专利名称：含有抗毒蕈碱剂和皮质类固醇的组合的制作方法
含有抗毒蕈碱剂和皮质类固醇的组合本申请是申请日为2005年5月31日，申请号为200580017694. 9，发明名称为“含
有抗毒蕈碱剂和皮质类固醇的组合”的发明专利申请的分案申请。本申请要求2004年5月31日提交的西班牙专利申请号P200401312的优先权，将其引入作为参考。本发明涉及某些抗毒蕈碱剂和皮质类固醇的新组合及其在治疗呼吸系统病症中的用途。
背景技术：
皮质类固醇和抗毒蕈碱剂，尤其是M3毒蕈碱受体，是两类用于治疗诸如哮喘或慢 性阻塞性肺病(COPD)的呼吸系统病症的药物。虽然皮质类固醇和抗毒蕈碱剂是有效的治疗药物，但是临床上需要具有有效和选择性作用的并且具有有利作用范围的哮喘和COPD治疗药物。已知这两类药物可以组合使用。国际专利申请冊0178736、100178739、100178741、W00178743.W00236106和W00247667公开了这些组合的一些实例。已知活性成份通过不同生理学途径起作用的药物的组合在治疗上是有效的。因为使用低浓度的每一活性成份，所述组合可以实现治疗上的有益效果，所以经常会出现治疗上的优势。这可以降低药物的副作用。因此，可以组方所述组合，以便使每一活性成份在除了疾病的靶细胞以外的细胞中以亚临床浓度出现。发明说明令人吃惊的是，如果通式(I)的抗毒蕈碱和一种或多种皮质类固醇一起使用，那么在治疗呼吸道的炎性或梗阻疾病中可以观察到意想不到的有益疗效。考虑到该效果，可在呼吸道中仍然保持强大活性的情况下，使用比在常规方法的单一疗法中使用的各自化合物更小的剂量来使用本发明的药物组合物。因此，本发明提供包括(a)皮质类固醇和(b)通式⑴的M3毒蕈碱受体拮抗剂的组合
R1
—^Bj^(CH2)—A^(CH2)"—n^ch2)^7 OR3(I)其中B是苯环、含有一个或多个杂原子的5元至10元杂芳基基团或萘基、5，6，7，8_四氢萘基、苯并[1,3]间二氧杂环戍烯基(dioxolyl)或联苯基；每一 R1、! 2和R3独立地代表氢原子或卤素原子、或羟基、或苯基、-0R4、-SR4、-NR4R5,-NHCOR4,-CONR4R5,-CN,-NO2,-COOR4或-CF3、或直链或支链低级烷基，所述低级烷基可以被任意地取代，例如被羟基或烷氧基取代，其中每一 R4和R5独立地代表氢原子、直链或支链低级烷基或二者一起形成脂环；或R1和R2 —起形成芳环、脂环或杂环，η是O至4的整数；A 代表 _CH2_、-CH=CR6-> -CR6=CH-、-CR6R7-、_C0_、_0_、_S_、_S (O)_、_S02_ 或 _NR6_，其中每一 R6和R7独立地代表氢原子、直链或支链低级烷基或R6和R7 —起形成脂环；m是O至8的整数，只要当m=0时，A不是-CH2-；P是I至2的整数并且在氮鎗二环中的取代可以是在2、3或4位，包括不对称碳的所有可能的构型；D代表通式i)或ii)的基团
权利要求
1.包含(a)皮质类固醇和(b)M3毒蕈碱受体拮抗剂的组合，所述M3毒蕈碱受体拮抗剂是具有阴尚子X的盐形式的3 (R) - (2-轻基_2，2- 二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1_氮鎗二环[2. 2. 2]辛烷，所述阴离子X是一价或多价酸的药物可接受的阴离子。
2.如权利要求I所述的组合，其中所述M3毒蕈碱受体拮抗剂(b)是3(R)-(2-羟基-2，2_ 二喔吩_2_基乙酸氧基)-I-(3_苯氧基丙基)-I-氣鐵二环[2. 2. 2]羊烧漠化物。
3.如权利要求I或2所述的组合，特征在于所述活性成分(a)和(b)形成单一药物组合物的一部分。
4.包含(a)皮质类固醇和权利要求I或2定义的(b)M3毒蕈碱受体拮抗剂的产品，其作为组合的制剂在治疗患有或易感于应答M3措抗作用的呼吸系统疾病的患者中冋时、协同、分别或顺序地使用。
5.包含权利要求I或2定义的(b)M3毒蕈碱受体拮抗剂以及说明书的试剂盒，用于在治疗患有或易感于应答M3拮抗作用的呼吸系统疾病的动物患者中与(a)皮质类固醇同时、协同、分别或顺序地联合使用。
6.包含权利要求I或2定义的(b)M3毒蕈碱受体拮抗剂和(a)皮质类固醇的包裹，用于在治疗应答M3拮抗作用的呼吸系统疾病中同时、协同、分别或顺序地使用。
7.权利要求I或2定义的(b)M3毒蕈碱受体拮抗剂在制备药物中的用途，所述药物用于在治疗患者中应答M3拮抗作用的呼吸系统疾病中与(a)皮质类固醇同时、协同、分别或顺序地联合使用。
8.(a)皮质类固醇在制备药物中的用途，所述药物用于在治疗患者中应答M3拮抗作用的呼吸系统疾病中与权利要求I或2定义的(b)M3毒蕈碱受体拮抗剂同时、协同、分别或顺序地联合使用中。
9.(a)皮质类固醇和权利要求I或2定义的(b)M3毒蕈碱受体拮抗在制备药物中的用途，所述药物用于同时、协同、分别或顺序地使用来治疗人或动物患者中应答M3拮抗作用的呼吸系统疾病。
10.治疗患有或易感于应答M3措抗作用的呼吸系统疾病或病症的人或动物患者的方法，所述方法包括对所述病患同时、协同、分别或顺序地给予有效量的权利要求I或2定义的(b)M3毒蕈碱受体拮抗剂和(a)皮质类固醇。
11.如权利要求4所述的产品、如权利要求5所述的试剂盒、如权利要求7至9所述的用途或如权利要求10所述的方法，其中所述呼吸系统疾病是哮喘或慢性阻塞性肺病(COPD)。
12.如权利要求I至11中任一权利要求所述的组合、产品、试剂盒、包裹、用途或方法，其中所述皮质类固醇选自包括地塞米松、布地奈德、倍氯米松、去炎松、地塞米松、莫米松、环索奈德、氟替卡松、氟尼缩松、地塞米松磷酸钠及其酯，以及6 a，9 a - 二氟-17 a -[(2-呋喃基羰基)氧基]-110-羟基-16a-甲基-3-氧代雄留-1，4-二烯-170-硫代羟酸(S)-氟甲基酯。
13.如权利要求I至12中任一权利要求所述的组合、产品、试剂盒、包裹、用途或方法，其中所述皮质类固醇选自包括布地奈德和二丙酸倍氯米松。
14.如权利要求I至13中任一权利要求所述的组合、产品、试剂盒、包裹、用途或方法，其中所述皮质类固醇为布地奈德。
15.如权利要求I至13中任一权利要求所述的组合、产品、试剂盒、包裹、用途或方法，其中所述皮质类固醇为二丙酸倍氯米松。
16.如权利要求I至3所述的组合、如权利要求4所述的产品、如权利要求5所述的试剂盒或如权利要求6所述的包裹，其中这样的组合、产品、试剂盒或包裹还包括(c)另一活性化合物来同时、分别或顺序地使用，所述活性化合物选自(a)PDE IV抑制剂，(b) ￠2激动齐U，(c)白细胞三烯D4拮抗剂，(d)egfr-激酶抑制剂，(e)p38激酶抑制剂和(f)NKl受体激动剂。
17.如权利要求16所述的组合、产品、试剂盒或包裹，其中所述活性化合物(c)选自包括(a) PDE IV抑制剂和(b) ^ 2激动剂。
全文摘要
包含(a)皮质类固醇和(b)M3毒蕈碱受体拮抗剂的组合，所述M3毒蕈碱受体拮抗剂是具有阴离子X的盐形式的3(R)-(2-羟基-2,2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷，所述阴离子X是一价或多价酸的药物可接受的阴离子。
文档编号A61K31/655GK102755321SQ20121025147
公开日2012年10月31日 申请日期2005年5月31日 优先权日2004年5月31日
发明者哈米什·赖德, 皮奥·奥维斯迪亚士, 若尔迪·格拉斯埃斯卡赫多, 赫苏斯·列那斯卡尔沃 申请人:阿尔米雷尔有限公司