专利名称：丹参酮ⅱa或其药物学上可接受的盐在提高肺血管疾病患者活动耐量中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及丹参酮II A的新应用，尤其是涉及丹参酮II A或其药物学上可接受的盐在提高肺血管疾病患者活动耐量中的应用。
背景技术：
丹参为唇形科植物丹参Radix Salvia Miltiorrhiza bge.的干燥根及根莖,始载于《神农本草经》，味苦，性微寒，具有破症除瘕，止烦满，益气等功效，列为上品，归心、肝二经，历代本草均有收载。丹参酮II A，是从中药丹参中提取出的有效单体，其分子式是C19H18O3,目前临床主要应用于治疗心血管疾病方面，具有抗动脉粥样硬化、抑制左心室肥厚、抗心律失常等作 用。肺血管疾病是指肺循环疾病的总称，是指由于肺动脉、肺静脉及肺毛细血管的功能障碍和病理改变引起的疾病，包括肺动脉高压、肺静脉高压及肺栓塞等疾病。肺高血压具有病因复杂、发病率高、误诊率高、危害性强、死亡率高的特点，其主要临床表现为平均肺动脉大于或等于25mmHg。肺血管疾病包括疾病种类多，病因复杂，但往往有着相似病发过程及疾病转归。但多会出现气急、乏力、呼吸困难、活动受限或活动耐量下降等症状，影响病人的预后和生活质量。目前临床上对于肺血管的治疗是一个难点，可用于肺血管治疗的药物种类少且疗效有限。因此临床上急需一种安全、有效可以提高肺血管疾病患者活动耐量，改善患者生活质量及预后的药物。
发明内容
本发明的目的在于提供丹参酮II A或其药物学上可接受的盐的新用途，即丹参酮II A及其衍生物在制药中的新应用。具体地，本发明目的在于提供丹参酮II A或其药物学上可接受的盐作为制备可提高肺血管疾病患者活动耐量的药物中的应用。实际上，本发明涉及丹参酮II A或其药物学上可接受的盐作为制备提高肺血管疾病患者活动耐量药物中的应用。涉及丹参酮II A或其药物学上可接受的盐作为制备提高肺动脉高压病患者活动耐量药物中的应用。涉及丹参酮II A或其药物学上可接受的盐作为制备提高肺静脉高压疾病患者活动耐量的药物中的应用。涉及丹参酮II A或其药物学上可接受的盐作为制备提高肺栓塞患者(慢性血栓栓塞性肺动脉高压患者)活动耐量的药物中的应用。涉及丹参酮II A或其药物学上可接受的盐作为制备提高肺血管疾病引起的右心衰患者活动耐量的药物中的应用。
本发明所述的丹参酮II A或其药物学上可接受的盐可单独使用或以药物组合物的形式使用，所述的药物组合物包括活性成分丹参酮II A或其药物学上可接受的盐类以及药物载体。所述的药物组合物中还可以包括丹参酮II A或其药物学上可接受的盐类以及药物载体与前列环素及其类似物(如依前列醇)、内皮素-I受体拮抗剂(如波生坦)、磷酸二酯酶抑制剂(如西地那非)及抗凝药物(如低分子肝素)中的一种或多种组成的治疗肺血管疾病的药物组合。所述的丹参酮II A或其药物学上可接受的盐的治疗有效量是为个体给药后产生提高肺血管病人活动耐量、改善其生活质量等活性作用的剂量。而给予个体单剂或多剂量时，给药剂量根据多种因素而不同，包括丹参酮II A或其药物学上可接受的盐的药代动力学性质、给药途径、患者情况何特性(性别、年龄、体重、健康情况、体型)、症状程度、并存的治疗、治疗频率和期望的效果。
通常情况下，所述的丹参酮II A或其药物学上可接受的盐单独用药即可达到治疗的效果。所述的丹参酮II A或其衍生物对于个体的活性成分的每次剂量为4(T80 mg/次，一天一次，治疗周期为41周，就可达到显著提高病人的活动耐量、改善生活质量的有效治疗效果。丹参酮II A或其衍生物与其他治疗肺血管疾病的药物进行合用时，合用剂量及用法为I.丹参酮II A活性成分的每次剂量为4(T80 mg/次，一天一次，伊洛前列素吸入剂量为2. 5 5. Oug/次，一天6、次，每次用药至少间隔两小时。治疗周期41周，2.丹参酮II A活性成分的每次剂量为4(T80 mg/次，一天一次，波生坦一天2次，每次62. 5mg，持续4周，随后增加至维持剂量125mg。治疗周期为4-12周。3.丹参酮II A活性成分的每次剂量为40 80 mg/次，一天一次，西地那非，2(T80mg/天，一天三次。治疗周期为8 12周。因临床上抗凝剂使用剂量计用法十分复杂，推荐与丹参酮II A或其衍生物合用时，以临床具体指标设定合用方案。丹参酮II A或其药物学上可接受的盐与其他药物的合用并不局限于此处列举出的合用方案，并不局限于两种药物合用，有循证医学证据的三药及多药合用也在此专利的保护范围内。所述的丹参酮II A及其药物学上可接受的盐可由多种途径进行个体给药，给药途径包括口服、静脉注射等。相应地，所述的丹参酮II A或其衍生物可以与可药用载体制备成口服制剂和注射剂。其中，口服制剂包括片剂、胶囊剂、微胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂、滴丸、口服液和散剂。注射剂包括静脉注射剂和粉针剂。还可以根据剂型需要可配以不同的可药用载体，同时可加入抗氧化剂、乳化剂、稳定剂和防霉剂。本发明的有益效果如下
I.本发明对已知化合物丹参酮II A或其药物学上可接受的盐发掘了新的医疗用途，开拓了一个新的应用领域。2.丹参酮II A或其药物学上可接受的盐能安全有效的提高肺血管疾病患者活动耐量的药物，而丹参酮II A及其药物学上可接受的盐类与目前临床上常用的治疗肺血管疾病的常用药物都可以合用，安全有效，价格便宜，极具市场前景。
图I是丹参酮II A磺酸钠注射液治疗四周后肺动脉高压患者平均六分钟步行距离明显增加，P <0.01，有统计学意义。图中不同的直线代表不同病人治疗前后六分钟步行距离的变化，N=IO。图2是用丹参酮II A磺酸钠注射液治疗四周后肺动脉高压患者Borg评分显著改善，P < O. 01，有统计学意义。图3是丹参酮II A磺酸钠注射液治疗四周后慢性血栓栓塞性肺动脉高压患者平均六分钟步行距离明显增加，P <0.05，有统计学意义。图中不同的直线代表不同病人治疗前后六分钟步行距离的变化，N=30图4是丹参酮II A磺酸钠注射液联合西地那非治疗四周后肺动脉高压患者平均六分钟步行距离明显增加，P <0.01，有统计学意义。图中不同的直线代表不同病人治疗前后六分钟步行距离的变化，N=5o
具体实施方式
以下通过实施例进行说明丹参酮II A或其药物学上可接受的盐在医药领域中的新用途，但是以下实施例仅用于说明本发明的目的，并不限制本发明的保护范围。本发明中丹参酮II A或其药物学上可接受的盐单独用药即可达到治疗的效果。所述的丹参酮II A或其衍生物对于个体的活性成分的每次剂量为4(T80 mg/次，一天一次，治疗周期为41周，就可达到显著提高病人的活动耐量、改善生活质量的有效治疗效果。丹参酮II A或其衍生物与其他治疗肺血管疾病的药物进行合用时，合用剂量及用法为1.丹参酮II A活性成分的每次剂量为4(T80 mg/次,一天一次,伊洛前列素吸入剂量为2. 5-5. Oug/次，一天6、次，每次用药至少间隔两小时。治疗周期4-8周，2.丹参酮II A活性成分的每次剂量为4(T80 mg/次，一天一次，波生坦一天2次，每次62. 5mg，持续4周，随后增加至维持剂量125mg。治疗周期为4-12周。3.丹参酮II A活性成分的每次剂量为4(T80 mg/次，一天一次，西地那非，2(T80mg/天，一天三次。治疗周期为8 12周。因临床上抗凝剂使用剂量计用法十分复杂，推荐与丹参酮II A或其衍生物合用时，以临床具体指标设定合用方案。丹参酮II A或其药物学上可接受的盐与其他药物的合用并不局限于此处列举出的合用方案，并不局限于两种药物合用，有循证医学证据的三药及多药合用也在此专利的保护范围内。丹参酮II A及其药物学上可接受的盐可由多种途径进行个体给药，给药途径包括口服、静脉注射等。相应地，所述的丹参酮II A或其衍生物可以与可药用载体制备成口服制剂和注射剂。其中，口服制剂包括片剂、胶囊剂、微胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂、滴丸、口服液和散剂。注射剂包括静脉注射剂和粉针剂。还可以根据剂型需要可配以不同的可药用载体，同时可加入抗氧化剂、乳化剂、稳定剂和防霉剂。实施例一丹参酮II A治疗四周后可以显著增加肺动脉高压患者平均六分钟步行距离
一、病人信息
病人共10例，其中男性4例，女性6例，年龄17 62岁。二、入组标准
全部入组病人按照《ESC2009肺高血压诊治治疗指南》诊断为肺动脉高压患者，全部病人治疗前超声心动图检查肺动脉收缩压均大于40mmHg。三、实验方案
病人入组后进行六分钟步行实验(6MWT)，记录实验前平均六分钟步行距离，然后根据病情进行常规治疗，并给与丹参酮II A磺酸钠注射液lmg/Kg 体重，加5%葡萄糖注射液，静脉滴注，一天一次，治疗周期为4周。再进行六分钟步行实验，记录治疗后平均六分钟步行距离。试验结果如图I所示,治疗前病人的平均六分钟步行距离为260±45m,治疗后病人的平均六分钟步行距离为424±31m，P < 0. 01，有统计学意义。结论丹参酮II A治疗四周能够显著提高肺动脉高压病人六分钟步行距离，明显改善病人活动能力。实施例二 丹参酮II A治疗四周后可以显著改善肺动脉高压患者呼吸困难及疲劳评分
一、病人信息
病人共10例，其中男性4例，女性6例，年龄17 62岁。二、入组标准
全部入组病人按照《ESC2009肺高血压诊治治疗指南》诊断为肺动脉高压患者，全部病人治疗前超声心动图检查肺动脉收缩压均大于40mmHg。三、实验方案
病人入组后让病人利用Borg呼吸困难与疲劳评分表进行呼吸困难与疲劳评分(Borg评分)，记录实验前分值，然后根据病情进行常规治疗，并给与丹参酮II A磺酸钠注射液lmg/Kg 体重，加5%葡萄糖注射液，静脉滴注，一天一次，治疗周期为4周。再进行呼吸困难与疲劳评分，记录其分值。试验结果如图2所示,治疗前病人的呼吸困难与疲劳评分为4. 9±0. 8m,治疗后病人的病人的呼吸困难与疲劳评分为I. 1±0. 4m, P < 0. 01，有统计学意义。结论丹参酮II A治疗四周能够显著改善肺动脉高压病人呼吸困难与疲劳评分(Borg评分)，明显改善病人活动能力，提高病人生活质量。实施例三丹参酮II A治疗四周后可以显著增加慢性血栓栓塞性肺动脉高压患者平均六分钟步行距离
一、病人信息
病人共3例，均为女性，年龄46-62岁。二、入组标准
全部入组病人按照《ESC2009肺高血压诊治治疗指南》诊断为慢性血栓栓塞性肺动脉高压患者，全部病人治疗前超声心动图检查肺动脉收缩压均大于40mmHg。三、实验方案
病人入组后进行六分钟步行实验(6MWT)，记录实验前平均六分钟步行距离，然后根据病情进行常规治疗，并给与丹参酮II A磺酸钠注射液lmg/Kg 体重，加5%葡萄糖注射液，静脉滴注，一天一次，治疗周期为4周。再进行六分钟步行实验，记录治疗后平均六分钟步行距离。试验结果如图3所示,治疗前病人的平均六分钟步行距离为128 ± 25m,治疗后病人的平均六分钟步行距离为408±16m，P < 0. 01，有统计学意义。结论丹参酮II A治疗四周能够显著提高肺动脉高压病人六分钟步行距离，明显改善病人活动能力。
实施例四丹参酮II A联合西地那非治疗四周后可以显著增加肺动脉高压患者平均六分钟步行距离
一、病人信息
病人共5例，男性2名，女性3名，年龄18飞I岁。二、入组标准
全部入组病人按照《ESC2009肺高血压诊治治疗指南》诊断为肺动脉高压患者，全部病人治疗前超声心动图检查肺动脉收缩压均大于40mmHg。三、实验方案 病人入组后进行六分钟步行实验(6MWT)，记录实验前平均六分钟步行距离，然后根据病情进行常规治疗，并给与丹参酮II A磺酸钠注射液lmg/Kg 体重，加5%葡萄糖注射液，静脉滴注，一天一次。合用西地那非25mg/次，一天三次，治疗周期为4周。再进行六分钟步行实验，记录治疗后平均六分钟步行距离。观察合用后病人药物不良反应。试验结果如图3所示,治疗前病人的平均六分钟步行距离为161 ± 36m,治疗后病人的平均六分钟步行距离为415±llm，P < O. 01，有统计学意义。病人无不良药物反应。结论丹参酮II A联合西地那非治疗四周能够显著提高肺动脉高压病人六分钟步行距离，明显改善病人活动能力。无明显不良反应。
权利要求
1.丹参酮IIA或其药物学上可接受的盐作为制备可提高肺血管疾病患者活动耐量的药物中的应用。
2.丹参酮IIA或其药物学上可接受的盐作为制备提高肺血管疾病患者活动耐量药物中的应用。
3.丹参酮IIA或其药物学上可接受的盐作为制备提高肺动脉高压病患者活动耐量药物中的应用。
4.丹参酮IIA或其药物学上可接受的盐作为制备提高肺静脉高压疾病患者活动耐量的药物中的应用。
5.丹参酮IIA或其药物学上可接受的盐作为制备提高肺栓塞患者活动耐量的药物中的应用。
6.丹参酮IIA或其药物学上可接受的盐作为制备提高肺血管疾病引起的右心衰患者活动耐量的药物中的应用。
7.根据权利要求Γ6任一权利要求所述的应用，其特征是，所述的丹参酮IIA或其药物学上可接受的盐单独使用。
8.根据权利要求Γ6任一权利要求所述的应用，其特征是，所述的丹参酮IIA或其药物学上可接受的盐以药物组合物的形式使用，所述的药物组合物包括丹参酮II A或其药物学上可接受的盐以及药物载体。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征是，所述的药物组合物中还包括前列环素、内皮素-I受体拮抗剂及磷酸二酯酶抑制剂及抗凝药物中的一种或两种以上的组合物。
10.根据权利要求Γ6任一权利要求所述的应用，其特征是，所述的丹参酮IIA或其药物学上可接受的盐与可药用载体制备成口服制剂或注射剂。
全文摘要
本发明公开了丹参酮ⅡA或其药物学上可接受的盐作为制备可提高肺血管疾病患者活动耐量的药物中的应用。丹参酮ⅡA或其药物学上可接受的盐能安全有效的提高肺血管疾病患者活动耐量的药物，而丹参酮ⅡA及其药物学上可接受的盐类与目前临床上常用的治疗肺血管疾病的常用药物都可以合用，安全有效，价格便宜，极具市场前景。
文档编号A61K31/58GK102961383SQ20121046280
公开日2013年3月13日 申请日期2012年11月16日 优先权日2012年11月16日
发明者王健, 陈豫钦, 卢文菊, 江倩 申请人:广州医学院第一附属医院, 广州呼吸疾病研究所