专利名称：用于解酒的松花粉水提取物肠溶片的制作方法
技术领域：
本发明涉及从植物，特别是从松花粉中提取水溶性物质制备解酒用肠溶片的工艺技术领域。
背景技术：
我国是世界上酿酒最早的国家，酒文化渗透于许多社会文化中，早已成为日常生活必不可少的一部分。随着人民物质、文化和生活水平的提高，过量饮酒已成为世界性的社会公共卫生问题，由此而发生的酒精性肝炎的发生率亦不断增长，在我国已成为继病毒性肝炎后的第二大肝病；由于文化、历史或个人嗜好等原因，完全消除不良饮酒习惯尚需要整个社会的长期努力。
酒性热而气壮，饮酒过度，酒毒蓄积，肝脾胃诸多脏器受损而致气阴两伤。中医治疗当以清解酒毒、清热化痰、益气养阴为主；美国FDA批准了 3个用于酒精中毒治疗的药物， 即纳曲酮、阿坎酸和托毗酯。动物试验和临床研究中发现，如乌苯美司、尼莫地平、依米丁等也具有一定程度改善酒精中毒的作用。松花粉水提取物具有很多调节生理代谢作用的活性成分，具有清热解毒，防治乙醇中毒，预防酒精肝、脂肪肝，抑制肝细胞恶化，降低肝癌发病率等作用。通过对松花粉解酒分子作用机理的研究，为研发新的解酒类药物，从医药保健角度出发采用松花粉提取物降低饮酒带来的健康损害具有实际应用价值。
目前的植物解酒制剂大致包括以五加科植物为代表的乙醇吸收抑制剂，以葛根、 葛花为代表的肝脏代谢促进剂，后者因其兼具保肝作用而更受重视；另外，枳棋子能够通过激活与酒精代谢相关的酶类，来加速机体乙醇和乙醛的分解，也能对各种化学性肝损伤起到一定的预防和治疗效果，是一类醒酒保肝的良药。
酒精性肝病发病率呈逐年递增趋势，由饮酒造成的肝脏疾病日益严重，因此找到高效、安全的解决方法刻不容缓，通过研究解酒护肝主要通过以下几种途径可以达到I、通过提高ADH、ALDH基因活性达到解酒护肝作用目前关于解酒药物的研究多集中于提高ADH活性方面，包括胃ADH的首过代谢(FPM) 及肝脏ADH的氧化代谢。胃粘膜是酒精代谢的第一道屏障，胃粘膜受损，可导致进入血液中毒素增加，加重乙醇在人体内的生物利用度，所以提高胃中ADH活性，加强乙醇在胃中的首过代谢，可减轻对肝脏的负荷。在单次少量饮酒的情况下，先吃药再饮酒，可提高肝中ADH 活性，迅速降解乙醇，有效阻止乙醇的吸收，降低血醇浓度，以达到解酒的目的。葛根、葛花、 枳棋子是中国传统医学最具代表性的解酒类药物。经研究发现，它们发挥解酒作用的有效成分是黄酮类物质，在枳黄方(枳棋子和大黄)对酒精性肝损伤大鼠胃ADHmRNA的影响实验中，枳黄方被证实可以提高酒精在胃的首过代谢从而减轻酒精对肝脏造成的负荷。枳黄方和清肝活血方(柴胡、黄芩、丹参、鳖甲、葛根)均可提高肝组织ADH的活性及mRNA的表达。 长期大量饮酒的情况下，导致肝中ADH活性下降，乙醇则主要通过CYP2E1代谢，但此途径会产生大量的乙醛和活性氧，活性氧使氧化还原状态失衡，产生氧化应激反应诱发肝脏组织损伤。因此，对于长期酗酒者而言，提高其ADH活性可减缓由CYP2E1代谢产生的氧化应激，也可起到保护肝脏的作用。如上述所述的枳黄方和清肝活血方可以起到解酒作用，同时也能起到护肝作用。另外，乙醛是酒精性肝损伤的主要因素之一，其代谢缓慢且毒性大。研究发现枳棋子水提液干预后的急性酒精中毒大鼠肝组织ADH、ALDH活性比模型组均显著增高，表明枳棋子水提液能够有效增强急性酒精中毒大鼠肝组织ADH、ALDH活性，从而加速乙醇在肝脏内的氧化分解代谢，降低其毒性代谢产物(主要是乙醛)对肝脏的毒性作用，达到一定的护肝效果。然而，仅提高ADH、ALDH活性并不能减缓乙醇在体内代谢的毒性作用，还应对乙醇代谢全过程相关的关键酶，如CYP2E1、CAT进行系统研究，保证乙醇、乙醛的彻底代谢及体内氧化还原状态的平衡。
2、通过减缓氧化应激作用达到解酒护肝作用如上所述，乙醇在肝脏中代谢的三个途径均会产生自由基与活性氧，引发氧化应激反应，诱发肝脏组织发生以脂肪变为主要特征的损伤。与氧化应激相关的因子有丙二醛 (MDA)、超氧化物歧化酶(S0D)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)。MDA的含量体现脂质过氧化水平，SOD及GSH-PX的活性体现清除活性氧的能力，它们是解酒护肝研究中的常用指标。肝脏中存在着抗氧化系统与促氧化系统的平衡，摄入酒精后此平衡就会被打破，SOD及 GSH-PX的活性降低。因此保护体内抗氧化系统的活性、清除体内自由基对防治由氧化应激所致的肝损伤具有重要意义。目前有关膳食与药物对乙醇代谢影响和抗ALD的研究表明 红茶中的抗氧化成分可抑制乙醇代谢过程中导致的机体内酶系统及非酶系统的抗氧化活性降低，有助于机体维持正常的氧化还原状态。发酵大麦提取物中的酚类物质可清除由乙醇脱氢酶系统及CYP2E1系统产生的自由基及活性氧，减缓氧化应激反应导致的肝损伤，百里香和生姜的水提取物可有效降低肝脏中促氧化物质的含量并提高抗氧化物质的水平。
3、通过抑制NF- K B活化和下调C0X-2表达减轻脂质过氧化和炎症反应最新研究表明，氧化应激使NF- K B、C0X-2活化，NF- κ B是一种调控炎症和免疫反应、细胞凋亡以及感染与应激反应的一种转录因子，C0X-2是经刺激迅速产生的诱导酶，是炎症反应的中心环节。C0X-2及其合成产物可以通过干扰脂肪、糖类及蛋白质的代谢，加重肝脏的氧应激和促进多种细胞因子的释放，从而参与肝脏的脂肪变性、肝脏炎症、纤维化等病理变化。对此两因子探索，已成为研究乙醇代谢造成肝损伤的新着眼点。茶多酚、枳黄方均可通过抑制大鼠体内NF- κ B的活化和下调C0X-2表达的作用机制，减轻脂质过氧化和炎症反应，实现保护肝组织的目标。
4、通过降低内毒素水平及⑶-14表达血浆中内毒素水平升高也是引起ALD的重要因素，但现代的解酒护肝制品中，研究关于制品如何影响内毒素水平的甚少，双环醇作为中国自主研制的新型抗肝炎药物，已用于治疗慢性病毒肝炎。最新研究表明，双环醇可降低血浆内毒素水平及下调CD-14表达，具有保护酒精性肝损伤的作用，防治ALD的形成。因此，可通过降低内毒素水平及CD-14表达， 从抑制KupfTer细胞活化角度实现保护肝脏组织的作用。
综上所述，ALD的发病机制与多种因素有关，主要包括乙醇代谢过程中的关键酶，如ADH、ALDH、CYP2E1、CAT ;氧化应激影响因子，如MDA、SOD、GSH-PX ;信号传导关键核因子，如NF- κ B、C0X-2 ;内毒素水平及其受体⑶-14表达等。
因此，关于解酒护肝作用机制的研究也应围绕这些关键因素展开。同时，中国解酒护肝药品、保健品中多以中草药为主，有关膳食成分的开发很少，因此根据中医学“药食同源”的理念，从膳食中寻找到高效无毒害的解酒护肝成分具有创新意义，也为多靶点协同抗ALD的营养干预和药物开发提供了理论依据，而经过我们研究发现松花粉能够有效缓解酒精对肝脏的损伤作用，解酒效果明显，其解酒分子机制与其较强的调节多种具有解酒作用的基因有关，有望开发为一种减轻酒精化学性肝损伤的保健食品。
松花粉是裸子植物松科松属马尾松和油松等松树的花粉，我国是世界上利用和食用松花粉最早的国家。全世界的松花粉的资源大部分分布在我国，但作为我国独有的生物资源，马尾松和油松的花粉还没有被充分的开发利用。葛根含有葛根黄酮类物质，提高肝细胞的再生能力，恢复正常肝脏机能，促进胆汁分泌，防止脂肪在肝脏堆积，加强肝脏解毒功能，防止酒精对肝脏的损伤，动物实验证明其对肝脏有良好的保护作用。松花粉的医疗保健作用近几年已经越来越被人们所认知，但是松花粉中存在一类解酒的物质就不为人所知， 经过我们多年研究发现这类物质在松花粉中呈水溶性状态，因而分离提取特别困难，最近我们成功分离出来，并做了松花粉解酒相关分子机理的研究工作，找到其发挥作用的关键基因，其解酒效果非常理想，为此，提出该发明专利申请。
目前我国松花粉的研究已经处于国际领先水平，国外的研究还处于营养成分的分析等初级研究阶段，而我国已经很好地解决了松花粉保鲜、破壁以及生产等一系列难题，实现了规模化生产，并大大提高了食用松花粉后的营养吸收率，为松花粉行业在世界上的领先地位提供了有力保障。尽管如此国外的花粉产品却比我国在应用上更广泛，瑞典将花粉食品应用于美容，日本将花粉食品用做营养品，法国将花粉作为助长儿童发育的机能食品。 与之相比，我国松花粉的开发研究虽然已经进行了十几年，出现了大量的松花粉产品，但综合加工利用水平还不高，市场上已有的松花粉的产品种类单一，质量参差不齐，精深加工的程度也不高，出口产品更是稀少，宝贵的松花粉的资源没有被很好的利用。
松花粉中蕴含着非常丰富的营养成分，王开发等研究总结，松花粉含有氧化还原酶、磷酸酶、超氧化物歧化酶等104种酶；除常量元素外，还含有碘、钴、硒等多种微量元素； 黄酮类、胡萝卜素、核酸、生长素等；丰富的磷脂，具有调整脂肪、蛋白质和碳水化合物新陈代谢的作用，可以有效预防动脉粥样硬化、肥胖等疾病，保护肝脏并促进肝细胞生成，其中的卵磷脂还能促进大脑发育，增强记忆力；还含有A、B、C、D、E等多种维生素，能满足不同层次人群的营养需要，是上好的天然保健品，但利用松花粉解酒方面研究仍然是空白。松花粉是中国医学宝库中的药食兼用花粉品种，作为中国传统药材，其药食兼用的历史已逾数千年。
肠溶片，是一类在胃中不溶、在肠液中可溶解的物质为主要包衣材料进行包衣而制成的片剂。片剂包肠溶衣是由药物性质和用药目的决定的①为了防止酸性及酶对某些药物的破坏或防止药物对胃的强烈刺激性为了使药物如驱虫药、肠道消毒药等在肠内发生作用，③希望某些药物在肠道吸收或需要在肠道保护较长时间以延长药物作用。包上肠溶衣后，能在胃中保持完整而在肠道中释放出药物。经过研究我们发现松花粉中有许多生物活性物质在胃中易被胃酸破坏，所以制作肠溶片可以更好地保护生物活性物质免遭破坏，提高产品的使用效果。人大量饮酒的同时也摄取了大量的食物，特别是高油高脂性食物使人胃呈高饱腹状态，其胃容物的排空一般需要2小时左右，如果同时服用解酒的药物，由于服用量与胃容物相比相差太悬殊，很难发挥作用而失效，但如果采用大剂量的解酒药物， 又会受到胃容量的限制而无法实施，所以饭后使用的解酒药物必须采用胃不溶性的处理方式，这就是我们为什么要开发肠溶片的主要原因。
经过我们最新的研究发现在花粉中还存在一类具有促进酒精代谢的物质，对促进机体解酒方面具有显著作用。如专利申请号为201010607364. 8的中国专利就公开了通过水提取方法，将松花粉经破壁、浸泡、水提、超滤，取得松花粉水溶性物质，并证明松花粉水溶性物质具有治疗脂肪肝的作用。
目前各种各样的应酬越来越多，由于饮酒诱发的多种疾病的发病率逐年提高，酗酒诱发的身体健康问题已经成为影响现代人生活质量的重要方面。发明内容
本发明目的在于发明一种能高效解酒的松花粉水提取物肠溶片。
本发明包括以松花粉水提取方法取得的分子量小于5000D的松花粉水提取物的冻干粉、葛根粉、异麦芽糖醇、硬脂酸镁和包衣粉组成。
所述冻干粉、葛根粉、异麦芽糖醇、硬脂酸镁和包衣粉分别占肠溶片总质量的 10 30%、10 25%、45 75%、O. 2 O. 4% 和 I 3%。
本明采用松花粉水提取方法取得的松花粉水提取物的冷冻干燥物总蛋白含量为 O.25-2%，含水量低于6%。经试验，松花粉水提液能够在基因水平上发挥解酒的药理作用，本发明方法制成的肠溶片解酒效果显著，无副作用，而且费用低廉，简单易行。松花粉是裸子植物松科松属马尾松和油松等松树的花粉，花粉内含各种丰富的营养物质，具有多种的生物学活性。本发明还充分发挥了肠溶片的优点，松花粉中用于解酒的物质避免胃酸的破坏， 治疗效果更理想。
图I为自然健康组肝脏组织切片图。
图2为自然健康组肾脏组织切片图。
图3为灌胃白酒模型组肝脏组织切片图。
图4为灌胃白酒模型组肾脏组织切片图。
图5为灌胃松花粉肠溶片组肝脏组织切片图。
图6为灌胃松花粉肠溶片组肾脏组织切片图。
具体实施方式
—、制备松花粉解酒水提取物冻干粉I、松花粉除杂、干燥，使含水量下降到4 8%。
2、采用气流粉碎破壁的方式将松花粉破壁。
3、以常压常温以纯净水浸泡已经破壁的松花粉，同时以低频超声波处理10 40 分钟，控制超声提取液的温度在10 40°C。
4、以8000 15000转冷冻离心法除去固体杂质，取上清液。
5、将上清液在I 5°C的环境温度下以5000D分子筛超滤分离，取得分子量为 5000D以下的松花粉水溶性物质。
6、将上述松花粉水提物冷冻干燥24 48小时制备含水量低于6%冻干粉。
二、制备松花粉解酒肠溶片I、制粒工艺沸腾锅预热到60 80°C以上后，先将松花粉水提取物冻干粉、葛根粉、异麦芽糖醇加入沸腾锅内，按照下表参数设置，打开蠕动泵，喷纯化水进行一步制粒。制粒结束后，过筛、烘干，再加入硬脂酸镁混合均匀用于压片。
典型的几种质量配比表(单位kg)
权利要求
1.用于解酒的松花粉水提取物肠溶片，其特征在于包括以松花粉水提取方法取得的分子量小于5000的松花粉水提取物的冻干粉、葛根粉、异麦芽糖醇、硬脂酸镁和包衣粉组成。
2.根据权利要求I所述用于解酒的松花粉水提取物肠溶片，其特征在于所述冻干粉、 葛根粉、异麦芽糖醇、硬脂酸镁和包衣粉分别占肠溶片总质量的10 30%、10 25%、45 75%、O. 2 O. 4% 和 I 3%ο
全文摘要
用于解酒的松花粉水提取物肠溶片，涉及从植物涉及从松花粉中提取水溶性物质制备肠溶片的工艺技术领域，包括以松花粉水提取方法取得的分子量小于5000D的松花粉水提取物的冻干粉、葛根粉、异麦芽糖醇、硬脂酸镁和包衣粉组成。本发明对于解酒效果显著，且无副作用，而且费用低廉，简单易行。
文档编号A61K9/28GK102935108SQ201210500298
公开日2013年2月20日 申请日期2012年11月30日 优先权日2012年11月30日
发明者石丽花, 周斌, 刘志河, 王桐, 于建伟, 叶满红, 尹利端, 乔强, 王金荣 申请人:烟台新时代健康产业有限公司