一种控制释放系统及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种基于介孔氧化硅纳米粒子的控制释放系统及其制备方法。本发明所述的控制释放系统是基于酶、抑制剂和底物三者之间的竞争性结合原理，通过介孔氧化硅材料表面的改性和修饰，制备一种刺激响应型的控制释放系统。在没有底物存在下，本发明所述的介孔氧化硅纳米粒子可达到“零提前释放”；当环境中有相应的底物时，介孔被打开，控制性地释放负载分子，并对相应的底物有较好的选择性。该方法具有材料合成简单，选择性好，“零提前释放”及可于相应底物存在下控制性释放负载分子的优点。
【专利说明】一种控制释放系统及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于控制释放领域。具体而言，本发明涉及以介孔氧化硅纳米粒子为载体，基于酶、抑制剂和底物三者之间的竞争性结合原理设计合成的控释系统及其制备方法。
技术背景
[0002]介孔氧化硅材料是一个集材料、物理、化学等多学科于一体的综合领域。它具有较大的比表面积(>900m2/g)、高度有序的介孔结构(>0.9cm3/g)、大的孔容积及在2~10nm内连续可调的孔径等结构特征，且易于进行表面和孔内壁的功能化，生物相容性较好，这使得它成为优良的控制释放及离子吸附分离的载体，在药物控制释放领域的应用日趋广泛(Science.1995，267(5199):865-867)。
[0003]目前已报导的可以被用来作为暂时封闭介孔的堵孔剂(cap)有CdS纳米粒子、Au、Fe3O4磁性纳米粒子、聚合物及大分子(如环糊精和轮状化合物)等。相应的刺激cap打开、释放负载分子的刺激源则有pH、温度、氧化还原电势、光及酯酶等(J.Am.Chem.Soc.，2003，125(15): 4451-4459; J.Am.Chem.Soc.，2009，131(19): 6833-6843; Angew.Chem.1nt.Ed.，2009，121 (32): 5998-6001; J.Am.Chem.Soc.，2009，131 (39): 14075-14080)。然而，很多用到的cap试剂和相应的刺激源都有一定的缺陷，如缺乏生物相容性，对生物体系有很大毒性及不能保证药物的“零提前释放”等。尽管目前已有文献报导可以用抗原或酶等生物大分子来作为cap试剂，然后用具有生物相容性的分子如核苷酸等作为刺激源来打开介孔，引起负载分子的释放，但是用生物分子作为“生物介孔门(biogate)”来用于控制释放系统的研究仍处于初级阶段。
[0004]在本发明中，我们基于酶、抑制剂和底物三者之间的竞争性结合原理，通过介孔氧化硅材料表面的改性和修饰，设计并合成了有望应用于生物体内的控释系统。该方法具有材料合成简单，选择性好，“零提前释放”及可于相应底物存在下控制性释放负载的优点。
【发明内容】
[0005]本发明的目的在于提供一类基于介孔氧化硅纳米粒子的控制释放纳米粒子或系统，其由经小分子抑制剂硅烷化的介孔氧化硅纳米粒子与相应的酶结合而得到，其基本设计理念如图1所示。
[0006]本发明的另一目的在于提供该基于介孔氧化硅纳米粒子的控制释放纳米粒子或系统的制备方法。
[0007]根据本发明，所述的介孔氧化硅纳米粒子的粒径为8(T500nm。
[0008]根据本发明，所述的小分子抑制剂为4-氨基安替比林，2-氨基-2-脱氧-D-葡萄糖，氨酪酸，HMG-CoA, 二氢叶酸或乙酰胆碱。
[0009]根据本发明，所述的堵孔剂为:辣根过氧化物酶(HRP)，葡萄糖氧化酶(GOD)，伴刀豆球蛋白(ConA)，GABA转氨酶，HMG-CoA还原酶，二氢叶酸还原酶，或乙酰胆碱酯酶 。
[0010]根据本发明，所述的底物为鲁米诺，葡萄糖，2-氨基-3-炔基丁酸，洛伐他汀，甲氨蝶呤或毒扁豆碱。
[0011]本发明提供的基于介孔氧化硅纳米粒子的控制释放纳米粒子或系统的制备方法，包括以下步骤:
[0012](al)、将介孔氧化硅纳米粒子分散在溶剂中，用小分子抑制剂对其表面进行功能化；
[0013](a2)、将表面经小分子抑制剂进行功能化后的介孔氧化硅纳米粒子分散在溶剂中，与酶充分反应，将介孔堵上，即得到所述基于介孔氧化硅纳米粒子的控制释放纳米粒子或系统。
[0014]根据本发明，所述介孔氧化硅纳米粒子采用水热法制备，所述的模板剂为阳离子表面活性剂，优选十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)。
[0015]所述溶剂包括:甲苯、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、水中的一种或它们的混合物。
[0016]本发明提供的基于介孔氧化硅纳米粒子的控制释放纳米粒子或系统可以与相应的底物充分接触，从而达到控制释放的目的。该系统具有材料合成简单，选择性好，“零提前释放”及可于相应底物存在下控制性释放负载的优点。
[0017]本发明还涉及该基于介孔氧化硅纳米粒子的控制释放纳米粒子或系统在控制释放领域的应用。
[0018]在一【具体实施方式】中，所述的控制释放纳米粒子或系统的前体选自:
[0019]
【权利要求】
1.一种可用于控制释放的基于介孔氧化硅的纳米粒子，其特征在于，所述纳米粒子含有经小分子抑制剂功能化的介孔氧化硅纳米粒子和与所述小分子抑制剂结合的堵孔剂。
2.如权利要求1所述的可用于控制释放的基于介孔氧化硅的纳米粒子，其特征在于，所述控制释放纳米粒子还含有药物。
3.如权利要求1-2中任一项所述的可用于控制释放的基于介孔氧化硅的纳米粒子，其特征在于，所述小分子抑制剂与所述堵孔剂的结合亲和力小于所述堵孔剂与底物的结合亲和力。
4.如权利要求1-3中任一项所述的可用于控制释放的基于介孔氧化硅的纳米粒子，其特征在于，所述小分子抑制剂选自:4_氨基安替比林，2-氨基-2-脱氧-D-葡萄糖，氨酪酸，HMG-CoA, 二氢叶酸或乙酰胆碱。
5.如权利要求1-4中任一项所述的可用于控制释放的基于介孔氧化硅的纳米粒子，其特征在于，所述堵孔剂选自:辣根过氧化物酶，葡萄糖氧化酶，伴刀豆球蛋白，GABA转氨酶，HMG-CoA还原酶,二氢叶酸还原酶,或乙酰胆碱酯酶。
6.如权利要求1-5中任一项所述的可用于控制释放的基于介孔氧化硅的纳米粒子，其特征在于，所述底物选自:鲁米诺，葡萄糖，2-氨基-3-炔基丁酸，洛伐他汀，甲氨蝶呤或毒扁丑碱。
7.一种基于介孔氧化硅纳米粒子的控制释放系统，其特征在于，所述控制释放系统含有权利要求1-6中任一项所述的纳米粒子。
8.—种权利要求1-6中任一项所述的基于介孔氧化硅的纳米粒子的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤: (al)将介孔氧化硅纳米粒 子分散在溶剂中，用小分子抑制剂对其表面进行功能化； (a2)将表面经小分子抑制剂功能化的介孔氧化硅纳米粒子分散在溶剂中，与堵孔剂充分反应，将介孔堵上，即得到所述基于介孔氧化硅的纳米粒子。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤(al)所述介孔氧化硅纳米粒子采用水热法制备。
10.如权利要求8-9中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述的溶剂选自甲苯、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、水或其混合物。
【文档编号】A61K47/18GK103463639SQ201210189505
【公开日】2013年12月25日 申请日期:2012年6月8日 优先权日:2012年6月8日
【发明者】朱维平, 陈孟杰, 黄楚森, 何春生, 孟姜姜, 徐玉芳 申请人:华东理工大学