本发明属于医药技术领域，涉及一种含有缬沙坦和苯磺酸氨氯地平的药物组合物及其制备方法。
背景技术：
高血压是导致心脏病、脑血管病、肾脏病发生和死亡的最主要的危险因素，对高血压患者实施降压药物治疗的目的是，通过降低血压，有效预防或延迟脑卒中、心肌梗死、心力衰竭、肾功能不全等心脑血管并发症的发生，有效控制高血压的疾病进程，预防高血压急症、亚急症等重症高血压发生。常用的降压药物包括钙通道阻滞剂(CCB)、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体阻滞剂(ARB)、利尿剂和β受体阻滞剂五类，以及由上述药物组成的固定配比复方制剂。缬沙坦属于ARB，它过选择性阻断血管紧张素Ⅱ与多种组织比如血管平滑肌和肾上腺AT1受体的结合，抑制血管紧张素Ⅱ引起的血管收缩和醛固酮分泌。氨氯地平属于CCB，它能够选择性的抑制钙离子跨膜进入血管平滑肌和心肌。氨氯地平是一个外周动脉血管扩张剂，它直接作用于血管平滑肌，从而降低外周血管阻力和血压。氢氯噻嗪属于利尿剂，通过利钠排水、降低高血压容量负荷发挥降压作用。缬沙坦、苯磺酸氨氯地平和氢氯噻嗪联合使用，降压机制互补，而且副作用更小。可用于单独服用上述药物或服用上述药物中的任何2类不能充分控制血压的患者。开发含有缬沙坦、苯磺酸氨氯地平和氢氯噻嗪的药物组合物，目的是提供方便患者的活性成分组合剂型(其与相同活性成分相应的自由组合应生物等价)和/或产生胜过单个成分的药效作用。但是，由于缬沙坦、苯磺酸氨氯地平和氢氯噻嗪复杂的生物药剂学性质(缬沙坦具有pH依赖的溶解性和仅约25％的绝对生物利用度，还具有低的堆密度；苯磺酸氨氯地平微溶于水，具有64％90％的绝对生物利用度；氢氯噻嗪微溶于水，具有60％80％的口服生物利用度)，开发与自由组合生物等价的缬沙坦、苯磺酸氨氯地平和氢氯噻嗪的固定组合剂型具有挑战性。公开号为CN101478956A的中国专利公开了一种含有缬沙坦、苯磺酸氨氯地平和氢氯噻嗪的固体剂型及制备该固体剂型的方法。其制备工艺复杂，对设备要求较高。公开号为CN102335176A的中国专利公开了一种含氢氯噻嗪、左旋氨氯地平、缬沙坦的药物组合物，其组成为：氢氯噻嗪525重量份、左旋氨氯地平2.5-5重量份、缬沙坦80160重量份、微晶纤维素40120重量份、可压性淀粉30-90重量份、交联羧甲基纤维素钠5-25重量份、二氧化硅38重量份、硬脂酸镁1-2重量份，采用粉末直接压片工艺制备。由于缬沙坦较低的堆密度，其与氨氯地平、氢氯噻嗪及辅料混合时，由于密度的差异，粉末难以混合均匀；此外，由于缬沙坦的流动性较差，影响混粉的流动性，采用粉末直接压片工艺制备的片剂含量均匀度较差。授权公告号为CN201668750U的实用新型专利公开了一种复方氨氯地平缬沙坦氢氯噻嗪胶囊，其通过将氨氯地平片、缬沙坦片和氢氯噻嗪片三个片剂装入同一个胶囊中制成复方制剂。制备该复方胶囊剂需要分别制备氨氯地平片、缬沙坦片和氢氯噻嗪片三个片剂，制备工艺复杂，生产效率低。
技术实现要素：
为了提供一种含量均匀度好，性质稳定，制备工艺简单的缬沙坦、苯磺酸氨氯地平和氢氯噻嗪的药物组合物，本发明人进行了大量的处方筛选及工艺研究试验，发现以微晶纤维素为稀释剂、以交联羧甲基纤维素钠为崩解剂、以硬脂酸镁为润滑剂，以纯化水为润湿剂，以欧巴代为包衣材料，采用湿法制粒压片工艺制备的缬沙坦、苯磺酸氨氯地平和氢氯噻嗪的药物组合物具有良好的含量均匀度和贮藏稳定性，而且制备工艺简单。本发明提供了一种含有缬沙坦、苯磺酸氨氯地平和氢氯噻嗪的药物组合物，该药物组合物的配方组成如下：本发明还提供一种含有缬沙坦、苯磺酸氨氯地平和氢氯噻嗪的药物组合物的制备方法，该制备方法包括如下步骤：(1)将缬沙坦、苯磺酸氨氯地平和氢氯噻嗪分别粉碎后过80目筛，备用；(2)将微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁分别过60目筛，备用；(3)称取处方量的缬沙坦、苯磺酸氨氯地平、氢氯噻嗪、微晶纤维素和1/2处方量的交联羧甲基纤维素钠，混合；(4)取步骤(3)得到的混合物料，加入适量纯化水制软材，用20目筛网制粒，湿颗粒于45±5℃干燥，再用20目筛网整粒；(5)称取1/2处方量的交联羧甲基纤维素钠和处方量的硬脂酸镁，加入到步骤(4)得到的颗粒中，进行总混；(6)测定总混后颗粒的含量，计算片重，压片；(7)称取处方量的欧巴代分散在适量纯化水中，配制成包衣液；(8)将步骤(6)得到的片剂置包衣锅中，用包衣液进行包衣。具体实施方式以下具体实施方式是对本发明的进一步阐述，本发明不仅仅限于以下实施例。实施例1：片剂的制备1.处方2.制备方法(1)将缬沙坦、苯磺酸氨氯地平和氢氯噻嗪分别粉碎后过80目筛，备用；(2)将微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁分别过60目筛，备用；(3)称取处方量的缬沙坦、苯磺酸氨氯地平、氢氯噻嗪、微晶纤维素和1/2处方量的交联羧甲基纤维素钠，混合；(4)取步骤(3)得到的混合物料，加入适量纯化水制软材，用20目筛网制粒，湿颗粒于45℃干燥，再用20目筛网整粒；(5)称取1/2处方量的交联羧甲基纤维素钠和处方量的硬脂酸镁，加入到步骤(4)得到的颗粒中，进行总混；(6)测定总混后颗粒的含量，计算片重，压片；(7)称取处方量的欧巴代分散在适量纯化水中，配制成包衣液；(8)将步骤(6)得到的片剂置包衣锅中，用包衣液进行包衣。实施例1：片剂的制备1.处方2.制备方法(1)将缬沙坦、苯磺酸氨氯地平和氢氯噻嗪分别粉碎后过80目筛，备用；(2)将微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁分别过60目筛，备用；(3)称取处方量的缬沙坦、苯磺酸氨氯地平、氢氯噻嗪、微晶纤维素和1/2处方量的交联羧甲基纤维素钠，混合；(4)取步骤(3)得到的混合物料，加入适量纯化水制软材，用20目筛网制粒，湿颗粒于45℃干燥，再用20目筛网整粒；(5)称取1/2处方量的交联羧甲基纤维素钠和处方量的硬脂酸镁，加入到步骤(4)得到的颗粒中，进行总混；(6)测定总混后颗粒的含量，计算片重，压片；(7)称取处方量的欧巴代分散在适量纯化水中，配制成包衣液；(8)将步骤(6)得到的片剂置包衣锅中，用包衣液进行包衣。实施例2：含量均匀度测定取实施例1的片剂，测定其含量均匀度。[分析方法]色谱柱：C18柱(5μm，4.6×250mm)流动相：0.05mol/l的磷酸二氢钾缓冲液(取磷酸二氢钾6.8g，加水溶解并稀释至1000ml，用磷酸调节pH值至3.0)乙腈(55∶45)检测器：紫外分光光度计(237nm)流速：1.2ml/分钟进样体积：20μl[测定结果]含量均匀度测定结果见表1。表1含量均匀度测定结果由表1的测定结果可知，实施例1的片剂含量均匀度良好。实施例3：稳定性试验1.加速试验取实施例1的片剂，采用铝塑泡罩包装，在温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％的条件下放置6个月，于试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末取样，检查样品的有关物质和含量，与0月的检查结果进行比较，结果见表2。表2加速试验结果由表2的结果可以得知，实施例1的片剂在加速试验条件下各项检查结果与0月比较均无明显变化，其具有良好的稳定性。2.长期试验取实施例1的片剂，采用铝塑泡罩包装，在温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％的条件下放置6个月，于试验期间第3个月和6个月末取样，检查样品的有关物质和含量，并与0月的结果进行比较，结果见表3。表3长期试验结果由表3的结果可以得知，实施例1的片剂在长期试验条件下各项检查结果与0月比较均无明显变化，其具有良好的稳定性。