专利名称：一种加雷沙星滴眼剂的制作方法
一种加雷沙星滴眼剂技术领域
本发明属于西药制剂技术领域，特别涉及一种加雷沙星滴眼剂。
背景技术：
加雷沙星化学名为l-cyclopropyl-8- (dif luoromethoxy) ~1~ [ (IR) _2，3-dihy dro-l-methyl-lH-1soindol-5-yl]-1, 4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylie acid monomethanesulfonate，CAS为223652-82-2，该产品在美国已经进入III期临床试验阶段， 在日本进入II期临床试验阶段。该化合物对格兰氏阳性菌和格兰氏阴性菌都有活性，对某些耐药菌仍保持活性。该药物可以注射也可口服，如口服，每日只需服用一次。
加雷沙星对多种格兰氏阳性菌都有活性，MIC50s的范围为0. 025-1. 56mcg/mL, 比环丙沙星和左氧氟沙星活性更强。对于甲氧西林和喹诺酮耐药性金黄色葡萄球菌、万古霉素耐药性肠球菌和青霉素耐药性肺炎链球菌，其活性和曲伐沙星相当或更强。对所检测的大多数菌株，garenoxacin的活性都比左氧氟沙星强，和曲伐沙星相当或更强(ICAAC， Abs F158，F159 ;1997年9月)· Garenoxacin对多种格兰氏阴性菌也有效，动物实验显示口服garenoxacin对小鼠PRSP感染或喹诺酮耐药性金黄色葡萄球菌全身感染的效果要强于环丙沙星、左氧氟沙星和曲伐沙星，皮下注射的效果要好于环丙沙星(ICAAC，Abs F 159)。 Garenoxacin在小鼠、大鼠和狗身上的药代动力学特性和环丙沙星相当，口服生物利用度在 43-96%的范围内。目前国内外没有加雷沙星滴眼剂研制与报道，而且滴眼剂属于外用药， 其作用的部位与作为内服用的剂型完全不同。研究并开发一种加雷沙星滴眼剂显得尤为迫切。发明内容
本发明的目的就是针对现有技术的缺陷，提供一种加雷沙星滴眼剂及其制备方法，以达到安全、有效治疗眼科感染疾病的目的。
为了达到上述目的，本发明采用如下技术方案将加雷沙星与附加剂溶于注射用水中制成水溶性溶液或将加雷沙 星与附加剂制成以粉末、颗粒、块状物、片状物的形式包装，临用前用注射用水溶解形成澄明溶液。
在实施本技术方案的试验过程中，我们发现加雷沙星在水中溶解度极低，需要通过试验加入助溶剂来增加溶解度。同时加雷沙星的含水溶液也不稳定，特别是在对光照和热的环境下更加不稳定。加雷沙星的含水溶液随时间的推移会产生一定的降解杂质，降解杂质的存在会影响该制剂的毒理学特性。
为了解决这一技术难题，通过反复试验研究，我们经过多年研究筛选出以下技术方案它由下述的原辅料组分混合而成一种加雷沙星滴眼剂，其特征在于它由下述的原辅料组分混合而成每支成品每毫升含有加雷沙星l_5mg、卡拉胶、抗氧剂、金属络合剂、助溶剂、渗透压调节剂、抑菌剂、表面活性剂、增粘剂、膨胀剂，所述的抗氧剂为维生素C 0. 1-0. 4mg与卵磷脂0.2-0. 7mg的混合物，所述的金属络合剂为乙二胺四乙酸二钠O. 05-0. 3mg与乙二胺四乙酸二钠I丐O. 05-0. 3mg的混合物,助溶剂为水杨酸钠l_6mg与赖氨酸l-5mg的混合物,所述的渗透压调节剂为氯化钠3-8mg与葡萄糖l_15mg混合物,所述的抑菌剂为对羟基苯甲酸甲酯O. 5-lmg与对羟基苯甲酸丙酯O. 13-0. 2mg的混合物，所述的表面活性剂为聚山梨酯O. 1-0. 4mg，所述的增粘剂为甲基纤维素O. 2-0. 5mg，所述的膨胀剂为甘露醇20-80mg与山梨醇30-120mg的混合物。
上述一种加雷沙星滴眼剂的制备方法，步骤如下制备浓度为1%_15%的卡拉胶溶液，按卡拉胶与加雷沙星粉末0.1-1:1的比例称取加雷沙星，然后在加雷沙星中加入卡拉胶溶液，制成加雷沙星卡拉胶包合物，其余步骤按滴眼剂常规方法制备成滴眼剂。
与现有技术相比，依据本发明的制备方法制备得到的一种加雷沙星滴眼剂，以上市盐酸左氧氟沙星滴眼液为对照，观察动物眼睛接触试验样品后对结膜、角膜和虹膜的刺激反应情况。实施例组方与市售盐酸左氧氟沙星滴眼液经单次给药后，经多次给药后，本发明实施例和市售盐酸左氧氟沙星滴眼液刺激性均符合要求，且实验过程中可观察到本实施例组方在眼内滞留时间明显长于市售的滴眼液。
依据本发明的制备方法制备得到的一种加雷沙星滴眼剂，能使其产生的杂质明显降低，稳定性增加，不仅有益于提高产品质量，而且还能使得药液进入鼻腔或口腔中感觉不苦潘，能提闻疗效。
具体实施方式
以下通过实施例形式对本发明的上述内容再作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
称取配制IOOml加雷沙星滴眼剂的原辅料，即加雷沙星IOOmg,卡拉胶10mg，维生素C O. lmg、卵磷脂O. 2mg、乙二胺四乙酸二钠O. 05mg、乙二胺四乙酸二钠I丐O. 05mg、水杨酸钠lmg、赖氨酸lmg、氯化钠3mg、葡萄糖lmg、对轻基苯甲酸甲酯O. 5mg、对轻基苯 甲酸丙酯 O. 13mg、聚山梨酯O. lmg、甲基纤维素O. 2mg、甘露醇20mg、山梨醇30mg。
制备浓度为10%的卡拉胶溶液，然后在加雷沙星中加入卡拉胶溶液，制成加雷沙星卡拉胶包合物；称取处方量维生素C，乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸二钠钙、水杨酸钠溶于适量的注射用水中，加入加雷沙星卡拉胶包合物，搅拌、加热使溶解；另取对卵磷脂、 羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、赖氨酸、氯化钠、葡萄糖、聚山梨酯、甲基纤维素、甘露醇、山梨醇溶解于适量煮沸的注射用水中，搅拌使溶解；将两液合并，过滤，注射用水稀释至配制量，用沙氏磷酸缓冲盐调节pH值至5. 0-5. 5煮沸30分钟，冷却室温，测中间体，合格后通过O. 22微米微孔滤膜过滤，无菌灌装于塑料眼药水瓶中，即得。
实施例2
称取配制IOOml加雷沙星滴眼剂的原辅料，即加雷沙星200mg，卡拉胶50mg，维生素C O. 4mg、卵磷脂O. 7mg、乙二胺四乙酸二钠O. 3mg、乙二胺四乙酸二钠钙O. 3mg、水杨酸钠6mg、赖氨酸5mg、氯化钠8mg、葡萄糖15mg、对轻基苯甲酸甲酯lmg、对轻基苯甲酸丙酯 O. 2mg、聚山梨酯O. 4mg、甲基纤维素O. 5mg、甘露醇80mg、山梨醇120mg。
制备浓度为5%的卡拉胶溶液，然后在加雷沙星中加入卡拉胶溶液，制成加雷沙星卡拉胶包合物；称取处方量维生素C，乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸二钠钙、水杨酸钠溶于适量的注射用水中，加入加雷沙星卡拉胶包合物，搅拌、加热使溶解；另取对卵磷脂、 羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、赖氨酸、氯化钠、葡萄糖、聚山梨酯、甲基纤维素、甘露醇、山梨醇溶解于适量煮沸的注射用水中，搅拌使溶解；将两液合并，过滤，注射用水稀释至配制量，用沙氏磷酸缓冲盐调节pH值至5. 0-5. 5煮沸30分钟，冷却室温，测中间体，合格后通过O. 22微米微孔滤膜过滤，无菌灌装于塑料眼药水瓶中，即得。
实施例3 :对滴眼液苦味和在眼内停留时间的临床研究
选择20人进行临床实验，仅有一人感觉流入口腔的滴眼液苦涩，其余19人均认为可以接受，说明 加雷沙星经卡拉胶包合后能有效避免药物的苦味，产生意想不到的效果。另外20人均表示本发明滴眼液再眼内停留时间长，长于普通氯霉素滴眼液。
权利要求
1.一种加雷沙星滴眼剂，其特征在于它由下述的原辅料组分混合而成每支成品每毫升含有加雷沙星l-5mg、卡拉胶、抗氧剂、金属络合剂、助溶剂、渗透压调节剂、抑菌剂、 表面活性剂、增粘剂、膨胀剂，所述的抗氧剂为维生素C O. 1-0. 4mg与卵磷脂O. 2-0. 7mg 的混合物，所述的金属络合剂为乙二胺四乙酸二钠O. 05-0. 3mg与乙二胺四乙酸二钠钙 O. 05-0. 3mg的混合物,助溶剂为水杨酸钠l_6mg与赖氨酸l_5mg的混合物,所述的渗透压调节剂为氯化钠3-8mg与葡萄糖l_15mg混合物,所述的抑菌剂为对轻基苯甲酸甲酯O. 5-lmg 与对羟基苯甲酸丙酯O. 13-0. 2mg的混合物，所述的表面活性剂为聚山梨酯O. 1-0. 4mg，所述的增粘剂为甲基纤维素O. 2-0. 5mg，所述的膨胀剂为甘露醇20-80mg与山梨醇30_120mg 的混合物。
2.上述权利要求1所述一种加雷沙星滴眼剂的制备方法，其特征在于步骤如下制备浓度为1%_15%的卡拉胶溶液，按卡拉胶与加雷沙星粉末O. 1-1:1的比例称取加雷沙星，然后在加雷沙星中加入卡拉胶溶液，制成加雷沙星卡拉胶包合物，其余步骤按滴眼剂常规方法制备成滴眼剂。
全文摘要
本发明涉及一种加雷沙星滴眼剂及其制备方法，属于西药制剂技术领域，加雷沙星由卡拉胶进行包合，才采用常规制剂制备成滴眼剂，能使其产生的杂质明显降低，稳定性增加，不仅有益于提高产品质量，而且还能使得药液进入鼻腔或口腔中感觉不苦涩，眼内停留时间长，能提高疗效。
文档编号A61K31/4709GK102988280SQ201210378498
公开日2013年3月27日 申请日期2012年10月8日 优先权日2012年10月8日
发明者不公告发明人 申请人:李正梅