专利名称：一种吲哚美辛结肠靶向胶囊及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种吲哚美辛结肠靶向胶囊及其制备方法，具体涉及一种大动物或人的吲哚美辛药物的结肠靶向给药系统，用于消炎、止痛或用于结肠部位疾病的治疗。
背景技术：
口服结肠靶向释药系统(简称0CDDS)是指用适当方法，使药物口服后避免在胃、十二指肠、空肠和回肠前端释放，而是运送到回盲部后释放药物发挥局部或全身治疗作用的一种给药系统，是定位在结肠释药的制剂。近年来由于认识到结肠在药物吸收及局部治疗方面所体现的优势，这种给药系统越来越受到科研人员的关注。与胃和小肠生理环境比较，结肠具有相对较高的pH值(约为7. 4)，药物在小肠的转运时间比较稳定，一般为(3 4h)，且蛋白酶的活性较低，肠内微生物的浓度高，结肠中微生物浓度相当于胃肠道的5个数量级，还存在大量细菌酶、偶氮还原酶与多糖酶或糖苷酶；结肠水分少，内容物稠度高，所受压力大；结肠处物质转运速度缓慢，药物可在此滞留20 30h。这种生理环境对结肠靶向释药很有利，而且结肠释药可延迟药物吸收时间，使药物的吸收增加，对于受时间节律影响的药物或结肠局部病变的治疗，如哮喘、高血压、结肠肿瘤等意义更大。结肠靶向给药系统的优点为①可针对性地治疗结肠部位的疾病，如Crohn' s病、溃疡性结肠炎、结肠癌和便秘等，提高结肠局部药物浓度，提高药效，减轻由于药物在胃和小肠吸收引起的一系列不良反应；②结肠给药可避免首过效应结肠部位的蛋白水解酶浓度远小于消化道其他区段，而且药物在该部位停留时间较长，结肠壁对大分子穿透的阻力也比小肠壁小，有利于药物吸收。因此，结肠靶向给药系统为蛋白多肽类药物的口服给药提供最佳吸收场所。有利于多肽、蛋白质类大分子药物的吸收，如激素类药物、疫苗、生物技术类药物等；④固体制剂在结肠中的转运时间很长，因此OCDDS的研究对缓、控释制剂，特别是日服一次制剂的开发具有指导意义。⑤结肠靶向给药对于需经大肠给药来治疗的疾病具有特殊意义。普通制剂口服后，一般在到达结肠和直肠前被吸收或降解。而直肠给药(栓剂或灌肠剂)有许多不足，如灌肠剂不仅使用不便，且药物在结肠分布不均，个体差异大，药物只限于直肠或乙状结肠，无法到达横结肠和升结肠；栓剂只能用于治疗直肠疾病或全身治疗，无法达到结肠靶向给药的目的。OCDDS不仅使用方便，且可使药物以较高浓度分布于整个结肠，对肠道疾病的治疗极为有利。⑥有人提出“结肠闭合室”理论。该理论认为，由于结肠段运动极为缓慢，因此可将其视为由所有未被吸收的养分、水分、代谢产物组成的一个封闭“隔室”。药物可在此浓集形成“储库”，并由此吸收入血，从而保证药物以恒定的速度被吸收(零级吸收曲线)。此特点可确保蛋白多肽类与促吸收剂在该部位始终同步吸收，使药物在整个吸收期内处于平稳的吸收状态。Π引哚美辛(indomethacin, IN)是前列腺素合成抑制药,是一种非选择性的环氧化酶(C0X-1和C0X-2)抑制剂，属非留体类解热镇痛药(NSAID)，可抑制多形核白细胞(PMN)的运动，类似秋水仙素的作用，并可篇、在软骨和肝脏细胞中的线粒体中解偶联氧化磷酸化作用，类似水杨酸衍生物的作用。这两种作用机理解释了吲哚美辛止痛和消炎的特性。吲哚美辛抗炎，解热作用明显，主要用于对水杨酸类药物不易耐受或疗效不显著的急、慢性风湿性关节炎、痛风性关节炎及癌性疼痛、强直性光脊椎炎、骨关节炎等疼痛，也用于滑囊炎、腱鞘炎及关节囊炎等作用显著；不良反应主要是对胃肠道有强烈刺激，会导致消化性溃疡，严重时会导致出血及穿孔，其他普遍的胃肠并发症，包括消化不良、胃灼热和轻度腹泻并不算太严重，极少情况下才需要停用吲哚美辛。近年来有研究发现C0X-2和C0X-1可共同诱导结直肠癌血管生成，因而吲哚美辛有抗结肠肿瘤和治疗肠易激综合征的作用，该药对肿瘤尤其是结肠和直肠肿瘤有一定预防和治疗作用。常见的不良反应有胃肠道反应(恶心、呕吐、腹痛、腹泻、溃疡，有时并引起胃出血及穿孔)。通常使用时饭后服用胶囊剂，可减少胃肠道反应。
药物动力学性质生物利用度口服约100%吸收，直肠给药约吸收率为80 90%;蛋白结合率99%;主要为肝脏代谢；半衰期4. 5小时；60%通过肾脏排泄，33%由粪便排泄；给药途经口服，直肠，静脉，局部。临床给药剂型为片剂或胶囊25和50mg，栓剂50和lOOmg，缓释胶囊75mg，糖浆(25毫克/5毫升)，肌肉注射，注射用浓度50毫克和I %局部溶液。吲哚美辛临床给药途径通常有口服开始时每次服25mg，I日2 3次，饭时或饭后立即服(可减少胃肠道不良反应)。治疗风湿性关节炎等，若未见不良反应，可逐渐增至每日125 150mg。现亦采用胶丸或栓剂剂型，使胃肠道副反应发生率降低，栓剂具有维持药效时间较长的特点，一般连用10日为I疗程。吲哚美辛口服胃肠道副作用大，如果能将其制备成结肠靶向制剂，不但可以减少胃肠道的副作用，还可以提高结肠部位的药物浓度，提高治疗结肠部位疾病的效果。
发明内容
针对目前吲哚美辛口服和治疗结肠疾病研究的日益深入，普通吲哚美辛口服制齐U、贴片和栓剂等存在胃肠道副作用大，结肠部位浓度低，靶向性差等问题，我们设计了此种新型吲哚美辛结肠靶向胶囊，对于促进国内外吲哚美辛结肠靶向制剂研究，具有一定的应用价值。本吲哚美辛结肠靶向制剂也为进行该制剂的新药开发和临床试验奠定了基础。本发明专利的目的在于提供一种原理简单，制备容易、使用方便，药物释放结果可靠的吲哚美辛口服结肠靶向胶囊，使用此胶囊进行吲哚美辛的大动物给药，使药物能在结肠部位有很好的靶向释放。本发明是采用下述方案实现的，一种吲哚美辛结肠靶向胶囊及其制备方法是由一个不对称膜囊体，吲哚美辛药物和辅料，一个果胶塞，一个普通胶囊囊帽，外包一层肠溶包衣膜组成。所述的一种吲哚美辛结肠靶向胶囊及其制备方法中的不对称膜胶囊为用醋酸纤维素和聚乙二醇400，泊洛沙姆188，聚维酮K30中一种或几种组合组成，用蘸胶法通过溶胶、蘸胶、风干、切割、整理制备。所述的一种吲哚美辛结肠靶向胶囊及其制备方法中的吲哚美辛药物原料药，该胶囊中可用的固体制剂辅料，包括填充剂淀粉、乳糖、糖粉、微晶纤维素、甘露醇中一种或几种组合组成，通过粉末直接灌装即得。所述的一种吲哚美辛结肠靶向胶囊及其制备方法中的果胶塞为将果胶加入适量的辅料，通过直接压片得到的直径4-6mm的小圆片，果胶可为低脂果胶和高脂果胶，加入微晶纤维素、甲基纤维素、淀粉浆、乙基纤维素中的一种或几种组合组成，通过制粒，压片，直接压片法中的一种，制备得到大小合适的片剂。所述的一种吲哚美辛结肠靶向胶囊及其制备方法中的肠溶包衣膜为将虫胶、肠溶丙烯酸树脂类，如 Eudragit I、Eudragit II、Eudragit III、Eudragit IV,Eudragit L100、Eudragit SlOO中的一种或几种组合,加入氯化钠,泊洛沙姆188,乳糖，鹿糖粉，朽1檬酸三丁酯中的一种或几种组合，通过配制成无水乙醇溶液，蘸胶法包衣，流化床包衣中的一种，制备得到包衣增重为胶囊总重30% -120%的肠溶包衣。本发明由于采用上述方案，将吲哚美辛药物和辅料灌装至不对称膜胶囊中，再加上果胶塞，盖上普通囊帽，整个胶囊再包一层肠溶衣膜，就得到了吲哚美辛结肠靶向胶囊 了。本发明原理简单，制备容易、使用方便，药物释放结果可靠，可达到规模化批量生产，起到促进吲哚美辛结肠靶向制剂研究的作用。
附图I为本发明结构示意图附图2为本实施例I的吲哚美辛在pH7. 4的人工肠液中3h的释放图附图3为本实施例I的吲哚美辛在pH6. 8的人工结肠液中5h的释放图
具体实施例方式见图1，本发明的吲哚美辛结肠靶向胶囊由不对称膜囊体1，吲哚美辛药物和辅料2，果胶塞3，普通胶囊帽4，肠溶包衣5，组成。所述吲哚美辛结肠靶向胶囊的制备方法为通过蘸胶工艺制备得到不对称膜囊体1，灌装入药物吲哚美辛和适量辅料2，再通过压片工艺压制得到果胶塞3，将果胶塞塞至不对称膜囊体上，再外加一个普通胶囊帽，然后通过蘸胶或流化床包衣工艺，在整个胶囊外包一层肠溶衣，就可到了该吲哚美辛结肠靶向胶囊剂。实施例I本发明实施例I的一种吲哚美辛结肠靶向胶囊及其制备方法如下(I)不溶性半透膜囊体配方及制备工艺取一干净的IOOml的细口瓶，称取聚乙二醇-4001. 4ml，聚乙烯吡咯烷酮(PVP-K30) 5. 6g，加入68. 8ml丙酮，再加入无水乙醇至86ml。称取乙酸纤维素(CA) 14g倒入细口瓶中，在磁力搅拌机上搅拌溶解至澄清。采用蘸胶法制备胶囊壳，用模具在乙酸纤维素液中蘸胶，室温下干燥约30min，经过风干、拔壳、切割、整理即得胶囊壳。(2)肠溶包衣的制备称取EndragS1004. 0g，柠檬酸三丁酯I. 9g置于洗净且干燥的西林瓶中，加入16ml无水乙醇，磁力搅拌6-7h，得到澄清溶液。(3)胶塞的制备3. I胶塞的配方低脂果胶2g，乙基纤维素O. 5g。
3. 2胶塞的制备工艺将低脂果胶和乙基纤维素混合均匀，使用单冲压片机进行压片，直径为4mm，能刚好放入不溶性囊体中，即制备完成。(4)囊心物处方和结肠靶向胶囊的制备每粒胶囊精确称取吲哚美辛原料粉末25mg，加入淀粉5mg。将药物和辅料混合均匀，灌入不溶性囊体后，用果胶塞封住囊体，并套上可溶性囊帽，并放入肠溶衣中蘸胶法包肠溶衣，肠溶衣增重为胶囊总重的70%。(5)吲哚美辛释放度研究按照《中国药典》2010年版二部附录XD释放度测定方法第一法，释放介质500mL，转速IOOr ·η η-1,介质温度(37. 0±0. 5) °C。分别于不同时间使用不同释放介质模拟人体肠胃的生理环境，分别于肠液(pH = 7. 4) l、2、3h和结肠液(pH = 6. 8)0. 5、I、I. 5、2、3、4、5、6h取样5mL，同时补充等体积同温释放介质，于266nm处测吸光度，以释放介质为空白，计算 药物累积释放百分率。(6)结肠靶向胶囊在人工肠液(pH7. 4)和人工结肠液(pH6. 8)中药物的释放曲线药物释放曲线图见附图2和附图3。由图2可知，致孔剂PVP-K30含量为醋酸纤维素的40%，肠溶包衣增重70%的吲哚美辛结肠靶向胶囊，药物在人工肠液(pH7.4)中3h后药物释放约3.9% ±3.7% (达到了小于10%的释放要求)；由图3可知，在人工结肠液(PH6.8)中5h药物释放达到了 76. 2% ±7. 7%，符合了超过70%的释放要求。药物释放达到了结肠定位释放的要求。实施例2本发明实施例2的一种吲哚美辛结肠靶向胶囊及其制备方法如下(I)不溶性半透膜囊体配方及制备工艺取一干净的IOOml的细口瓶，称取聚乙二醇-4001. 4ml，泊洛沙姆1888. 4g，加入68. 8ml丙酮，再加入无水乙醇至86ml。称取乙酸纤维素(CA) 14g倒入细口瓶中，在磁力搅拌机上搅拌溶解至澄清。采用蘸胶法制备胶囊壳，用模具在乙酸纤维素液中蘸胶，室温下干燥约30min，经过风干、拔壳、切割、整理即得胶囊壳。(2)肠溶包衣的制备称取Eudragit L1003. Og、Eudragit SlOOlg,氯化钠I. Og置于洗净且干燥的西林瓶中，加入16ml无水乙醇，磁力搅拌6-7h，得到澄清溶液。(3)胶塞的制备3. I胶塞的配方低脂果胶2g，乙基纤维素O. 5g。3. 2胶塞的制备工艺将低脂果胶和乙基纤维素混合均匀，使用单冲压片机进行压片，直径为4mm，能刚好放入不溶性囊体中，即制备完成。(4)囊心物处方和结肠靶向胶囊的制备每粒胶囊精确称取吲哚美辛原料粉末25mg，加入乳糖5mg。将药物和辅料混合均匀，灌入不溶性囊体后，用果胶塞封住囊体，并套上可溶性囊帽，并放入肠溶衣中蘸胶法包肠溶衣，肠溶衣增重为胶囊总重的100%。(5)吲哚美辛释放度研究按照《中国药典》2010年版二部附录XD释放度测定方法第一法，释放介质500mL，转速IOOr ·η η-1,介质温度(37. 0±0. 5) °C。分别于不同时间使用不同释放介质模拟人体肠胃的生理环境，分别于肠液(pH = 7. 4) l、2、3h和结肠液(pH = 6. 8)0. 5、I、I. 5、2、3、4、5、6h取样5mL，同时补充等体积同温释放介质，于266nm处测吸光度，以释放介质为空白，计算药物累积释放百分率。(6)结肠靶向胶囊在人工肠液(pH7. 4)和人工结肠液(pH6. 8)中药物的释放曲线药物释放曲线图见附图2和附图3。由图2可知，致孔剂PVP-K30含量为醋酸纤维素的40%，肠溶包衣增重70%的吲哚美辛结肠靶向胶囊，药物在人工肠液(pH7.4)中3h 后药物释放约4. 3% ±3.6% (达到了小于10%的释放要求)，在人工结肠液(pH6.8)中5h药物释放达到了 89. 8 ± 7. 7 % %，符合了超过70 %的释放要求。药物释放达到了结肠定位释放的要求。
权利要求
1.一种吲哚美辛结肠靶向胶囊及其制备方法，其特征在于其组成为一个不对称膜囊体，吲哚美辛药物和辅料，一个果胶塞，一个普通胶囊囊帽，外包一层肠溶包衣膜组成。
2.根据权利要求I所述的一种吲哚美辛结肠靶向胶囊及其制备方法，其特征在于不对称膜胶囊为用醋酸纤维素和聚乙二醇400、泊洛沙姆188、聚维酮K30中的一种或几种组合，用蘸胶法通过溶胶、蘸胶、风干、切割、整理制备。
3.根据权利要求I所述的一种吲哚美辛结肠靶向胶囊及其制备方法，其特征在于n引哚美辛药物为原料药，该胶囊中可用的固体制剂辅料为填充剂淀粉、乳糖、糖粉、微晶纤维素、甘露醇中的一种或几种组合组成，通过粉末直接灌装即得。
4.根据权利要求I所述的一种吲哚美辛结肠靶向胶囊及其制备方法，其特征在于果胶塞为将果胶加入辅料，通过直接压片得到的直径4-6mm的小圆片，果胶可为低脂果胶和高脂果胶，辅料为微晶纤维素、甲基纤维素、淀粉浆、乙基纤维素中的一种或几种组合组成，通过制粒，压片、直接压片法中的一种，制备得到大小合适的片剂。
5.根据权利要求I所述的一种吲哚美辛结肠靶向胶囊及其制备方法，其特征在于肠溶包衣膜为将虫胶、肠溶丙烯酸树脂类，如Eudragit I、Eudragit II、Eudragit III、Eudragit IV、Eudragit L100、Eudragit SlOO中的一种或几种组合,加入氯化钠、泊洛沙姆188、乳糖、蔗糖粉、柠檬酸三丁酯中的一种或几种组合，配制成无水乙醇溶液，通过蘸胶法包衣、流化床包衣中的一种,制备得到包衣增重为胶囊总重30% 120%的肠溶包衣。
6.根据权利要求I所述的一种吲哚美辛结肠靶向胶囊及其制备方法，其特征在于其制备方法为将吲哚美辛药物和辅料灌装至不对称膜囊体中，加上果胶塞，盖上普通囊帽，整个胶囊再包一层肠溶衣膜，即得。
全文摘要
一种吲哚美辛结肠靶向胶囊及其制备方法，其组成为一个不对称膜囊体，吲哚美辛药物和辅料，一个果胶塞，一个普通胶囊囊帽，外包一层肠溶包衣膜组成。本发明解决了目前胃肠道副作用大，结肠部位浓度低，靶向性差等问题，并尽可能的提高了吲哚美辛在结肠中的释放和药物浓度，我们设计了此种新型吲哚美辛结肠靶向胶囊，对于促进国内外吲哚美辛结肠靶向制剂研究，具有一定的应用价值。本发明原理简单，制备容易、使用方便，靶向药物释放结果可靠，可达到规模化批量生产。本吲哚美辛结肠靶向制剂为进行该制剂的新药开发和临床试验奠定了基础。
文档编号A61P35/00GK102805742SQ201210273458
公开日2012年12月5日 申请日期2012年8月2日 优先权日2012年8月2日
发明者张福志, 傅红兴, 万常伟 申请人:平阳县人民医院