格尔德霉素衍生物及其制备方法和用途
【专利摘要】本发明涉及一类新的格尔德霉素类衍生物、制备该类化合物的方法，以及该类化合物用于制备细胞杀伤活性的细胞杀伤剂、细胞增殖抑制剂及抗肿瘤药物的用途，以及用于制备用于抑制细胞周期的生物探针中的用途。本发明还涉及包含本发明衍生物的药物组合物。本发明的衍生物可用于治疗细胞过度增殖的疾病例如癌症等。
【专利说明】格尔德霉素衍生物及其制备方法和用途
【技术领域】
[0001]本发明涉及一类新的格尔德霉素类衍生物、制备该类化合物的方法，以及该类化合物用于制备细胞杀伤活性的细胞杀伤剂、细胞增殖抑制剂及抗肿瘤药物的用途。
【背景技术】
[0002]格尔德霉素最早于1970年从链霉菌产物中发现[C.DeBoer, et al.；Geldanamycin, a new antibiotic:J.Antibiot.,1970,23(9), 442-447],其后，从微生物产物中或通过人工合成陆续发现了许多同类化合物并发现该类化合物具有多种生物活性。如文献[M.Muroi, et al.；The structuresof macbecin I and II:Tetrahedron,1981,37, pp.1123-1131]> 文献[R.C.Schnur, et al.；Inhibitionof the oncogene product p 185erbB 2 in vitro andin vivo by geldanamycinand dihydrogeldanamycin derivatives:J.Med.Chem.,1995,38,3806-3812]> 文献[M.Bendin, et al.；Geldanamycin, aninhibitor of the chaperone activityof HS90, induces MAPK-1ndependentcelI cycle arrest:Int.J.Cancer,2004,109,643-652]、文献[Z.-Q.Tian etal.；Synthesis and biological activities of novel17-aminoge ldanamyc inderivatives:Bioorg.Med.Chem.，2004,12, 5317-5329]以及文献[J.-Y.L.Brazidec, et al.；Synthesis and biological evaluation of a new classofgeldanamycin derivatives as potent inhibitors of Hsp90:J.Med.Chem.,2004,47,3865-3873]等都曾记载了天然或人工合成的格尔德霉素类化合物及其生物活性。该类化合物的生物活性多与热休克蛋白 90有关。热休克蛋白90是细胞内最活跃的一种分子伴侣，许多信号传导途径均依赖于热休克蛋白90，并且，它在肿瘤细胞中的表达比正常细胞高出2-10倍，在肿瘤细胞生长和存活中可能起重要的调节作用。格尔德霉素类化合物能与热休克蛋白90特异性结合并抑制其功能，导致多种癌基因产物和细胞周期调控蛋白的降解，从而显示抗癌等多种生物活性，因此，该类化合物受到了癌症研究者的极大关注和深入研究。其中，17-烯丙胺-17-脱甲氧格尔德霉素(17-AAG)在美国则正在进行治疗肿瘤的III期临床试验。
[0003]本发明的格尔德霉素衍生物属于安莎霉素类抗生素，从结构上看，在迄今已有记载的所有格尔德霉素类化合物中，尚未看到具有与本发明化合物相同的结构的同类化合物。
【发明内容】
[0004]本发明旨在提供一种具有细胞杀伤活性、细胞增殖抑制活性及抗肿瘤活性的格尔德霉素衍生物。具体地，
[0005]本发明的第一方面涉及一种新的格尔德霉素衍生物、或其光学异构体、或其药学上可接受的盐，其结构式如式I所示，
[0006]
【权利要求】
1.一种新的如式I所示的格尔德霉素衍生物，
2.权利要求1的衍生物或其光学异构体或其药学可接受的盐，其中Rl为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、节基。
3.权利要求1的衍生物或其光学异构体或其药学上可接受的盐，所述的式I化合物为选自下列结构所示的化合物1-1至化合物1-10:
4.权利要求1至3任一项所述的化合物的制备方法，其包括以下步骤: (I)式III所示的乙二胺衍生物的合成: 从式IX所示的Boc保护氨基酸出发，通过下述合成步骤合成得到式III所示的乙二胺衍生物；
5.药物组合物，其中至少含有权利要求1至3任一项所述衍生物、或其光学异构体、或者其药学上可接受的盐中的一种作为有效成分。
6.权利要求5的药物组合物，其中还含有药学上允许的赋形剂和/或其它肿瘤治疗药物。
7.权利要求1至3任一项所述的衍生物或权利要求5至6任一项所述的药物组合物在制备治疗肿瘤或癌症的药物、作为细胞生长抑制剂的药物、作为细胞增殖抑制剂的药物、或作为细胞杀伤剂的药物中的用途，或在制备用于抑制细胞周期的生物探针中的用途。
8.权利要求7的用途，其中所述的癌症为肺癌、肺腺癌、胃癌、乳腺癌、肝癌或卵巢癌。
【文档编号】A61P35/00GK103450164SQ201210180989
【公开日】2013年12月18日 申请日期:2012年5月31日 优先权日:2012年5月31日
【发明者】林国强, 冯陈国, 田平, 孙彩云, 朱建荣, 单天军 申请人:杭州华东医药集团生物工程研究所有限公司, 上海任洲生化科技有限公司