体内抗血栓活性和体外血管舒张作用。本发明为发展生物利用度高、抗血栓活性强的药物提供了优秀候选化合物。
【专利说明】四氢-β -咔啉-3-甲酰-二乙烯三胺-β -环糊精络铜，其制备，抗血栓作用和应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种人工合成的四氢-β -咔啉-3-甲酰-二乙烯三胺-β -环糊精络铜，特别是涉及这种对β_环糊精进行修饰和络合的策略，本发明还涉及该配合物的制备方法以及在制备作为抗血栓剂药物中的应用。
【背景技术】
[0002]近年来，我国人口老龄化程度日益加剧，血栓性疾病发生率不断上升。尽管抗血栓药物包括抗血小板类药物、抗凝血药物和溶血栓药三大类药物在开发应用和临床治疗方面都取得了很大进展，但是发展更安全有效、高生物利用度的自主品牌的新型抗血栓候选药物仍是当前新药研发的热点之一。β -咔啉类生物碱，是吲哚类生物碱中非常重要的一类。这类生物碱种类繁多，表现出广泛的生物活性，如抗肿瘤活性、抗血小板聚集、杀虫活性、抑菌活性、抗氧化活性、抗病毒活性、抗抑郁活性等等。其中的3S-1，2，3，4-四氢咔啉羧酸体外抗血小板聚集能力是阿司匹林的6倍。然而咔啉羧酸极低的水溶性限制了其作为抗血栓剂的应用。
[0003]环糊精是D-型吡喃葡萄糖以1，4_苷键首尾相连的环状分子，具有疏水的内腔和亲水的外壁。其亲水外壁的羟基可以被选择性修饰。通过共价键的方法将药物分子偶联到环糊精的边臂上，可以延缓药物在体内的释放。天然环糊精的主面和侧面羟基可以被各种基团选择修饰生成功能性环糊精衍生物。本发明采取化学合成的方法将咔啉羧酸通过柔性链二乙烯三胺共价键偶联到环糊精主面边臂上形成单取代环糊精，该化合物不仅显著地提高了咔啉羧酸的水溶性，而且柔性链上提供的三个NH基团与咔啉羧酸上的脂肪环上的NH基团可以共同与铜离子配位形成铜配合物。近年来的研究表明，铜配合物在治疗心血管疾病上有着潜在的应用价值。环糊精修饰的咔啉羧酸铜配合物的形成由于可以舒张血管，因此可以进一步提高化合物体内抗血栓的能力。
【发明内容】
[0004]本发明的第一个内容是，提供一种名为6-[(1，2，3，4_四氢-β-咔啉-3)-甲酰基-二乙烯三胺]-6-脱氧-β -环糊精的化合物与铜形成的配合物，其结构式如下:
[0005]
【权利要求】
1.一种全新的配合物，即四氢咔啉羧酸通过二乙烯三胺与环糊精相连接的6-[(1，2，3，4-四氢-β -咔啉-3)-甲酰基-二乙烯三胺]-6-脱氧-β -环糊精与铜形成的配合物，其结构式为:
2.一种制备权利要求1所述配合物的方法，其特征在于包括以下步骤: 1)在蒸馏水与硫酸存在下，L-色氨酸与甲醛在室温下反应成为四氢-β-咔啉羧酸； 2)在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)与三乙胺存在下，步骤I所得产物与二碳酸二叔丁酯(DIBOC)在室温下反应，成为N-Boc-l，2，3，4-四氢咔啉_3_羧酸； 3)在二氯甲烷存在下，对甲苯磺酰氯与对甲苯磺酸在室温下脱水形成对甲苯磺酸酐(Ts2O)； 4)在蒸馏水中，用Ts2O将β-环糊精的单个6-0Η对甲苯磺酰化成为6-0-(P-甲苯磺酰基)-β_环糊精； 5)在二乙烯二胺中，将6-0-(ρ-甲苯磺酰基)-β-环糊精反应成为6-二乙烯二胺_6_脱氧-β -环糊精； 6)将无水DMF存在下，N-Boc-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸与6- 二乙烯三胺_6_脱氧-β-环糊精缩合成为6-[(N-Boc-l，2，3，4-四氢-β-咔啉_3)_甲酰基-二乙烯三胺]_6_脱氧-β -环糊精； 7)在三氟醋酸(TFA)中6-[(N-Boc-l，2，3，4-四氢-β-咔啉_3)_甲酰基-二乙烯三胺]_6_脱氧-β -环糊精脱除Boc成为6-[ (I, 2, 3,4-四氢-β -咔啉-3)-甲酸基-二乙烯二胺]_6_脱氧-β -环糊精； 8)在冰浴下，向稍微过量的氯化铜水溶液中分批加入到6-[(1，2，3，4_四氢-β-咔啉-3)-甲酰基-二乙烯三胺]-6-脱氧-β -环糊精水溶液中。然后，向溶液中滴加几滴氯仿，所得溶液在5°C条件下放置二天。收集沉淀。得到权利要求1所述的配合物。
3.权利要求1所述化合物的体外血管舒张作用及作为血管舒张剂的应用。
4.权利要求1所述配合物的体内抗血栓作用及作为抗血栓化合物的应用。
【文档编号】A61K47/48GK103446589SQ201210181008
【公开日】2013年12月18日 申请日期:2012年6月1日 优先权日:2012年6月1日
【发明者】李莉, 赵明, 王玉记, 安然 申请人:首都医科大学