治疗冠心病心绞痛的中药制剂及其制备方法

专利名称：治疗冠心病心绞痛的中药制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗冠心病心绞痛的中药制剂及其制备方法，属于药品的技术领域。
背景技术：
近年来的流行病学显示，冠心病、心绞痛是一种严重危害人类健康和生命的心血管系统疾病，目前在人类死因构成比重中居于首位，又被称为“第一杀手”，其发病率和致死率较高。心绞痛(anginapectoris)是冠状动脉供血不足,心肌急剧的、暂时缺血与缺氧所引起的临床综合征。其特点为阵发性的前胸压榨性疼痛感觉，可伴有其他症状，疼痛主要位于胸骨后部，可放射至心前区与左上肢，常发生于劳动或情绪激动吋，持续数分钟，休息或用硝酸酯制剂后消失。本病多见于男性，多数病人在40岁以上，劳累、情绪激动、饱食、受寒、阴雨天气、急性循环衰竭等为常见的诱因。心绞痛的病因为对心脏予以机械性刺激并不引起疼痛，但心肌缺血与缺氧则会引起疼痛。当冠状动脉的供血与心肌的需血之间发生矛盾，冠状动脉血流量不能满足心肌的代谢的需要，引起心肌急剧的、暂时的缺血与缺氧吋，即产生心绞痛。市场上治疗心绞痛的药物也比较多，大多为西药制剂。如硝酸酷类制剂、吗多明等，上述制剂在治疗心绞痛的同时会出现头痛、面红、胃肠道不适等症状。此外还有β阻滞剂和钙通道阻滞剂等，β阻滞剂具有阻断拟交感胺类对心率和心收缩カ受体的刺激作用，减慢心率，降低血压，减低心肌收缩カ和氧耗量，从而缓解心绞痛的发作，但β阻滞剂可使心室喷血时间延长和心脏容积増加，这可能使得心肌缺血加重或引起心力衰竭。钙通道阻滞剂能抑制钙离子进入细胞内、抑制心肌细胞兴奋-收缩耦联中钙离子的作用，但会产生头晕、恶心、呕吐、乏力、血压下降等不良作用。中药在治疗冠心病心绞痛方面取得了可喜的成绩，但是単独使用中药治疗心绞痛，其疗效多不够显著，临床上，医生常常将西药和中药混合使用。大果木姜子作为贵州苗族特色药材收载于《贵州省中药材、民族药材质量标准》，具有温中散寒、理气止痛的功效，药理研究表明，大果木姜子油对对猫急性实验性心肌缺血和梗塞有良好的保护作用，可改善麻酔猫血流动力学和增加冠脉流量、抗实验性心律失常，镇痛等作用。申请人于2008年5月19日申请了ー种治疗冠心病心绞痛的中药制剂及其制备方法，申请号为200810301631. I。该制剂由大果木姜子、三七及冰片制备而成，在继续研究中，申请人发现，该制剂的组方及エ艺存在ー些的问题，使得药品的疗效不够显著。本发明在该制剂的基础上进行了改进，获得了显著的治疗效果
发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种治疗冠心病心绞痛的中药制剂及其制备方法，该中药制剂具有温心通窍，化瘀止痛的功效，能快速地缓解冠心病所引起的疼痛，疗效显著，且无毒副作用。为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案实现
一种治疗冠心病心绞痛的中药制剂，按照重量组份计算，它由大果木姜子油150-250份、三七总皂苷50-150份、艾片30-120份及辅料制备而成。具体地，前述治疗冠心病心绞痛的中药制剂按照重量组份计算，它由大果木姜子油200份、三七总皂苷100份、艾片70份及辅料制备而成。前述治疗冠心病心绞痛的中药制剂的制备方法为取三七总皂苷、大果木姜子油和艾片，与药物中可以接受的药用辅料进行组合，并按照常规的制备方法制成相应的药物制剂。前述治疗冠心病心绞痛的中药制剂的制备方法中，所述药物制剂为滴丸剂、胶囊齐U、片剂或软胶囊剂。 所述滴丸剂这样制备取三七总皂苷加入聚こニ醇ー 4000和聚こニ醇ー 6000的
混合熔融液，混匀，加入大果木姜子油和艾片，混匀，移至滴丸机贮液器中，70°C保温，滴制成滴丸剂，包衣，即得。前述滴丸剂的制备方法中，所述聚こニ醇ー 4000的用量为药物总量的O. 7-0. 8倍；所述聚こニ醇ー 6000的用量为药物总量的I. 1-1. 2倍。前述滴丸剂的制备方法中，所述包衣的エ艺条件为包衣锅倾角为40°C，转速为80r/min,进风温度38°C，进风流量20_40m3/分，物料温度30°C，雾化压力I. 6 kg/cm2,喷液流速10 mL/min,包衣时间1-2小时。前述滴丸剂的制备方法中，所述包衣エ艺中，所用包衣溶剂这样制备以Opadry 0Y-C-7240为包衣材料，用60%こ醇配制成含Opadry 0Y-C-7240为4%的包衣溶剂；方法为取Opadry 0Y_C_7240均匀加入到正在搅拌的60%こ醇的漩涡中，待包衣材料全部加入后，降低搅拌速度，使漩涡消失，继续搅拌45分钟，即得。所述片剂或胶囊剂这样制备取三七总皂苷，加入3倍量糊精，混匀，制成颗粒，干燥；用无水こ醇将艾片溶解后，与大果木姜子油一起均匀喷入颗粒，混匀，密封30分钟后压片或装入胶囊，即得片剂或胶囊剂。所述软胶囊剂这样制备取大果木姜子油、三七总皂苷和艾片与I倍量大豆油混合研磨均匀，制成软胶囊，定型，洗囊，干燥，即得软胶囊剂。中医中药治疗冠心病心绞痛分为治标和治本两种方法。治标主要是在疼痛期应用，以“通”为主，有活血、化瘀、理气、通阳、化痰等法；治本一般在缓解期应用，以调整阴阳、脏腑、气血为主、有补阳、滋阴、补气血、调理脏腑等法。本发明所述中药制剂由大果木姜子油、三七总皂苷和艾片制成。其中大果木姜子油为大果木姜子提取的挥发油，大果木姜子为樟科植物米槁Cinnamomum migao H. W. Li的干燥果实，其性温，味辛，归胃、肝经，具有温中散寒，理气止痛之功效，主治胃痛，腹痛，胸痛，风湿关节痛以及呕吐，胸闷等症，它能够直接通过松弛胃肠道及心脏血管平滑肌产生止痛作用。大果木姜子油为大果木姜子的主要药用部位，现代医学研究表明，大果木姜子油(CV-3)对离体肠平滑肌有明显的松弛作用，井能对抗こ酰胆碱、组胺及BaC12等肠肌兴奋剂的作用，是ー个内脏平滑肌松弛剂；对猫急性实验性心肌缺血和梗塞有良好的保护作用，不仅能减轻心肌缺血程度，而且缺血范围也有縮小；还可改善麻醉猫血流动力学，CV-3在施药量为O. 2 ml/kg时有缓慢的降压作用，在降压同时，对心脏呈负性变力作用，有助于减少心肌耗氧量，増加心肌供氧，还能增加冠脉流量、抗实验性心律失常。三七总皂苷为三七中提取的活性有效成分，主要为人參皂甙Rbl、Rgl、Rg2和少量人參皂甙Ra、Rb2、Rb和Re ；三七总皂苷具有活血祛瘀、通脉活络的作用，药理研究表明，三七总皂苷具有抑制血小板聚集和增加脑血流量、改善心脑缺血、缩小心肌梗塞范围等作用，能抗心律失常、抗动脉粥样硬化、抗血栓形成、抗纤维化、促进造血细胞的生长、改善微循环等作用，对神经细胞的损伤也具有保护作用；三七总皂苷对心血管系统方面的作用主要表现为降低心肌收缩力，减慢心率，扩张外周血管，降低外周血管的阻カ药。艾片辛苦走窜，通诸窍，散郁火，消肿止痛，药理研究表明艾片中所含的龙脑、异龙脑均能显著抑制蛋血清所致的大鼠足趾肿胀，具有抗炎的作用，能使离体豚鼠心脏冠脉流量増加，并减慢心率，降低心机耗养量，具有抗心肌缺血的作用，对葡萄球菌、链球菌、肺炎双球菌、大肠杆菌等有抑制作用，对部分致病性皮肤真菌亦有明显抑制作用，还有局部镇痛作用，外用是对感觉神经末梢有轻微刺激作用，同时呈现局部温和的止痛效果，此外，O. 5%艾片可抑菌而具有防腐作用，在临床应用中主要用于咽喉肿痛、口腔溃疡；化脓性中耳炎、皮肤病；冠心病、心绞痛等。方中大果木姜子油作为君药具有温中散寒，理气止痛之功效，用于寒凝胸痹；三七总皂苷活血祛瘀，通脉活络，并协同大果木姜子增强温通心脉之效为臣药；艾片辛、苦，微寒，具有开窍醒神，清热止痛的功效，为佐药。三药合用共奏温心通窍，化瘀止痛之效，用于寒凝血瘀之胸痹(冠心病、心绞痛)，症见胸痛彻背，感寒痛甚，胸闷气短、心悸、重则哮喘，不能平卧，面色苍白，四肢厥冷，舌苔白或有瘀点，脉紧迟；具有抑制血小板聚集和増加心脑血流量的作用。本发明是在专利申请CN200810301631. I组方的基础上进行的改进。 CN200810301631. I所述中药制剂由大果木姜子、三七及冰片制备而成，申请人在继续研究中发现，由于三七中所含成分十分复杂，某些活性成分在治疗冠心病心绞痛的过程中，不仅不能起到有益的作用，反而会起到相反的作用。如三七中所含三七氨酸，三七氨酸长于止血，具有收缩血管的作用，能促进凝血过程，使出血时间明显缩短，有较强的止血作用。而冠心病心绞痛是禁忌凝血的，如冠心病心绞痛患者在安装支架扩张冠状动脉降支后要长期服用抗凝血药，因此服用含三七氨酸的药物可能会加重血栓对心脏的影响，甚至祸及患者的生命，对冠心病心绞痛的治疗是起相反作用的。而三七中所含三七总皂苷长于活血化瘀，能抑制血小板聚集，降低血液粘度，三七总皂苷还通过阻止Ca2+内流，以扩张血管，降低血压，并对心肌缺血和脑缺血有保护作用。因此本发明用三七总皂苷替换三七，不仅能充分发挥药物的疗效，还能解决三七中三七氨酸等物质降低药物疗效的问题。申请人进行的药效学研究结果表明，本发明所述中药制剂的药效优于专利申请CN200810301631. I所述中药制剂的药效，更令人惊喜的是，研究结果还表明，本发明所述原料组方产生了协同增效的作用。此外，申请人在继续研究过程中还发现，本发明所述药物制成滴丸剂时，由于药物中含有大果木姜子油和艾片，为挥发性成分，因此药物性质不够稳定，如果将制成后的滴丸进行包衣，将能很好的解决上述技术问题，但是由于本发明所述滴丸中含有挥发性物质冰片和大果木姜子油，遇热易熔化，所以在包衣过程中温度不能太高；经大量实验研究得出，当控制进风温度在38°C，进风流量20-40m3/分，物料表面温度在30°C吋，既能保证包衣液溶剂的及时挥发，便于成膜，又能保证滴丸在包衣过程中不会受热变形；雾化压力在I. 6kg/cm2时,喷出的液滴大小合适,所得包衣滴丸表面均匀，圆整。将本发明所述エ艺条件制成的包衣滴丸采用普通塑料瓶装后放置于常温，2个月后进行观察，发现包衣后的滴丸外观光滑、圆整、无粘连，滴丸有少许冰片的味道，指标成分检测符合质量标准要求。而将未包衣的滴丸在同等条件下放置2个月后进行观察，滴丸外观无光滑感，有干裂状，指标成分检测不符合质量标准要求。证明包衣后的滴丸质量更稳定。与现有技术相比，本发明所述中药制剂具有辛温散寒，理气止痛的功效，能快速地缓解冠心病所引起的疼痛，疗效显著且无毒副作用，选用的大果木姜子油、艾片和三七总 皂苷均为中药的有效部位，能保证药效的高效性和稳定性；且上述药物配伍后还产生了协同增效的作用，符合现代剂型“速效、高效，剂量小、毒副作用小”的选择原则，是现代中药的发展方向，与传统制剂相比有很多优势，制成滴丸剂时将制成的滴丸进行包衣，可使滴丸的性质更稳定，确保药物的疗效；达到了发明目的。
实验例I。本发明处方的筛选
I实验材料
1.1药物按照如下A、B、C、D、E五种配方制备滴丸剤
A :大果木姜子油三七总皂苷艾片=2:1:0. 6 B :大果木姜子油三七总皂苷艾片=2:1:0. 65 C :大果木姜子油三七总皂苷艾片=2:1:0. 7 D :大果木姜子油三七总皂苷艾片=2:1:0. 75 E :大果木姜子油三七总皂苷艾片=2:1:0. 8 制剂均按实施例I所述方法制备
I.2动物昆明种小鼠体重20±2g，早 各半，由中国人民解放军第三军医大学实验动物研究中心提供。大耳白兔1.5-2kg，早 兼用，市售。2实验方法与结果
2.1对小鼠常压缺氧耐受作用的比较以小鼠在常压缺氧条件下存活时间长短为观察指标，将健康合格的昆明种小鼠180只，随机分成6组，即生理盐水对照组及Α、B、C、D、E组灌胃(PO)给药，剂量均为五种制剂的LD50值的1/30 (LD50值见实验例3)。PO给药一次，每组取出10只小鼠于药后O. 5小时，将小鼠逐只放入预先盛有5g钠石灰的250ml广ロ瓶内，严密盖封瓶ロ，观察各鼠在瓶内存活时间，即耐缺氧时间；另外每组再取出10只小鼠于药后lh，仿上述方法測定各组各鼠耐缺氧时间；最后将各组10只鼠每天PO给药一次，共三次，末次药后lh，同样仿上述方法測定各组各鼠耐缺氧时间，结果见表I。结果表明C种配比对小鼠耐缺氧作用强，存活时间长，并且作用稳定。表I对小鼠耐缺氧作用的影响(X土s，n=10)组别 -1-1-1-
药.后O. 5h 药后Ih —3次药后Ih _K —
i28.5+ 4.5 33.3±0.3 36.6 ± 1.8 | 32.8
B23.1 ± 2’ 9 33.1 ±1,5 36.2 ±6. O [ 32.5
C312±5,1 35.1±6.4 3 .S±2.8 Γ 35. T
D31.3*3.9 32.2 ±8,7 32.4 ±6.7 [ 32.0
E30.8±5.3 2a 6 ± I 32.2± 5.5 | 30.5
对麗靈 29.4+ 6.8 27.3 ± 6.3 29.4 ±2,4 28.9 2.2不同配比制剂对离体兔心冠脉流量及心率影响
仿照文献(孙学蕙，叶家齐，冯兴芬，等，大果木姜子油对离体内脏平滑肌的药理作用。中药药理与临床，1990,6 (2)32)的方法，以各种不同配比制剂对离体兔心冠脉流量、心率为观察指标。将健康合格的昆明种小鼠120只，随机分成5组，药物剂量均为O. Ig加在IOml营养液内，不断供给适量氧气，记录药前、药后冠脉流量及心率，结果(见表2)表明，C种配比制剂更能够扩张冠脉，増加供氧，减慢心率，減少耗氧，比其他四种配比作用強。表2对离体兔心冠脉流量及心率的影响(X土 s，n=6)
_■靈■ 流靈(nl/mii)增加心率(次/nin)减擧
别药ir 药括搴〈X)mm 药ism(%y
A43.8 ± 3. 658. 2±5.3孝+19.3176 土 6. 9 165 ±6. 5-6. 25
B47. 7 ±5. 858. I ± 5. 7*+21.8177 土？.。164+5. I*-7. SI
C47.5 ± 4.162. 2 ±6.7*+30, 9173 ± 6. 2152 ±4. T**-12,1
D49:.6-±3. 658. 2±6.I*+17.3175 ±4.7 162±6. 442
I47. 4 ±5. 258. 3 ±5.7*+23.0177 ±6.4168 ±4. ^-5. OS
注给药前与给药后比较，*Ρ〈0· 05 **Ρ〈0· 01
3、结论
经过动物试验研究确定本品制剂C种配比(大果木姜子油三七总皂苷艾片=2 1
O.7)的疗效最好。实验例2 :药效学研究
I.材料与条件
I.I动物昆明种小鼠体重20±2g，雌雄各半；SD大鼠，体重220— 250g，雌雄兼用。
由重庆第三军医大学大坪医院实验动物中心提供。I. 2药物本发明滴丸按照本发明实施例I的方法进行制备，溶于蒸馏水中。阳性药按照已驳回专利申请CN200810301631. I中实施例I的方法进行制备，溶于蒸馏水中。
1.3溶剤蒸馏水。1.4 条件温度 18_25°C ;湿度 50-65%。2.方法与结果
2.I对异丙肾上腺素致心肌耗氧量増加模型小鼠耐缺氧时间影响取体重为18-22g的小鼠60只，雌雄各半，随机分成正常组、模型组、阳性药组(135. 00mg/kg,按体表面积计算相当于人用量810mg/天的5倍)、本发明滴丸小、中、大剂量组(75. 00,125. 00,150. 00mg/kg，按体表面积计算相当于人用量750mg/天的6、10、12倍)，各组动物按剂量灌胃给药，正常组、模型组给予等容量蒸馏水，连续7天，末次给药后30分钟，除正常组外，其他各组动物皮下注射异丙肾上腺素10mg/kg，15分钟后分别将小鼠置于含有钠石灰的250ml广ロ瓶中，密闭瓶ロ，观察动物的存活时间。结果 见表3。表3对异丙肾上腺素致心肌耗氧量増加模型小鼠耐缺氧时间影响 ±s0
权利要求
1.一种治疗冠心病心绞痛的中药制剂，其特征在于按照重量组份计算，它由大果木姜子油150-250份、三七总皂苷50-150份、艾片30-120份及辅料制备而成。
2.根据权利要求I所述治疗冠心病心绞痛的中药制剂，其特征在于按照重量组份计算，它由大果木姜子油200份、三七总皂苷100份、艾片70份及辅料制备而成。
3.制备权利要求I或2所述治疗冠心病心绞痛的中药制剂的方法，其特征在于取三七总皂苷、大果木姜子油和艾片，与药物中可以接受的药用辅料进行组合，并按照常规的制备方法制成相应的药物制剂。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于所述药物制剂为滴丸剂、胶囊剂、片剂或软胶囊剂。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于所述滴丸剂这样制备取三七总皂苷加入聚乙二醇一 4000和聚乙二醇一 6000的混合熔融液，混匀，加入大果木姜子油和艾片，混匀，移至滴丸机贮液器中，70°C保温，滴制成滴丸剂，包衣，即得。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于所述聚乙二醇一4000的用量为药物总量的O. 7-0. 8倍；所述聚乙二醇一 6000的用量为药物总量的I. 1-1. 2倍。
7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于所述包衣的工艺条件为包衣锅倾角为400C，转速为80r/min，进风温度38°C，进风流量20_40m3/分，物料温度30°C，雾化压力I. 6kg/cm2,喷液流速10 mL/min,包衣时间1-2小时。
8.根据权利要求5或7所述的方法，其特征在于所述包衣工艺中，所用包衣溶剂这样制备以Opadry 0Y-C-7240为包衣材料，用60%乙醇配制成含Opadry 0Y-C-7240为4%的包衣溶剂；方法为取Opadry 0Y_C_7240均匀加入到正在搅拌的60%乙醇的漩涡中，待包衣材料全部加入后，降低搅拌速度，使漩涡消失，继续搅拌45分钟，即得。
9.根据权利要求4所述的方法，其特征在于所述片剂或胶囊剂这样制备取三七总皂苷，加入3倍量糊精，混匀，制成颗粒，干燥；用无水乙醇将艾片溶解后，与大果木姜子油一起均匀喷入颗粒，混匀，密封30分钟后压片或装入胶囊，即得片剂或胶囊剂。
10.根据权利要求4所述的方法，其特征在于所述软胶囊剂这样制备取大果木姜子油、三七总皂苷和艾片与I倍量大豆油混合研磨均匀，制成软胶囊，定型，洗囊，干燥，即得软胶囊剂。
全文摘要
本发明提供了一种治疗冠心病心绞痛的中药制剂及其制备方法，其是由大果木姜子油、三七总皂苷和艾片按照一定的比例制成，本发明所述中药制剂具有辛温散寒，理气止痛的功效，能快速地缓解冠心病所引起的疼痛，疗效显著且无毒副作用，选用的原料药物配伍后能产生了协同增效的作用，符合现代剂型“速效、高效，剂量小、毒副作用小”的选择原则，是现代中药的发展方向。
文档编号A61P9/10GK102697853SQ201210203389
公开日2012年10月3日 申请日期2012年6月20日 优先权日2012年6月20日
发明者李江, 邱德文 申请人:贵州兴谊民族医药科技发展有限公司