专利名称：沙格列汀的晶形及其制备方法
沙格列汀的晶形及其制备方法
本申请是2008年4月18日提交的题为“沙格列汀的晶形及其制备方法”的国家申请号为200880021025. 2 (PCT/US2008/060711)的发明专利申请的分案申请。发明领域
本发明涉及沙格列汀(saxagliptin)的多晶形晶体结构、其药物组合物、该晶体结构的制备方法以及用其治疗诸如糖尿病等疾病的方法。
背景技术：
具有如下结构的化合物权利要求
1.如以下结构所示的化合物的结晶形式
2.如权利要求I所述的结晶形式，其特征在于，所述的结晶形式呈基本上纯的形式。
3.如权利要求I所述的结晶形式， (a)其呈游离碱的一水合物形式(Η-l形式)； (b)其呈游离碱的半水合物(O.5当量H2O)形式(H. 5-2形式)；或 (c)其呈纯(无溶剂)游离碱形式(N-3形式)，呈基本上纯的形式。
4.如权利要求I所述的结晶形式，其呈(I)水合盐酸盐的形式 (a)其为含有2当量H2O的单盐酸盐H2-1形式，呈基本上纯的形式； (b)其为含有O.75当量H2O的单盐酸盐HO. 75-3形式，呈基本上纯的形式； (c)其为含有I.25当量H2O的单盐酸盐Hl. 25-2形式，呈基本上纯的形式； (d)其为含有I.67当量H2O的I. 33盐酸盐Hl. 67-1形式； (e)其为含有2当量H2O的二盐酸盐H2-1形式，呈基本上纯的形式； (f)盐酸盐P-5型式； (g)呈基本上纯的形式的H2-1形式的水合盐酸盐与呈基本上纯的形式的HO.75-3形式的水合单盐酸盐的混合物； 或者呈(II)水合氢溴酸盐形式，其为含有2当量H2O的H2-1形式；或氢溴酸盐形式，其为含有I当量H2O的H1-2形式或为含有2当量H2O的水合氢碘酸(HI)盐H2-1形式；或者呈(III)含有3当量H2O的水合硫酸铵盐(NH4SO4)形式(H3-1形式)； 或者呈(IV)硝酸盐(NO3)形式(N-1形式)或含有I当量H2O的水合苯甲酸盐形式(H-1形式)； 或者呈(V)含有O. 5当量H2O的水合R-H酒石酸盐形式(H. 5-1形式)； 或者呈(VI)含有4当量H2O的水合反丁烯二酸盐形式(H4-1形式)。
5.如以下结构所示的化合物的结晶形式H愈
6.如权利要求4所述的结晶形式，其呈基本上纯的形式的水合单盐酸盐形式，该水合单盐酸盐形式为H2-1形式与HO. 75-3形式和/或P-5型式的混合物。
7.如权利要求3所述的结晶形式，其为(I)游离碱的一水合物(Η-l形式)，该游离碱的一水合物特征在于基本上等于以下的单位晶胞参数单晶的晶胞尺寸
8.如权利要求4所述的结晶形式，该结晶形式为(I)游离碱的单盐酸盐二水合物(H2-1形式)，其特征在于基本上等于以下的单位晶胞参数单晶(2H20)的晶胞尺寸
9.如权利要求5所述的结晶形式，其为(I)游离碱的三氟乙酸盐(Ν-1形式)，其特征在于基本上等于以下的单位晶胞参数 单晶三氟乙酸盐(Ν-1形式)的晶胞尺寸 a=11.631(2)A b=6.599(l)A c=13.838(1)Aα = 90。β = 104. 24(1) °Y= 90。
空间群Ρ2ι 分子/不对称单元I 其中该结晶形式处于约22°C ； 或特征在于基本上如表26中所示的位置参数； 或者所述的结晶形式为(II)游离碱的三氟乙酸盐二水合物(H2-2形式)，其特征在于基本上等于以下的单位晶胞参数 单晶三氟乙酸盐H2-2形式(2H20)的晶胞尺寸 a=11.935(2)A b=7.665(2)AS c=13.386(1)A
10.如权利要求I所述的结晶形式，其特征在于，所述的结晶形式如以下所述 B=碱=沙格列汀
11.药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包含如权利要求I所述的结晶形式及其药学上可接受的载体。
12.如权利要求3所述的呈游离碱的一水合物形式(Η-l形式)的结晶沙格列汀的制备方法，包含以下步骤 (I) (a)提供Boc-保护形式的沙格列汀，其具有以下结构
13.药物组合物，其包括如权利要求I所述的结晶沙格列汀形式和用于治疗糖尿病及相关疾病的除DPP4抑制剂之外的抗糖尿病剂、抗肥胖症剂和/或脂质调节剂。
14.如权利要求13所述的药物组合物，其包括所述的结晶沙格列汀形式和抗糖尿病剂。
15.如权利要求14所述的组合物，其特征在于，所述抗糖尿病剂为1、2、3或更多种以下药剂双胍、磺酰脲、葡糖苷酶抑制剂、PPAR Y激动剂、CTEP抑制剂、PPARa/γ双重激动齐[J、SGLT2抑制剂、aP2抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、AGE抑制剂、胰岛素致敏剂、胰高血糖素样肽-I (GLP-I)或其模拟剂、胰岛素和/或美格列奈。
16.如权利要求14所述的组合物，其特征在于，所述抗肥胖症剂为奥利司他、ATL-962、AJ9677、L750355、CP331648、西布曲明、托吡酯、阿索开、右旋安菲他明、芬特明、苯丙醇胺、法莫辛和/或马吲哚，且其中所述脂质调节剂为普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、尼伐他汀(nisvastatin)、维沙他汀、非诺贝特、吉非贝齐、氯贝丁酯、英普他派、CP-529, 414、阿伐麦布、TS-962、MD-700 和 / 或 LY295427。
17.如权利要求13所述的组合物，其特征在于，所述抗肥胖症剂为β3肾上腺素激动齐U、脂肪酶抑制剂、5-羟色胺及多巴胺)再吸收抑制剂、甲状腺受体β化合物、减食欲剂和/或脂肪酸氧化上调剂，且其中所述脂质调节剂为MTP抑制剂、HMG CoA还原酶抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、纤维酸衍生物、LDL受体活性上调剂、脂肪加氧酶抑制剂、ACAT抑制剂、胆固醇酯转移蛋白抑制剂或ATP柠檬酸裂解酶抑制剂。
18.如权利要求14所述的组合物，其特征在于，所述抗糖尿病剂为1、2、3或更多种以下药剂二甲双胍、格列本脲、格列美脲、格列吡唆、格列吡嗪、氯磺丙脲、格列齐特、阿卡波糖、米格列醇、吡格列酮、曲格列酮、达帕罗辛、罗格列酮、胰岛素、G1-262570、伊沙列酮、JTT-501、NN-2344、L895645、ΥΜ-440、R-119702、AJ9677、瑞格列奈、那格列奈、KADl 129,APR-H039242、GW-409544、KRP297、AC2993、艾生丁 -4、LY307161、NN2211 和 / 或 LY315902。
19.如权利要求14所述的组合物，其特征在于，所述其它抗糖尿病剂为二甲双胍或格列本脲或格列吡嗪或达帕罗辛。
20.如权利要求14所述的组合物，其特征在于，所述组合物包含盐酸盐或沙格列汀(二水合物)H2-1形式以及二甲双胍或达帕罗辛。
21.治疗以下疾病的方法糖尿病、胰岛素抗性、高血糖症、高胰岛素血症、血脂异常或游离脂肪酸或甘油血液含量升高、肥胖症、综合征X、代谢不良综合征、糖尿病并发症、高甘油三酸酯血症、高胰岛素血症、动脉粥样硬化、葡萄糖恒定不良症、糖耐量减低、不育症、多囊性卵巢综合征、生长障碍、虚弱、关节炎、移植中的同种异体移植排斥、自身免疫疾病、AIDS、肠病、炎性肠病综合征、神经性厌食症、骨质疏松症或免疫调节疾病或者慢性炎性肠病，其中所述的方法包括单独地给予或与其它的治疗剂联合后给予需要治疗的哺乳动物有效量的如权利要求I所述的化合物。
22.治疗II型糖尿病的方法，其包括单独地给予或与其它的治疗剂联合后给予需要治疗的哺乳动物有效量的如权利要求I所述的化合物。
23.如权利要求I所述的单独或与其它治疗剂联合使用的化合物在制备治疗糖尿病的药物中的用途。
24.如权利要求I所述的化合物，其单独地或与其它治疗剂联合后用于治疗糖尿病。
25.至少一个如权利要求I所述的化合物，其单独地或与其它的治疗剂联合后用于治疗哺乳动物的糖尿病。
全文摘要
本发明提供如式I所示的化合物的物理晶体结构 (沙格列汀)，包括其游离碱一水合物(H-1形式)及其盐酸盐，包括含有0.75当量H2O的盐酸盐(H0.75-3形式)和含有2当量H2O的盐酸盐(H2-1形式)和盐酸盐P-5型式，优选呈基本上纯的形式，以及如本文所述的其它形式;含有化合物I或IA结构的药物组合物，该药物组合物的制备方法，其制备中所使用的中间体，以及使用这些结构治疗诸如糖尿病等疾病的方法。
文档编号A61P19/10GK102924363SQ20121044134
公开日2013年2月13日 申请日期2008年4月18日 优先权日2007年4月20日
发明者J.Z.古古塔斯, M.F.马利, J.D.迪马科, X.S.殷, 魏正国, 游裕荣, T.C.傅, G.S.琼斯, S.A.萨瓦奇 申请人:百时美施贵宝公司