一种马钱子总碱微乳及其制剂及制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种马钱子总碱微乳及其制备方法、含有马钱子总碱微乳的制剂及其制备方法，属于药物制剂领域。该马钱子总碱微乳由马钱子总碱、油相、乳化剂、助乳化剂、水相制成。该马钱子总碱微乳优选制备成外用凝胶剂型。马钱子总碱经皮给药外用制剂对该药物具有独特的优势，应用新型微乳给药系统，增加药物的透皮吸收，增强临床疗效，避免口服和注射给药时的毒副作用。可用于在制备抗炎镇痛药物中的应用等。
【专利说明】—种马钱子总碱微乳及其制剂及制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种马钱子总碱微乳及其制备方法、含有马钱子总碱微乳的制剂及其制备方法，属于药物制剂领域。
【背景技术】
[0002]马钱子为马钱科植物马钱(Srtychno6 nux-vomica L)或云南马钱(S PierrianaA.w.Hill)的成熟种子，具通络止痛、散结消肿功效，擅治风湿等疾病。临床应用已有近千年的历史。《外科全生集》谓其“能搜筋骨入骱之风湿，祛皮里膜外凝结之痰毒”。马钱子总碱是从马钱子种子中提取分离纯化得到的有效部位，具有镇痛、消炎、促进软骨细胞殖、免疫调节等作用。长期的临床实践和药理研究发现，以马钱子为主药治疗各类风湿疾病有明显疗效，但马钱子有较大的毒性，治疗量和安全量较接近，内服易中毒，但外用则较安全，其外用活络、止痛、散结又胜于它药，更避免了口服的毒性问题。
[0003]近年来，有关马钱子单味或复方外用的报告日渐增多，涉及的剂型多为酊剂、油剂、膏剂、硬膏剂、橡胶膏、喷雾剂、涂膜剂等外用制剂。但这些普通外用制剂均具有较大的刺激性，透过量小，很难保证疗效，致使马钱子临床应用严重受限。因此如何减少马钱子的毒性和刺激性，并大大提高马钱子应用安全性、有效性，是亟待解决的问题，本发明从马钱子的给药途径及药物的剂型方面着手提供了一种有效的制剂技术手段解决临床受限问题。
[0004]经皮给药(Transdermal Delivery System, TDS)系统是指通过皮肤表面给药，以达到局部或全身治疗作用的一种给药途径。合适的经皮给药制剂，可控制药物经皮渗透的速度和程度，使其给药后能迅速、特定的递送至浅表感染部位发挥疗效，具有一定的靶向意义；同时，由于药物靶向富集于表皮层，从而使其较少或几乎不渗入真皮层，避免药物渗入真皮层后进一步通过毛细血管迅速吸收进入全身循环，降低了由全身吸收所引起的毒副作用与不良反应，提高了用药的安全、有效和临床顺应性。
`[0005]微乳(Microemulsion)是由水、油、乳化剂和助乳化剂按适当比例混合而自发形成的各向同性、透明、热力学稳定的胶体分散体系，近年来，微乳以其独特的应用优势在经皮给药系统中得到广泛的研究与应用。
[0006]此外，微乳作为药物载体还具有以下优点:微乳更稳定，具有增加药效，减少毒副作用的优点，是一种新型的药物载体。由于微乳中含有较大量的表面活性剂，所以具有优良的经皮渗透性能，对于中药尤其是毒性中药透皮靶向新型给药系统的研发，具有重要意义。
[0007]马钱子总碱微乳凝胶能减少对皮肤的刺激，微乳达到循环系统后，由于自身的靶向性，在肝、脾部位浓度较高，可避免马钱子总碱对心、肾等器官的损害，减轻对中枢神经系统的毒性作用，使用药安全性大大提高。
【发明内容】
[0008]本发明将马钱子总碱制成新型靶向给药制剂微乳凝胶来解决马钱子制剂技术及临床应用的瓶颈技术。[0009]本发明的目的是提供马钱子总碱微乳及其制备方法、以及马钱子总碱微乳的制剂及其制备方法。
[0010]本发明是通过以下技术方案实现的:
[0011]马钱子总碱微乳是由下述重量份处方组成:
[0012]
马钱子总碱0.1-50份
油相0.5-80份
乳化剂0.5-120份
助乳化剂0.5-80份
水相1-200份。
[0013]优选由下述重量份处方组成:
[0014]
马钱子总碱0.5-25份
油相5-50份
乳化剂10-80份
助乳化剂5-50份
水相15-100份。
[0015]更优选由下述重量份处方组成:
[0016]
马钱子总碱1-5份
油相15-25份
乳化剂20-40份
助乳化剂10- 20份
水相30-75份。
[0017]其中，油相是指大豆油、花生油、蓖麻油、油酸、亚油酸、油酸乙酯、亚油酸乙酯、肉豆蘧酸异丙酯、月桂酸异丙酯、甘油单辛酸酯、中碳链脂肪酸甘油三酯中的一种或一种以上；
[0018]优选油酸乙酯、亚油酸乙酯、油酸、中碳链脂肪酸甘油三酯。其中，中碳链脂肪酸甘油三酯属于混合脂肪酸甘油三酯，是指碳链较长的过饱和脂肪酸(C8H17COOH~C18H37COOH)的甘油三酯，具体是指辛酸/癸酸甘油三酯。
[0019]乳化剂是指聚氧乙烯型和多元醇型中的一种或多种，具体是指大豆磷脂、卵磷月旨、辛酸/癸酸聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯氢化蓖麻油、吐温、司盘中的一种或一种以上；其中，优选吐温、聚氧乙烯蓖麻油、司盘；聚氧乙烯蓖麻油是指聚氧乙烯蓖麻油RH40、聚氧乙烯蓖麻油EL-35,更优选聚氧乙烯蓖麻油EL-35 ;吐温是指吐温20、吐温40、吐温60、吐温80，更优选吐温80 ；司盘是指司盘20、司盘40、司盘60、司盘80，更优选司盘80。助乳化剂是指丙二醇、丙三醇、异丙醇、正丁醇、乙醇、乙二醇、吐温、甘油、聚乙二醇中的一种或一种以上，优选丙二醇、乙醇、聚乙二醇，其中聚乙二醇更优选聚乙二醇400 (PEG400)。
[0020]优选的是油相为油酸乙酯，乳化剂为聚氧乙烯蓖麻油EL-35，助乳化剂为PEG400 ；
[0021]优选的是油相为辛酸/癸酸甘油三酯，乳化剂为吐温80、助乳化剂为PEG400 ；
[0022]水相是指注射用水、磷酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、生理盐水和葡萄糖生理盐水注射液中的一种或一种以上，优选注射用水、PH7.4磷酸盐缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液，更优选注射用水、PH7.4的磷酸盐缓冲液。
[0023]本发明中能形成微乳的最低乳化剂和助乳化剂的比例Km为2:8-8:2，优选Km为4:6-7:3 ;更优选 Km 为 4:6-5:5，最佳优选 Km 为 4.5:5.5。
[0024]形成微乳的水相与助乳化剂的比值(W/A)为0.21-0.62，较优选的(W/A)为0.40-0.62，更优选(W/A)为 0.5-0.6。
[0025]本发明马钱子总碱微乳可采取搅拌法、超声法、高压匀质法制备而成，优选以下制备方法:
[0026]称取适量乳化剂、助乳化剂混匀，加入马钱子总碱，混合，搅拌，使其充分溶解，再与油相进行混合，搅拌均匀，慢慢加入适量的水相，同时搅拌，即得马钱子总碱微乳。
[0027]本发明马钱子总碱微乳的制备方法也可以为:
[0028]称取适量的乳化剂、助乳化剂混匀，加入马钱子总碱，超声，使其充分溶解，再与油相进行混合，超声均匀后，继 续超声，同时慢慢加入适量的水相，即得。
[0029]本发明马钱子总碱微乳的制备方法还可以为:
[0030]称取适量的乳化剂、助乳化剂、油相、水相和马钱子总碱，加入高压匀质机中进行高压均质，即得马钱子总碱微乳。
[0031]以上制备方法制备得到的微乳的平均粒径为10_100nm，Zeta电位为-10至_50mV。
[0032]得到的马钱子总碱微乳可以进一步制备为口服制剂或外用制剂，优选外用制剂，进一步优选凝胶剂、软膏剂、贴剂、喷雾剂、气雾剂等，更进一步优选为凝胶剂。
[0033]马钱子总碱微乳凝胶剂是由下述重量份的组分组成:
[0034]马钱子总碱微乳0.5-150份，增稠剂0.1-30份、保湿剂0.1-80份、pH调节剂0_30份、透皮剂0-15份、防腐剂0-10份，水相1-100份。
[0035]优选是由下述重量份的组分组成:
[0036]马钱子总碱微乳1-100份，增稠剂0.5-10份、保湿剂1_30份、pH调节剂0.1-10份、透皮剂1-10份、防腐剂0.1-1.5份，水相1-100份。
[0037]其中，增稠剂为交联聚丙烯树脂类、交联聚丙烯树脂不同种类盐及衍生物、羟丙甲基纤维素、黄原胶中的一种或一种以上；交联聚丙烯树脂类增稠剂是指卡波姆941、卡波姆974、卡波姆934P、卡波姆980、卡波姆981。
[0038]保湿剂是指甘油、丙二醇、异丙醇、透明质酸中的一种或一种以上，优选甘油、丙二醇。
[0039]pH调节剂是指有机碱类或无机碱类；有机碱类pH调节剂是指三乙醇胺，三乙胺、二乙胺、月桂胺；无机碱类pH调节剂是指氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠。优选氢氧化钠、三乙胺。
[0040]透皮剂是指氮酮、薄荷醇、精油、二甲基亚砜、丙二醇、肉豆蘧异丙基酸酯、N-甲基吡咯烷酮、月桂酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油脂肪酸酯、油酸聚乙二醇甘油酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯中的一种或一种以上，优选氮酮、N-甲基吡咯烷酮。
[0041]防腐剂是指山梨酸钾、山梨酸、羟苯乙酯、羟苯丙酯、羟苯甲酯、苯酚中的一种或一种以上，优选羟苯乙酯、羟苯丙酯、羟苯甲酯。
[0042]马钱子总碱微乳凝胶剂的制备方法为:
[0043]取增稠剂、保湿剂、透皮剂、防腐剂，加入水、pH调节剂，制成凝胶基质，和所制得的马钱子总碱微乳液混合，搅拌均匀，即得马钱子总碱微乳凝胶。
[0044]马钱子总碱微乳制剂的制备方法还可以为:
[0045]取马钱子总碱微乳适量，按常规方法制备成各种外用制剂。
[0046]具体为:
[0047]取马钱子总碱微乳适量，按常规方法制备成软膏剂。
[0048]取马钱子总碱微乳适量，按常规方法制备成贴剂。
[0049]取马钱子总碱微乳适量，按常规方法制备成喷雾剂。
[0050]取马钱子总碱微乳适量，按常规方法制备成气雾剂。
[0051]评价微乳的关键的指标是微乳中的药物量即载药量，通常微乳中载药量越多，渗透梯度越高，透皮速率相应越高。而特定药物的微乳选择何种的油相、水相、乳化剂、助乳化剂制备得到最大载药量的微乳，并且具有较好的透过性，则需要通过大量创造性的实验才能得以实现。本发明就以上提到的微乳处`方组成及工艺条件进行了实验研究，具体如下:
[0052]1、油相/乳化剂/助乳化剂的初筛
[0053]比较马钱子总碱在不同的油相/乳化剂/助乳化剂中的溶解度，筛选溶解度较大的油相、乳化剂和助乳化剂，结果见表1:
[0054]表1马钱子总碱在不同油相/乳化剂/助乳化剂中溶解度比较
[0055]
【权利要求】
1.马钱子总碱微乳，其特征在于，它是由下述重量份处方组成: 马钱子总碱0.1-50份 油相0.5-80份 乳化剂0.5-120份 助乳化剂0.5-80份 水相1-200份。
2.根据权利要求1所述的微乳，其特征在于，它是由下述重量份的处方组成: 马钱子总碱0.5-25份 油相5-50份 乳化剂10-80份 助乳化剂5-50份 水相15-100份。
3.根据权利要求1所述的微乳，其特征在于，它是由下述重量份的处方组成: 马钱子总碱1-5份 油相15-25份 乳化剂20-40份 助乳化剂10-20份 水相30-75份。
4.根据权利要求1-3中任意一项所述的微乳，其特征在于，所述的油相是指大豆油、花生油、蓖麻油、油酸、亚油酸、油酸乙酯、亚油酸乙酯、肉豆蘧酸异丙酯、月桂酸异丙酯、甘油单辛酸酯、中碳链脂肪酸甘油三酯中的一种或一种以上。
5.根据权利要求4所述的微乳，其特征在于，所述的油相是指油酸乙酯、亚油酸乙酯、油酸、中碳链脂肪酸甘油三酯。
6.根据权利要求4所述的微乳，其特征在于，所述的中碳链脂肪酸甘油三酯为混合脂肪酸甘油三酯，是指碳链较长的过饱和脂肪酸(C8H17COOH~C18H37COOH)的甘油三酯。
7.根据权利要求5所述的微乳，其特征在于，所述的中碳链脂肪酸甘油三酯是指辛酸/癸酸甘油三酯。
8.根据权利要求1-3中任意一项所述的微乳，其特征在于，所述的乳化剂是指聚氧乙烯型和多元醇型中的一种或多种，具体是指大豆磷脂、卵磷脂、辛酸/癸酸聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯氢化蓖麻油、吐温、司盘中的一种或一种以上。
9.根据权利要求8所述的微乳，其特征在于，所述的聚氧乙烯蓖麻油是指聚氧乙烯蓖麻油RH40、聚氧乙烯蓖麻油EL-35。
10.根据权利要求8所述的微乳，其特征在于，所述的吐温是指吐温20、吐温40、吐温60、吐温80。
11.根据权利要求8所述的微乳，其特征在于，所述的吐温是指吐温80。
12.根据权利要求8所述的微乳，其特征在于，所述的司盘是指司盘20、司盘40、司盘60、司盘80。
13.根据权利要求8所述的微乳，其特征在于，所述的司盘是指司盘80。
14.根据权利要求1-3中任意一项所述的微乳，其特征在于，所述的助乳化剂是指丙二醇、丙三醇、异丙醇、正丁醇、乙醇、乙二醇、吐温、甘油、聚乙二醇中的一种或一种以上。
15.根据权利要求14所述的微乳，其特征在于，所述的助乳化剂是指丙二醇、乙醇、聚乙二醇。
16.根据权利要求15所述的微乳，其特征在于，所述的助乳化剂是指聚乙二醇，优选聚乙二醇400。
17.根据权利要求1-3中任意一项所述的微乳，其特征在于，所述的水相是指注射用水、磷酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、生理盐水注射液、葡萄糖生理盐水注射液中的一种或一种以上。
18.根据权利要求17所述的微乳，其特征在于，所述的水相是指注射用水、磷酸盐缓冲液。
19.根据权利要求18所述的微乳，其特征在于，所述的水相是指磷酸盐缓冲液，优选PH7.4的磷酸盐缓冲液。
20.根据权利要求1-3中任意一项所述的微乳的制备方法，其特征在于，称取适量乳化剂、助乳化剂混匀，加入马钱子总碱，混合，搅拌，使其充分溶解，再与油相进行混合，搅拌均匀，慢慢加入适量的水相，同时搅拌，即得马钱子总碱微乳。
21.根据权利要求1-3中任意一项所述的微乳的制备方法，其特征在于，称取适量的乳化剂、助乳化剂混匀，加入马钱子总碱，超声，使其充分溶解，再与油相进行混合，超声均匀后，继续超声，同时慢慢加入适量的水相，即得马钱子总碱微乳。
22.根据权利要求1-3中任意一项所述的微乳的制备方法，其特征在于，称取适量的乳化剂、助乳化剂、油相、水相和马钱子总碱，加入高压匀质机中进行高压均质，即得马钱子总碱微乳。
23.根据权利要求1-3中任意一项所述的马钱子总碱微乳的制剂，其特征在于，为口服剂型或外用制剂。
24.根据权利要求23所述的马钱子总碱微乳的制剂，其特征在于，所述的外用制剂是指凝胶剂、软膏剂、贴剂、喷雾剂、气雾剂。
25.根据权利要求24所述的马钱子总碱微乳的制剂，其特征在于，所述的凝胶剂是由下述重量份的组分组成: 马钱子总碱微乳0.5-150份，增稠剂0.1-30份、保湿剂0.1-80份、pH调节剂0_30份、透皮剂0.1-50份、防腐剂0-10份，水相1-100份。
26.根据权利要求25所述的马钱子总碱微乳的制剂，其特征在于，所述的凝胶剂是由下述重量份的组分组成: 马钱子总碱微乳1-100份，增稠剂0.5-10份、保湿剂1-30份、pH调节剂0.1-10份、透皮剂1-20份、防腐剂0.1-1.5份，水相1-100份。
27.根据权利要求25或26所述的马钱子总碱微乳凝胶剂，其特征在于，所述的增稠剂是指交联聚丙烯树脂类、交联聚丙烯树脂不同种类盐及衍生物、羟丙甲基纤维素、黄原胶中的一种或一种以上。
28.根据权利要求27所述的马钱子总碱微乳凝胶剂，其特征在于，所述的交联聚丙烯树脂类增稠剂是指卡波姆941、卡波姆974、卡波姆934P、卡波姆980、卡波姆981。
29.根据权利要求25或26所述的马钱子总碱微乳凝胶剂，其特征在于，所述的保湿剂是指甘油、丙二醇、异丙醇、乙醇、透明质酸中的一种或一种以上。
30.根据权利要求29所述的马钱子总碱微乳凝胶剂，其特征在于，所述的保湿剂是指甘油、丙二醇。
31.根据权利要求25或26所述的马钱子总碱微乳凝胶剂，其特征在于，所述pH调节剂是指有机碱或无机碱。
32.根据权利要求31所述的马钱子总碱微乳凝胶剂，其特征在于，所述的无机碱是指氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠；有机碱是指三乙醇胺，三乙胺、二乙胺、月桂胺。
33.根据权利要求32所述的马钱子总碱微乳凝胶剂，其特征在于，所述的pH调节剂是指氢氧化钠、三乙胺。
34.根据权利要求25或26所述的马钱子总碱微乳凝胶剂，其特征在于，所述的透皮剂是指氮酮、薄荷醇、精油、二甲基亚砜、丙二醇、肉豆蘧异丙基酸酯、N-甲基吡咯烷酮、月桂酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油脂肪酸酯、油酸聚乙二醇甘油酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯中的一种或一种以上。
35.根据权利要求34所述的马钱子总碱微乳凝胶剂，其特征在于，所述的透皮剂是指氮酮、N-甲基吡咯烷酮。
36.根据权利要求25或26所述的马钱子总碱微乳凝胶剂，其特征在于，所述的防腐剂是指山梨酸钾、山梨酸、羟苯乙`酯、羟苯丙酯、羟苯甲酯、苯酚中的一种或一种以上。
37.根据权利要求36所述的马钱子总碱微乳凝胶剂，其特征在于，所述的防腐剂是指羟苯乙酯、羟苯丙酯、羟苯甲酯。
38.权利要求25或26所述马钱子总碱微乳凝胶剂，其特征在于，所述的凝胶剂的制备方法为: 取增稠剂、保湿剂、透皮剂、防腐剂，加入水、PH调节剂，制成凝胶基质，和所制得的马钱子总碱微乳液混合，搅拌均匀，即得马钱子总碱微乳凝胶。
39.权利要求25或26所述马钱子总碱微乳凝胶剂用于在制备抗炎镇痛药物中的应用。
【文档编号】A61K36/56GK103655710SQ201210326630
【公开日】2014年3月26日 申请日期:2012年9月5日 优先权日:2012年9月5日
【发明者】张保献, 吴珍珍 申请人:北京因科瑞斯医药科技有限公司