专利名称：一种可注射用交联透明质酸凝胶微粒的制备方法及设备的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种可注射用交联透明质酸凝胶微粒的制备方法及设备。
背景技术：
经过交联修饰的透明质酸凝胶，克服了未交联透明质酸凝胶降解速度快的缺点，并具有粘弹性好，不溶于水，机械强度高，降解时间长的优点，使得其应用范围和性能大大提高，能更好地满足临床使用的需要。经过交联修饰的透明质酸凝胶，由于生物相容性好，降解时间可控，因此成为一种有效的临床用组织填充材料。但经过交联的凝胶具有相当高的强度，不易直接用于注射临床使用。如何将交联透明质酸凝胶制备成一种可注射用交联透明质酸凝胶微粒，并能够有效控制器凝胶微粒粒径是目前急需解决的问题。目前尚没有专门应用于交联透明质酸凝胶类的高粘弹性凝胶的有效地颗粒分级设备。中国专利CN201010117490.5提供了一种制备可注射用凝胶微粒的方法，该方法包括采用符合规定要求的透明质酸干粉在经过交联反应后形成不溶于水的交联透明质酸凝胶，再经过动态透析、选装粉碎和离心分离的后处理形成可注射用的凝胶微粒。该方法需要将交联透明质酸凝胶置于旋转粉碎机中，并加入一定量的分散溶液，旋转粉碎后，再采用离心分离，除去分散溶液，从而得到可注射用凝胶微粒。该方法步骤繁琐，成本高昂，且微粒大小不一，难于控制。中国专利CN200810061281. 6提供了一种高分子材料水凝胶颗粒制备和颗粒大小控制的方法。通过选择具有合适孔径的筛孔结构装置，将制备得到的水凝胶放入装置的环形槽中，并使凝胶分布均匀。启动外机械力装置，根据孔径规格和过筛凝胶量，调整外机械力，收集过筛后的凝胶颗粒。该方法步骤简单，但产品过筛后粒径大小难于控制，凝胶微粒大小不均一。现有的各种交联透明质酸凝胶微粒的制备方法，均存在着步骤繁琐、成本高昂，且微粒大小不一，难以控制的缺点。因此目前的可注射用交联透明质酸凝胶微粒的制备方法控制上缺乏简单可靠的方法。
发明内容
本发明首先所要解决的技术问题是提供一种可注射用交联透明质酸凝胶微粒的制备方法，其方法简单且设备成本低，在保证制粒效果的前提下，能降低制粒成本、提高了制备效率。为此，本发明采用以下技术方案，它包括以下步骤
1)、提供注射机筒，所述注射机筒具有直径由大逐渐减小的变径区段，所述机筒的出口处在变径区段的小口侧，所述机筒的进口处在变径区段的大口侧，在出口处设有筛网；
2)、将交联透明质酸凝胶放入注射机筒中，并向交联透明质酸凝胶施加推力，使交联透 明质酸凝胶经过变径区段，所述交联透明质酸凝胶受推力作用经过变径区段时受到变径区段处的锥形筒壁对交联透明质酸凝胶的反作用力，使交联透明质酸凝胶在经过变径区段时被挤压压缩变形；
3)、持续向交联透明质酸凝胶施加推力，使其通过出口处的筛网，先被分割成细条，并在排出出口时，依靠被挤压压缩变形所储存的势能的突然释放，将细条交联透明质酸凝胶裂解成交联透明质酸凝胶微粒。本发明另一个所要解决的技术问题是提供一种实现上述方法的制粒设备。为此，本发明采用以下技术方案
它包括注射机筒及与所述机筒配合的推杆活塞；所述注射机筒包括呈圆筒形的活塞运行段、锥台形变径区段及保压管段；所述锥台形变径区段处在活塞运行段和保压管段之间，所述注射机筒的入口处在活塞运行段端，所述注射机筒的出口处在保压管段端，并在出口处设置筛网。在采用上述技术方案的基础上，本发明还可采用以下进一步的技术方案
注射机筒为不锈钢或玻璃材质，优选为不锈钢材质。锥台形变径区段的最大内径处的内径D/最小内径处的内径d为:T30，优选为5 10。所述筛网可拆卸地装在所述出口处。由于采用本发明的技术方案，本发明根据交联透明质酸凝胶的物性情况，将交联透明质酸凝胶放入注射机筒中，注射机筒拥有变径结构，并在出口装有筛网。交联透明质酸凝胶经过挤压通过变径区段，并在压力下通过筛网切割，并在势能释放过程中，将交联透明质酸凝胶分裂为大小均一的可注射用交联透明质酸凝胶微粒。由于锥台形变径区段的最大内径处的内径D/最小内径处的内径d为:T30，优选为5 10，这样使得交联透明质酸凝胶在挤压通过锥台形变径区段时，在挤压方向上受到了力的挤压压缩，并在与挤压垂直的方向(筛网的平行方向)上受到四周变径后机筒的挤压压缩，使得交联透明质酸凝胶在两个方向上都进行了挤压压缩。随后受到双向压缩的交联透明质酸凝胶通过筛网，并被切割，由于交联透明质酸凝胶的高度粘弹性特性，产品可以在被筛网切割分裂后通过势能的释放，发生横向膨胀从而自行破碎，形成粒径均一、大小可控的可注射用交联透明质酸凝胶微粒。相比于常规的交联透明质酸凝胶微粒的制备方法，本方法大幅度提高了交联透明质酸凝胶的粉碎和筛分效率，制备的可注射用交联透明质酸凝胶微粒，粒径均一、大小可控，并且制粒设备简单、成本低廉。
图I是本发明的制粒设备的结构示意图。图Ia为图I的筛网的放大示意图。图2为实施例I的注射用交联透明质酸凝胶颗粒分布曲线图，X轴表示颗粒的粒径大小，Y轴为颗粒频率分布和累计分布百分含量。图3为实施例I的注射用交联透明质酸凝胶过筛后的粒形图。图4为实施例2的注射用交联透明质酸凝胶颗粒分布曲线图，X轴表示颗粒的粒径大小，Y轴为颗粒频率分布和累计分布百分含量，
图5为实施例2的注射用交联透明质酸凝胶过筛后的粒形图。图6为实施例3的注射用交联透明质酸凝胶颗粒分布曲线图，X轴表示颗粒的粒径大小，Y轴为颗粒频率分布和累计分布百分含量，
图7为实施例3的注射用交联透明质酸凝胶过筛后的粒形图。图8为实施例4的注射用交联透明质酸凝胶颗粒分布曲线图，X轴表示颗粒的粒径大小，Y轴为颗粒频率分布和累计分布百分含量。图9为实施例4的注射用交联透明质酸凝胶过筛后的粒形图。
具体实施例方式下面参照说明书附图对本发明的技术方案作进一步具体说明
参照图l、la，本发明包括注射机筒及与所述机筒配合的推杆活塞I ;所述注射机筒包括呈圆筒形的活塞运行段21、锥台形变径区段22及保压管段23 ;所述锥台形变径区段22处在活塞运行段21和保压管段22之间，推杆活塞I可以采用人工推动，也可以采用气动或电动等其他外机械装置进行推动。注射机筒，材质可为不锈钢或者玻璃材质，方便加工和消毒灭菌。所述保压管段23为内径和锥台形变径区段的最小内径相等的细圆筒，起到保压稳形导向的作用，能提高制粒的均匀度。所述锥台形变径区段的最大内径处的内径D/最小内径处的内径d为:T30，优选为5 10。所述注射机筒的入口 20处在活塞运行段端，所述注射机筒的出口 200处在保压管段端，并在出口处设置筛网3，所述筛网3可拆卸地装在所述出口 200处。附图标号4是可注射用交联透明质酸凝胶微粒接收装置。实施例I :
将2g交联透明质酸凝胶放入所述注射机筒中，内径D 9mm,内径d :3mm, D/d=3,筛网3的目数为150目。在推杆活塞处施加一定的外力使交联透明质酸凝胶通过筛网，从而得到大小均一的可注射用交联透明质酸凝胶微粒。参照图2，经检测，采用本发明的方法及设备所制得的可注射用交联透明质酸凝胶微粒的粒径在100-200um之间的颗粒占3. 9%，粒径在200到300um之间颗粒占32. 7%，粒径在300到400um之间颗粒占43. 4%，粒径在400到500um之间颗粒占12. 8%，粒径在500到600um之间颗粒占7. 1%,D50为327. 4um。本实施例取得较为满意的制粒结果，粒径均一，可作为注射交联透明质酸凝胶微粒用。D50表示可注射用交联透明质酸凝胶微粒累计颗粒粒度分布百分数达到50%时所对应的粒径(自最小粒径开始计数或自最大粒径开始计数)。实施例2
将IOOOg交联透明质酸凝胶放入注射机筒中，内径D 75mm,内径d :15mm, D/d =5,筛网3的目数为20目。在推杆活塞处施加一定的外力使交联透明质酸凝胶通过筛网，从而得到大小均一的可注射用交联透明质酸凝胶微粒。参照图4，经检测，采用本发明的方法及设备所制得的可注射用交联透明质酸凝胶微粒的粒径在200-300um之间的颗粒占I. 1%，粒径在300到400um之间颗粒占3. 6%，粒径在400到500um之间颗粒占8. 5%，粒径在500到600um之间颗粒占5. 1%，粒径在600到700um之间颗粒占6. 3%，粒径在700到800um之间颗粒占6. 5%，粒径在800到900um之间颗粒占7. 0%，粒径在900到IOOOum之间颗粒占23. 2%，粒径在1000到IlOOum之间颗粒占
7.7%，粒径在1100到1200um之间颗粒占15. 4%，粒径在1200到1300um之间颗粒占11. 0%,粒径在1300到1400um之间颗粒占4. 4%, D50为944. 3um。本实施例取得较为满意的制粒结果，粒径均一，可作为注射交联透明质酸凝胶微粒用。实施例3
将20g交联透明质酸凝胶放入注射机筒中，内径D 20mm,内径d :2mm，D/d =10，筛网3的目数为100目。在推杆活塞处施加一定的外力使交联透明质酸凝胶通过筛网，从而得到大小均一的可注射用交联透明质酸凝胶微粒。参照图6，经检测，采用本发明的方法及设备所制得的可注射用交联透明质酸凝胶微粒的粒径在100-200um之间的颗粒占12. 7%，粒径在200到300um之间颗粒占35. 9%，粒径在300到400um之间颗粒占41. 0%,粒径在400到500um之间颗粒占10. 4%, D50为388. lum。本实施例取得较为满意的制粒结果，粒径均一，可作为注射交联透明质酸凝胶微粒用。
实施例4
将50g交联透明质酸凝胶放入注射机筒中，内径D 60mm,内径d :2mm, D/d =30,筛网3的目数为40目。在推杆活塞处施加一定的外力使交联透明质酸凝胶通过筛网，从而得到大小均一的可注射用交联透明质酸凝胶微粒。参照图8，经检测，采用本发明的方法及设备所制得的可注射用交联透明质酸凝胶微粒的粒径在100-200um之间的颗粒占0. 5%，粒径在200到300um之间颗粒占5. 6%，粒径在300到400um之间颗粒占22. 2%，粒径在400到500um之间颗粒占34. 7%，粒径在500到600um之间颗粒占22. 0%,粒径在600到700um之间颗粒占15. 0%, D50为483. 2um。本实施例取得较为满意的制粒结果，粒径均一，可作为注射交联透明质酸凝胶微粒用。
权利要求
1.一种可注射用交联透明质酸凝胶微粒的制备方法，其特征在于，它包括以下步骤 1)、提供注射机筒，所述注射机筒具有直径由大逐渐减小的变径区段，所述机筒的出口处在变径区段的小口侧，所述机筒的进口处在变径区段的大口侧，在出口处设有筛网； 2)、将交联透明质酸凝胶放入注射机筒中，并向交联透明质酸凝胶施加推力，使交联透明质酸凝胶经过变径区段，所述交联透明质酸凝胶受推力作用经过变径区段时受到变径区段处的锥形筒壁对交联透明质酸凝胶的反作用力，使交联透明质酸凝胶在经过变径区段时被挤压压缩变形； 3)、持续向交联透明质酸凝胶施加推力，使其通过出口处的筛网，先被分割成细条，并在排出出口时，依靠被挤压压缩变形所储存的势能的突然释放，将细条交联透明质酸凝胶裂解成交联透明质酸凝胶微粒。
2.实现权利要求I所述方法的制粒设备，其特征在于它包括注射机筒及与所述机筒配合的推杆活塞；所述注射机筒包括呈圆筒形的活塞运行段、锥台形变径区段及保压管段；所述锥台形变径区段处在活塞运行段和保压管段之间，所述注射机筒的入口处在活塞运行段端，所述注射机筒的出口处在保压管段端，并在出口处设置筛网。
3.如权利要求2所述的制粒设备，其特征在于，注射机筒为不锈钢或玻璃材质，优选为不锈钢材质。
4.如权利要求2所述的制粒设备，其特征在于，锥台形变径区段的最大内径处的内径D/最小内径处的内径d为:T30，优选为5 10。
5.如权利要求2所述的制粒设备，其特征在于所述筛网可拆卸地装在所述出口处。
全文摘要
本发明提供了一种可注射用交联透明质酸凝胶微粒的制备方法，它将交联透明质酸凝胶放入注射机筒中，注射机筒拥有变径结构，并在出口装有筛网。交联透明质酸凝胶经过挤压通过变径区段，并在压力下通过筛网切割，并在势能释放过程中，将交联透明质酸凝胶分裂为大小均一的可注射用交联透明质酸凝胶微粒。本发明还提供了一种实现上述方法的制粒设备。本发明所提供的可注射用交联透明质酸凝胶微粒的制备方法简单且设备成本低，在保证制粒效果的前提下，能降低制粒成本、提高了制备效率。
文档编号A61L27/50GK102716704SQ201210226510
公开日2012年10月10日 申请日期2012年6月29日 优先权日2012年6月29日
发明者孙伟庆, 张治国, 陈海燕 申请人:杭州协合医疗用品有限公司