专利名称：一种含三氮哩的喳哩琳酮席夫碱及其制备方法
技术领域：
本发明提供了一种喹唑啉酮席夫碱及其制备方法，属于有机合成技术领域。
背景技术：
喹唑啉(酮)类化合物是一类具有良好生物活性的含氮杂环化合物，其在抗菌[1]、抗炎[2]、抗高血压[3]和抗癌[4]等方面都显示出优良的活性。此类结构化合物具有优异的药理活性，引起了医药研究人员的极大兴趣。对以喹唑啉酮类化合物为基础的衍生物研究成为热点，特别是含有其他杂环片段的喹唑啉酮类衍生物，因其结构的可变性和其衍生物具有广谱的生物活性，在医药和农药领域有着广泛的应用。有些已经进入了临床使用阶段，如经典的用于晚期结、直肠癌的治疗抗叶酸剂雷替曲塞(raltitrexed) [5_6]中就含有喹唑啉酮结构片段。I, 2，3-三氮唑化合物是一类非常重要的化合物，具有芳香环的稳定性以及很好的生物兼容性，将不同底物的药效团通过三氮唑环链接成为一个分子，其产物可通过氢键和偶极作用来提高与生物靶点的结合能力，而且具有比咪唑更低的毒性[7]。此类化合物在生物医药、农药、材料、催化等领域被广泛应用。已有众多的三唑衍生物作为抗菌[8]、抗肿瘤[9]、抗炎症_、抗高血压[n]等药物广泛应用于临床。席夫碱也是一种具有特殊的生理活性药效基团，如抑菌、杀菌、抗肿瘤、抗病毒等方面都具有独特的药用效果。本方法合成的含1，2，3-三氮唑的喹唑啉酮席夫碱类化合物，将三者有机有序的结合在一起，在有机化学、材料科学、生物医学、医药和农药中间体等领域都有着十分重要的应用前景。参考文献[I] Pereira M F, Chevrot R，Rosenfeld E et al. J. Enzym.1nhib. Med.Chem. 2007，22，577.
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发明内容
本发明目的在于提供一种含三氮唑的喹唑啉酮席夫碱及其制备方法，其结构是
3-(4- ((4-氯甲基)-1H-1，2，3-三氮唑)苯亚甲胺基-2-甲基_7_氟-4 (3H)-喹唑啉酮。其合成路线如下
权利要求
1.式(I)所示含三氮唑的喹唑啉酮席夫碱
2.一种制备如权利要求1所述的式(I)含三氮唑的喹唑啉酮席夫碱的方法，包括下述步骤 步骤(I) :7_氟-2-甲基-4(3H)-3，1-苯并噁嗪酮的制备 将2-氨基-4-氟苯甲酸和乙酸酐，搅拌条件下进行反应，冷却至室温后，冷却析出固体，抽滤，所得固体用石油醚或正己烷打浆，干燥得7-氟-2-甲基-4(3H)-3，1-苯并噁嗪酮； 步骤⑵2-甲基-3-氨基-7-氟-4 (3H)-喹唑啉酮的制备 将步骤(I)所得的7-氟-2-甲基-4 (3H)-3，1-苯并噁嗪酮加入到反应器中，以乙醇为溶剂，加入水合肼，进行反应，反应液恢复到室温，析出固体后，抽滤，所得固体用乙醇重结晶，干燥得2-甲基-3-氨基-7-氟-4 (3H)-喹唑啉酮； 步骤(3) :4_叠氮基苯甲醛的制备 将4-硝基苯甲醛加入到反应器中，加入溶剂，加入叠氮钠，进行反应，反应液恢复到室温，加入乙醚，用水洗，再用饱和氯化钠溶液洗涤，分出有机相，有机相干燥除水后，蒸发除去乙醚，得4-叠氮基苯甲醛； 步骤⑷4-((4-氯甲基)-111-1，2，3-三氮唑)苯甲醛的制备 将步骤(3)所得的4-叠氮基苯甲醛加入到盛有溶剂的反应器中，依次加入3-氯丙炔、抗坏血酸钠、催化剂，反应在氮气保护下进行反应，再抽滤除去不溶物；残余物用乙酸乙酯溶解，水洗，再用饱和食盐水洗涤，分出有机相，有机相干燥除水后，蒸发除去乙酸乙酯，所得固体通过重结晶或柱层析提纯得4- ((4-氯甲基)-1H-1, 2，3-三氮唑)苯甲醛；所述的催化剂为碘化亚铜或五水硫酸铜； 步骤(5) :3-(4-((4-氯甲基)-lH-l，2，3-三氮唑)苯亚甲胺基_2_甲基-7-氟-4 (3H)-喹唑啉酮的制备 将步骤⑷所得的4-((4-氯甲基)-lH-l，2，3-三氮唑)苯甲醛加入到盛有溶剂的反应器中，加入步骤⑵所得的2-甲基-3-氨基-7-氟-4(3H)_喹唑啉酮，进行反应，再蒸发除去溶剂后，将得到的固体通过柱层析或乙醇重结晶提纯得到3-(4-((4-氯甲基)-lH-l，2，3-三氮唑)苯亚甲胺基-2-甲基-7-氟-4 (3H)-喹唑啉酮。
3.根据权利要求2所述的制备式(I)含三氮唑的喹唑啉酮席夫碱的方法，其特征在于所述的步骤(I)中，所述2-氨基-4-氟苯甲酸与乙酸酐的摩尔比为1:10 1:15 ;反应温度为100 140°C ;反应时间为0. 5 1. 5小时。
4.根据权利要求2所述的制备式(I)含三氮唑的喹唑啉酮席夫碱的方法，其特征在于所述的步骤⑵中，反应温度为60 80°C ;反应时间为2 4小时；所述7_氟-2-甲基-4(3H)-3，1-苯并噁嗪酮与水合肼的反应原料摩尔比为1:3 1:5。
5.根据权利要求2所述的制备式(I)含三氮唑的喹唑啉酮席夫碱的方法，其特征在于所述的步骤(3)中，4-硝基苯甲醛与叠氮钠的摩尔比为1:2 1:4 ;反应温度是25 80°C;反应时间是8 24小时；溶剂是六甲基磷酰三胺、N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中的任一种。
6.根据权利要求2所述的制备式(I)含三氮唑的喹唑啉酮席夫碱的方法，其特征在于所述的步骤⑷中，所述4-叠氮基苯甲醛与3-氯丙炔的摩尔比为1:1 1:1. 2 ;4_叠氮基苯甲醛与抗坏血酸钠的摩尔比为1:0.1 1:0. 5 ;4_叠氮基苯甲醛与催化剂的摩尔比为1:0.1 1:0. 5 ;反应温度是室温；反应时间是3 5小时；溶剂是乙腈、叔丁醇、六甲基磷酰三胺、N，N- 二甲基甲酰胺或二甲亚砜中的任一种。
7.根据权利要求2所述的制备式(I)含三氮唑的喹唑啉酮席夫碱的方法，其特征在于所述的步骤(5)中，所述4-((4-氯甲基)-111-1，2，3-三氮唑)苯甲醛与2-甲基-3-氨基-7-氟-4 (3H)-喹唑啉酮的摩尔比为1:1 1:1. 2 ;反应温度是60 160°C ;反应时间是5 8小时；溶剂是甲醇、乙醇、N，N- 二甲基甲酰胺、乙腈或甲苯中的任一种。
8.如权利要求1所述的含三氮唑的喹唑啉酮席夫碱在抗肿瘤方面的应用。
9.根据权利要求8所述的含三氮唑的喹唑啉酮席夫碱在抗肿瘤方面的应用，其特征在于所述的肿瘤为肺癌肿瘤。
全文摘要
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种含三氮唑的喹唑啉酮席夫碱及制备方法。化学结构是3-(4-((4-氯甲基)-1H-1,2,3-三氮唑)苯亚甲胺基-2-甲基-7-氟-4(3H)-喹唑啉酮。制备方法是以2-氨基-4-氟苯甲酸为原料合成喹唑啉酮、以4-硝基苯甲醛为原料合成了三氮唑，之后通过醛与胺反应生成3-(4-((4-氯甲基)-1H-1,2,3-三氮唑)苯亚甲胺基-2-甲基-7-氟-4(3H)-喹唑啉酮。本方法合成的含1,2,3-三氮唑的喹唑啉酮席夫碱类化合物，将喹唑啉酮、三氮唑、席夫碱官能团有机有序的结合在一起，在生物医学、医药等领域都有着十分重要应用前景；本发明方法合成路线构思新颖、原料易得、操作简单、成本低，有较好的应用前景，易于工业化生产。
文档编号A61P35/00GK103059001SQ201210469118
公开日2013年4月24日 申请日期2012年11月19日 优先权日2012年11月19日
发明者刘霞 申请人:江苏广播电视大学