药物吸入装置、阀及其部件的制作方法
【专利摘要】本发明提供了一种制备计量剂量的阀或部件的方法，包括在所述阀或部件的表面的至少一部分上形成涂层的步骤，其中所述涂层包含选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸铝、硬脂酸、棕榈酸镁、棕榈酸钙、棕榈酸锌或棕榈酸铝、棕榈酸以及它们的混合物的颗粒物质。
【专利说明】药物吸入装置、阀及其部件
【技术领域】
[0001]本发明涉及药物吸入装置、此类装置的计量剂量的阀和阀部件、以及制备此类计量剂量的阀及其部件的方法。
【背景技术】
[0002]药物吸入装置，具体地加压吸入器，例如加压的计量剂量的吸入器(pMDI)，广泛地用于递送药物。
[0003]加压的计量剂量的药物吸入装置通常包括多个硬件部件。就pMDI而言，多个硬件部件包括计量剂量的阀，所述计量剂量的阀包括其单个部件，例如套管、阀体、阀杆、槽、弹簧护套和密封件。计量剂量的阀及其部件具有多个表面，其中一些表面与另一个部件的表面接触或可能产生接触。
[0004]人们发现，特定部件需要的和/或理想的材料对于其表面特性例如表面能而言往往并不是合适的。对于某些部件例如计量剂量的阀和/或其单个部件而言，使用表面能相对较高的材料可能对阀的可移动的部件的操作并且从而对药物吸入装置的操作具有不可取的影响。例如，计量剂量的阀中的密封件通常由于其橡胶天然性而具有高表面能。另一个例子为用于阀杆的乙缩醛聚合物的相对高表面能。密封件和/或阀杆的此类高表面能可在当阀杆和密封件在致动过程中沿着彼此穿过时在两者之间形成高摩擦。此类高摩擦通常影响阀的击发力和复位力，这反过来通常会对阀致动的均匀度产生后续影响，而阀致动的均匀度反过来可能在一些情况下影响药物递送的均匀度。穿过彼此的部件的表面高摩擦引起的潜在不可取影响的其他 例子可包括表面的不可取的磨损和/或随装置使用期限产生的摩擦增加，这在更糟的情况下可导致阀粘着或甚至卡住。
[0005]过去，常见的是向气溶胶制剂中添加可溶于液化推进剂中的表面活性剂。然而，含CFC的PMDI中使用的常规表面活性剂，即油酸、脱水山梨醇三油酸酯和卵磷脂，在氢氟烷、
1,1,1,2-四氟乙烷(HFA134a)和1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA227)(用于在计量剂量的气溶胶中替代CFC作为推进剂)中仅部分可溶解。已有人提出将多种其他类型的赋形剂与含有 HFA134a 和 / 或 HFA227 的 PMDI —起使用，参见如 EP0536235、EP0504112、EP0605578、US5, 415，853、W094/21228-9、US5, 492，688、EP0633019、US5, 502，076、US5, 508，023 和US2004/101483。然而,大多数是不成功和/或不可取的。就后者而言,使用制剂赋形剂通常不可取。这与以下事实有关，即监管机构在(例如)有关此类赋形剂的毒理学测试和此类测试的程度方面变得更加严格。
[0006]已有人提出对计量剂量的吸入器的特定部件或表面使用各种涂层，参见例如 EP642992、W096/32099、W096/32150-1、W096/32345、W099/42154、W002/47829、W003/024623、TO02/30498、TO01/64273、TO91/64274-5、W001/64524 和 TO03/006181。然而，相当多的均涉及涂布气溶胶罐而摩擦严重的一些阀部件例如密封件通常无法通过此类方法或涂层进行涂布。
[0007]在一些情况下，对阀部件或阀子组件(例如，由阀杆、密封件和弹簧组成的阀“芯”)进行硅化处理(如，在硅油中翻滚)。虽然这样可降低例如阀杆和密封件之间的摩擦，但已观察到硅化也可增加各个零件上的药物沉积倾向。
【发明内容】
[0008]虽然已提出了多种方法，但对于药物吸入装置(具体地，pMDI)的计量剂量的阀和/或其部件而言一直都需要其具有理想的低摩擦以及提供此类计量剂量的阀和部件的便利方法。
[0009]在本发明的一个方面，提供了一种制备用于药物吸入装置中的计量剂量的阀或用于药物吸入装置中的计量剂量的阀的部件的方法，其中将分别涂布阀或部件的表面的至少一部分，该方法包括以下步骤:a)分别提供阀或部件；以及b)分别在阀或部件的表面的所述至少一部分上形成涂层，其中所述涂层包含选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸铝、硬脂酸、棕榈酸镁、棕榈酸钙、棕榈酸锌或棕榈酸铝、棕榈酸以及它们的混合物的颗粒物质。
[0010]在本发明的另一方面，提供了一种制备用于药物吸入装置中的计量剂量的阀的方法，其中将涂布该阀的部件表面的至少一部分，该方法包括以下步骤:a)提供阀的部件；b)在部件的表面的所述至少一部分上形成涂层，其中所述涂层包含选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸铝、硬脂酸、棕榈酸镁、棕榈酸钙、棕榈酸锌或棕榈酸铝、棕榈酸以及它们的混合物的颗粒物质；以及c)使用所述经涂布的部件和在适用的情况下其他阀部件组装阀。
[0011]有利的是，单个零件(如，密封件或阀杆)或子组件被涂布。有利的是，部件为在由药物吸入装置储存或递送期间可移动的部件或与可移动部件接触的部件。已经发现密封件或包括密封件的部件(如，包括密封件的子组件)或与密封件产生接触的部件的涂层是尤其有利的。在组装阀时，可能对一个部件零件(如，仅密封件)进行了处理或对多个部件零件进行了处理(如，仅密封件和阀杆)或对所有部件零件进行了处理。
[0012]令人惊奇的是，在将阀附接到计量剂量的吸入装置的药物容器(如，气溶胶罐)之前，具有上述颗粒物质的涂层提供良好耐用的低摩擦表面以实现理想的阀功能。
[0013]不受理论的束缚，似乎例如在密封件干式涂布过程中，所选涂层材料(如，商用硬脂酸镁)的小颗粒涂抹在整个弹性体表面并且部分嵌入该表面，以使得呈现粘附的、低摩擦涂层，该涂层在HFA134a和/或HFA227推进剂系统中不易被洗掉(由于低溶解度而不会被溶解)。因此，分别在阀或部件的表面的至少一部分上形成涂层的步骤可理想地包括使阀或部件的表面的至少一部分在适用的情况下与干燥形式的颗粒物质接触，从而得到所述涂层。例如，已经发现在干燥颗粒物质中混合、翻滚或摇动密封件会在暴露表面(有利的是在孔以及面这两者上)上形成大体均匀的涂层。干式涂布是对密封件进行涂布的便利且理想的方法。
[0014]或者，形成的步骤可理想地包括:使阀`或部件的表面的至少一部分在适用的情况下与悬浮于流体中的颗粒物质和/或溶解于流体中的材料接触并且随后除去流体，从而得到颗粒物质涂层(如，浸涂或喷涂)。已发现颗粒物质(例如亚微米硬脂酸镁)的悬浮液从部件的蒸发通常使涂布到表面上的粉末均匀分布，这是由所选悬浮流体(如，乙醇)提供的瞬时弯月面中的表面张力所促成的，其朝向被涂布的弹性体或其他材料的表面拉引颗粒。湿式涂布是对阀杆、弹簧和子组件进行涂布的便利且理想的方法，所述子组件例如芯，即阀杆和密封件的子组件以及在适用的情况下弹簧。
[0015]为提供良好的润滑性能，颗粒物质的颗粒理想地为平坦的或板状。颗粒物质的颗粒的质量平均纵横比(颗粒的最长尺度与其最短尺度的比率)理想地等于或大于5，更理想地等于或大于10。纵横比可例如通过本领域已知的技术，例如带图像分析的显微镜法、或组合使用空气动力学颗粒定径或表面积测量与显微镜法或激光衍射进行测定。
[0016]另外就促进润滑性和理想的涂层形成而言，已经发现理想的是，颗粒物质的颗粒基本上是完全解聚和/或具有低平均粒度和/或具有较高表面积。此外，有利的是颗粒物质为解聚的，使得颗粒物质的至少90重量％穿过或将穿过在适用的情况下325目，更有利的是颗粒物质的至少90重量％穿过或将穿过在适用的情况下400目，最有利的是颗粒物质的至少95重量％穿过或将穿过在适用的情况下400目。颗粒物质的颗粒的质量中值直径，如马尔文激光衍射所测定，有利地通常为至多30微米，更有利地至多25微米，甚至更有利地至多20微米以及最有利地至多15微米。理想地，颗粒物质的比表面积(如，BET比表面积)等于或大于2m2/g，具体地等于或大于3m2/g。
[0017]本发明还包括以下两个方面:
[0018]药物吸入装置的计量剂量的阀，其中在将阀附接到药物吸入装置的药物容器之前对阀的部件的表面的至少一部分进行涂布，并且其中所述涂层包含选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸铝、硬脂酸、棕榈酸镁、棕榈酸钙、棕榈酸锌或棕榈酸铝、棕榈酸以及它们的混合物的颗粒物质。
[0019]包括计量剂量的阀的药物吸入装置，其中阀的部件表面的至少一部分被涂布，所述涂层包含选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸铝、硬脂酸、棕榈酸镁、棕榈酸钙、棕榈酸锌或棕榈酸铝、棕榈酸以及它们的混合物的颗粒物质，并且其中灌装到装置内的药物气溶胶制剂基本上不含硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸铝、硬脂酸、棕榈酸镁、棕榈酸钙、棕榈酸锌或棕榈酸铝以及棕榈酸。
[0020]本文所述的计量剂量的吸入装置(具体地pMDI)是有利的，因为从第一次喷射就可实现良好的阀性能，无需硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸铝、硬脂酸、棕榈酸镁、棕榈酸钙、棕榈酸锌或棕榈酸铝、棕榈酸以及它们的混合物作为制剂赋形剂(即，基本上不含所述材料)。这对于患者而言是理想的，因为可最小化非药物材料的给药，并且对于制药公司而言是理想的，因为可简化设计和配制工作。
[0021]本发明的上述
【发明内容】
并非意图描述本发明的每个公开的实施例或每种实施方式。以下描述更具体地例示了示例性实施例。另外在从属权利要求中描述了其他实施例。在本申请的若干处通过列举实例提供指导，这些实例可单独地以及以不同组合的形式使用。在每种情况下，所列出的项目只是作为代表性的组类，而不应该被解释为排他的列举。
【专利附图】
【附图说明】
[0022]现在参照附图描述本发明，其中:
[0023]图1a表示本领域中已知的加压的计量剂量的吸入器的示意性剖视图，图1b表示所述吸入器的一部分的放大视图。
[0024]图2至5表示在本领域中已知用于加压的计量剂量的吸入器的另一个计量剂量的阀的示意性剖视图。
[0025]图6a至6c表示配有包括未处理过的、硅化的和湿式涂布的部件的阀的pMDI的整个使用期限测试的击发力、复位力和摩擦结果。
[0026]图7为未处理过的和一系列干式涂布的计量剂量的阀密封件的图片。
[0027]图8为用于测量滑动角的设备的图片。
[0028]图9为未处理过的和多个干式涂布计量剂量的阀密封件的滑动角测量结果的箱线图。
【具体实施方式】
[0029]应该理解的是，本发明涵盖本文中所述的本发明的具体的、合适的、理想的、有利的、优势的和优选的各方面的所有组合。
[0030]为了更好地理解本发明，以下将首先描述示例性的熟知的加压的计量剂量的吸入器(图1)以及用于加压的计量剂量的吸入器的若干已知的计量剂量的阀(图2至5)。具体地，图1a示出了一种计量剂量的分配器(100)，具体地是一种吸入器，包括配有计量剂量的阀(10)(示出为处于其静止位置)的气溶胶容器(I)。
[0031]用于计量剂量的吸入器的气溶胶容器通常由铝或铝合金制成。气溶胶容器可由其他材料制成，例如不锈钢、玻璃、塑料或陶瓷。
[0032]再看图la，一般是通过通常设置成作为阀组件之一部分的顶盖或套管(11)(通常由铝或铝合金制成)使阀固定到容器上。例示的阀是由美国明尼苏达州圣保罗的3M公司以商品名SPRAYMISER销售的商品阀。如图1a所示，容器/阀分配器通常设有致动器(5)，包括合适的患者通口(6)，如接口管。对于鼻腔给药，一般以适当的形式设置患者通口(如，较小直径的管，通常向上倾斜)以用于通过鼻部递送。致动器通常由塑料制成，例如聚丙烯或聚乙烯。由图1a可见，容器的内壁(2)和位于容器内的计量剂量的阀的一个或多个部分的外壁限定了其中容纳气溶胶制剂(4)的制剂室(3)。根据具体的计量剂量的阀和/或灌装系统的情况，可以通过冷灌装(其中将冷却的制剂灌装到容器内，随后把计量剂量的阀安装到容器上)或者通过压力灌装(其中把计量剂量的阀安装到容器上，然后压力灌装制剂，使之通过阀进入到容器内)的方式将气溶胶制剂灌装到容器内。
[0033]用在计量剂量的吸入器中的气溶胶制剂通常包含药物或药物的组合以及液化的推进剂，所述液化的推进剂选自HFA134a、HFA227以及它们的混合物。
[0034]可以按悬浮在液化推进剂中的颗粒形式(通常质量中值粒径在I至10微米范围内)提供药物。或者，药物可以在制剂中呈溶解状态(即，溶解在制剂中)。如果包含两种或多种药物的组合，那么所有的药物都可以是悬浮的或呈溶解状态的，或者作为另外的选择，一种或多种药物可以是悬浮的，而一种或多种药物可以呈溶解状态。药物可以是药品、疫苗、DNA片段、激素或其他治疗剂。药物量由每一次喷吹所需的剂量和可得的阀尺寸所决定，阀尺寸通常是25、50或63微升，但是当需要特别大的剂量时可以包括100微升。合适的药品包括用于治疗呼吸疾病的那些药品，如，支气管扩张剂、抗炎剂(如，皮质类固醇)、抗过敏剂、平喘药、抗组胺剂和抗胆碱能药。治疗蛋白和肽以及单克隆抗体也可用于通过吸入递送。可以用于通过吸入递送的示例性药物包括但不限于:沙丁胺醇、特布他林、异丙托铵、氧托溴铵、噻托溴铵、阿地溴铵、格隆溴铵、倍氯米松、氟尼缩松、布地奈德、莫米松、环索奈德、色甘酸钠、奈多罗米钠、酮替芬、氮卓斯汀、麦角胺、环孢霉素、沙美特罗、氟地松、福莫特罗、丙卡特罗、茚达特罗、TA2005、维兰特罗、奥马珠单抗、齐留通、胰岛素、喷他脒、降钙素、亮丙立德、α -1-抗胰蛋白酶、干扰素、曲安西龙及其药用的盐和酯，例如硫酸沙丁胺醇、福莫特罗延胡索酸盐、沙美特罗昔萘酸盐、三氟甲磺酸维兰特罗、二丙酸倍氯米松、曲安奈德、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、噻托溴铵、阿地溴铵、格隆溴铵、亮丙立德和糠酸莫米松。
[0035]根据本发明某些方面的实施例包括计量剂量的阀或带有计量剂量的阀的药物吸入装置，其在阀的部件表面的至少一部分上包括涂层。该涂层包含选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸铝、硬脂酸、棕榈酸镁、棕榈酸钙、棕榈酸锌或棕榈酸铝、棕榈酸以及它们的混合物的颗粒物质。有利的是，在将阀安装到药物吸入装置的药物容器(如，气溶胶罐)之前涂层位于部件上。 [0036]如上所述，本文所述的药物吸入装置(具体地pMDI)是有利的，因为从第一次喷射就可实现良好的阀性能，由此初始灌装到装置中的制剂基本上不含(相对于制剂而言小于
0.0001重量％ )或更具体地不含硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸铝、硬脂酸、棕榈酸镁、棕榈酸钙、棕榈酸锌或棕榈酸铝以及棕榈酸。
[0037]根据本发明的实施例尤其有用，因为药物气溶胶制剂可实质上不含可溶性表面活性剂(相对于制剂而言0.005重量％ );或基本上不含(相对于制剂而言小于0.0001重量％)或不含可溶性表面活性剂。作为另外的选择或除此之外，下面详细描述的实施例特别适用于包含药物气溶胶制剂的计量剂量的吸入器，所述药物气溶胶制剂包含少量的乙醇(相对于制剂而言小于5重量％ )、或者实质上不含(相对于制剂而言小于0.1重量％ )或不含乙醇。或者，实施例可包括含有相对高的乙醇量(如，5至15重量％)的药物气溶胶制剂。
[0038]根据本发明的实施例可(根据需要或所需)包含其他制剂赋形剂，例如甘油、抗坏血酸、矿物酸诸如盐酸、CO2, N2O或颗粒增量剂。
[0039]图1a中所示的阀(更好的观察效果见图1b)包含部分地由阀杆(14)穿过的内阀体(13)所限定的计量分配室(12)。通过压缩弹簧(15)使阀杆向外偏置，所述阀杆以滑动密封的方式与内槽密封件(16)和外隔膜密封件(17)接合。所述阀还包括抽瓶器形式的第二阀体(20)。
[0040](为了能清楚地描述各种计量剂量的阀，特别是包括至少两个阀体的那些，以下将部分地限定计量分配室的阀体称为“主”阀体，而将其他类型的阀体(例如限定预计量区、预计量分配室、弹簧笼和/或抽瓶器的)称为“次”阀体)。
[0041]再看图la，气溶胶制剂(4)可以通过次阀体的凸缘(23)与主阀体之间的环形空间
(21)从制剂室进入设置在次阀体(20)与主阀体(13)之间的预计量分配室(22)。为了致动(击发)阀，将阀杆(14)从其静止位置(图1a和图b中所示)相对于容器向内推动，使制剂从计量分配室流过阀杆中的侧孔(19)并穿过阀杆出口(24)到达致动器喷嘴(7)，然后外送至患者。当释放阀杆(14)时，制剂进入阀内，具体地进入预计量分配室(22)，穿过环形空间(21)，并由此从预计量分配室穿过阀杆中的凹槽(18)，经过槽密封件(16)进入计量分配室(12)。
[0042]如上所述，图2至5显示用于pMDI的其他已知的计量剂量的阀。与图1中所示的阀相类似，一般是通过套管将图2至5中的阀安装到气溶胶容器上，此时制剂室由容器的内壁和位于容器内的阀的(若干)部分的外壁所限定。为了便于理解和比较，图中相应阀的类似部件以同样的附图标记来表不。
[0043]图2显示的是与美国专利5，772，085(以引用的方式并入本文)中公开和描述的类型大体相似的计量剂量的阀(10)。显示的阀处于其静止位置，包括阀体(20)和阀杆
(14)。容纳在制剂容器内的气溶胶制剂的压力使阀杆向外偏置，阀杆上设有内密封件和外密封件(16和17)。与图1和图3至5中的推动-击发类型的阀不同，此处的阀是释放-击发类型的阀。为了致动阀，首先将阀杆(14)向上推入制剂室(未显示)，以使外密封件(17)向内推移越过设置在阀体和内密封件(16)的外部部分上的出口(25)，然后向内推移并脱离阀体的内壁，如此使计量分配室(12)向上进入制剂室，从而使制剂可以进入计量分配室(称为阀的致动位置)，然后释放阀杆使之向外移动，以使内密封件与阀体和外密封件再接合，然后向外推移越过出口，使计量分配室与出口连通，从而使制剂穿过出口送达患者。
[0044]图3显示的是与W02004/022142(以引用的方式并入本文)中公开和描述的类型大体相似的计量剂量的阀(10)。显示的阀处于其静止位置，并且包括次阀体(20)和阀杆(14)，压缩弹簧(15)使阀杆(14)向外偏置。阀上设有内密封件(16)和外隔膜密封件
(17)，阀杆以滑动密封的方式与隔膜密封件接合。在此阀中，次阀体的形式是具有提供制剂室(未显示)与预计量分配室(22)之间连通的三个狭槽(21，可见两个)的弹簧笼壳体。该阀包括经所述阀致动形成的过渡性计量分配室。在阀的致动过程中，由于阀杆(14)相对于容器向内推动，在阀杆(14)之锥形部分(27)的下表面(28)与主阀体(13)的上斜表面
(31)之间形成计量分配室(12，不可见)。气溶胶制剂从阀杆的锥形部分的肩部(30)周围流入形成的计量分配室，并且随着阀杆的进一步推进，在锥形部分的上表面(29)形成与内密封件(16)的表面密封，从而封闭计量分配室。随着阀杆仍进一步向内移动，使制剂从计量分配室流过阀杆上的侧孔(19)，并穿过阀杆上的阀杆出口(24)，随后一般是通过致动器喷嘴(7，未显示)外送至患者。
[0045]图4显示的是处于其静止位置的商品计量剂量的阀，由Bespak, Bergen Way,King’ s Lynn，Norfolk，PE302JJ，UK以商品名BK357提供。所述阀包括弹簧笼形式的次阀体(20)，其具有两个狭槽(21)和顶端(21')处的开口，使制剂室(未显示)与预计量分配室(22)之间连通。所述阀还包括由两个部件(14a，14b)构成的阀杆(14)，压缩弹簧(15)使之向外偏置，并穿过部分地由主阀体(13)限定的计量分配室(12)。阀杆以滑动密封的方式与内密封件(16)和外隔膜密封件(17)接合。气溶胶制剂可以从预计量分配室(22)经阀杆(14)上部(14a)上的侧孔(33a，33b)流入计量分配室(12)。与图1中所示的阀类似，为了致动(击发)阀，将阀杆(14)相对于容器向内推进，使计量剂量的制剂从计量分配室流过阀杆上的侧孔(19)，并穿过阀杆出口(24)，然后一般是通过致动器喷嘴(7，未示出)外送至患者。
[0046]图5显示的是处于其静止位置的商品计量剂量的阀，由Valois SAS’Pharmaceutical Division, Route des Falaises, 271001e VaudreuiI, France 以商品名RCS提供。所述阀包括弹簧笼形式的次阀体(20)，其具有三个狭槽(21，可见两个)，使制剂室(未显示)与预计量分配室(22)之间连通。所述阀还包括由两个部件(14a，14b)构成的阀杆(14)，压缩弹簧(15)使之向外偏置，并穿过部分地由主阀体(13)限定的计量分配室
(12)。阀杆以滑动密封的 方式与内密封件(16)和外隔膜密封件(17)接合。气溶胶制剂可以从预计量分配室(22)经设置在阀杆上部(14a)上的侧孔(33)和内通道(34)流入计量分配室。与图1中所示的阀类似，为了致动(击发)阀，将阀杆(14)相对于容器向内推进，使制剂从计量分配室流过阀杆上的侧孔(19)，并穿过阀杆出口(24)，然后一般是通过致动器喷嘴(7，未示出)外送至患者。
[0047]除了计量剂量的阀中使用的弹性体密封件外，通常此类阀的部件是由金属(如，不锈钢、铝或铝合金)或塑料制成的。例如，压缩弹簧通常由金属制成，具体地由作为常规材料的不锈钢制成。压缩弹簧也可以由铝或铝合金制成。阀杆和阀体通常是由金属和/或塑料制成的，对于金属，通常使用不锈钢(可以使用的其他金属包括铝、铝合金和钛)，而对于塑料，通常使用聚对苯二甲酸丁二醇酯(PBT)和/或乙缩醛(可以使用的其他聚合物包括聚醚醚酮(PEEK)、聚甲基戊烯、聚苯硫醚、热致液晶聚合物、PTFE或尼龙、其他聚酯(例如对苯二甲酸四丁烯酯)、聚碳酸酯和聚乙烯)。
[0048]密封件通常为弹性体。密封件通常由聚丁二烯-丙烯腈(腈)聚合物、聚氯丁烯(氯丁橡胶)、聚乙烯-丙烯-双烯-改性的(EPDM)、聚异丁烯-异戊二烯(丁基)或氯化的聚异丁烯-异戊二烯(氯丁基)制成，每一种均与合适的填充剂、交联剂和加工助剂化合。密封件也可由热塑性弹性体材料，如nexomer? DFDB1085 (得自陶氏化学公司(Dow))，
Santoprene? (得自先进弹性体系统有限公司(Advanced Elastomer Systems))，或热固性
弹性体与热塑性材料的混合物化合而成。
[0049]根据本发明的 其他方面的实施例包括在计量剂量的阀或其部件的表面的至少一部分上形成涂层，其中涂层包含选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸铝、硬脂酸、棕榈酸镁、棕榈酸钙、棕榈酸锌或棕榈酸铝、棕榈酸以及它们的混合物的颗粒物质。供使用的合适硬脂酸盐、硬脂酸、棕榈酸盐、棕榈酸可商购获得。通常商用硬脂酸盐部分地包括棕榈酸盐。
[0050]理想地，根据本文所述的本发明方面处理过的部件为用于计量剂量的阀吸入器中(具体地pMDI中)的计量剂量的阀的部件。有利的是，根据本文所述的方法对计量剂量的阀的一个部件或多个部件的表面的至少一部分(更有利的是整个表面)进行处理，所述部件为在由药物吸入装置储存或递送期间可移动的部件或与可移动部件接触的部件。用于计量剂量的阀的此类部件的例子包括例如计量剂量的阀的密封件、阀体、阀杆或压缩弹簧。更有利的是，所述部件可选自阀体(如，主阀体和/或次阀体)、压缩弹簧、阀杆、密封件(如，内部和/或外部密封件)以及包括上述零件中的两个或更多个的子组件。更有利的是，该部件为密封件、与密封件滑动接触的部件(如，阀杆或阀体，取决于计量剂量的阀的特定设计)或包括密封件的部件(如，由阀杆以及一个或多个密封件和在适用的情况下弹簧制成的芯)。
[0051]可处理一种类型的一个或多个单个部件零件(如，一个密封件或多个密封件)或可一起处理单个部件零件(如，阀杆和弹簧)的混合物。作为另外一种选择或除此之外，如适用，可处理子组件部件或根据本发明的一个方面可处理整个阀本身。
[0052]在使用处理过的部件组装阀以提供附接到药物容器(如，pMDI的气溶胶罐)的组装阀时，可涂布组成阀的所有部件零件，或更常见的是可仅涂布阀的一个特定零件或多个特定零件。[0053]形成涂层的步骤可包括使阀或部件的表面的所述至少一部分在适用的情况下与干燥形式的颗粒物质接触以形成所述涂层(干式涂布)；或者使阀或部件的表面的所述至少一部分在适用的情况下与悬浮于流体中的颗粒物质和/或溶解于流体中的材料接触并且随后除去流体以形成颗粒物质涂层(湿式涂布)。 [0054]干式涂布可通过在干燥颗粒物质中混合(如，摇动、翻滚、搅动)部件来进行。已经发现随着所施用的涂布粉末的量增加，面向外的表面，即易触及表面，可以说按特定水平的粉末变得粉末饱和，留下游离的粉末积聚于部件的不易触及表面(如，密封件的孔)上。从而，当施用较大量的涂布粉末时，不断增大涂布不易触及表面的比例，直至差不多达到稳定涂层。(可通过例如过筛除去任何过量的颗粒物质。)令人惊奇的是，已经发现此类不易触及表面(如，密封件的孔)通常比易触及表面(如，密封件的表面和外边缘)容纳更完全并且均匀的涂层(如，较高涂层密度)，这可能是由于在涂布过程中针对其他部件的不易触及表面缺少或只有极少量的部件“抖振”，和/或(如适用，例如就湿式涂布而言)由于技术上的湍流携运效应。
[0055]可使用流体中的颗粒物质或流体中的部分或完全溶解材料的分散体进行湿式涂布。用于湿式涂布中的流体可包括水、烃、醇、酯、碳氟化合物或它们的混合物，具体地挥发性烃、挥发性醇、挥发性酯、挥发性碳氟化合物或它们的混合物，更具体地正己烷、正庚烷、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、HFE7100或它们的混合物。在材料溶解于溶剂(如，热乙醇)中的情况下，通过溶剂的排液/蒸发来提供表面上的涂层。该方法可提供具有玻璃态外观和/或特性的颗粒物质涂层。然而，通常已经发现理想的是使用颗粒物质的分散体进行湿式涂布。具体地，已经发现等于或大于0.1% w/v的颗粒物质分散体或溶液的浓度理想地促进膜形成，以及在除去流体(如，流体的排液/蒸发)之后提供润滑效应的膜。大于25% w/v的浓度下的分散体通常是不实用的，该分散体相当粘稠。
[0056]如上文所指出的那样，为提供具有所需润滑特性的涂层，理想的是颗粒物质的颗粒为平坦的或板状。
[0057]对于用于理想涂层形成和/或后续涂层特性的湿式涂布和干式涂布两者而言，已经发现理想的是颗粒物质的颗粒基本上是完全解聚的。例如，对于湿式涂布而言，在使一个或多个部件与颗粒物质的涂层分散体接触之前，可例如通过在添加颗粒物质的同时使用Silverson混合机对混合悬浮流体进行高剪切而有利地确保悬浮颗粒物质的此类解聚。对于干式涂布和在适用的情况下对于湿式涂布而言，有利的是，颗粒物质的至少90重量％穿过或将穿过在适用的情况下325目，具体地颗粒物质的至少90重量％穿过或将穿过在适用的情况下400目，更具体地该颗粒物质的至少95重量％穿过或将穿过在适用的情况下400目。
[0058]作为另外一种选择或除此之外，颗粒物质的颗粒的质量中值直径，如通过马尔文激光衍射所测定，通常有利地为至多30微米，更有利地至多25微米，甚至更有利地至多20微米以及最有利地至多15微米。对于湿式涂布而言，方法可有利地包括一个或多个工序，例如高压均化，以制备包含亚微米颗粒(即，其质量中值直径小于I微米)的分散体。
[0059]作为另外一种选择或除此之外，如通过基于Brunauer,Emmett and Teller, J.Am.Chem.Soc.，vol.60, p.577 (1960) (Brunauer、Emmett 和 Teller,《美国化学学会志》，第 60卷,第577页，1960年)的理论的方法所测定,所述理论如使用Beckman Coulter SA3100表面积和孔径分析器“BET比表面积”，颗粒物质的比表面积理想地等于或大于2m2/g，具体地大于3m2/g。
[0060]硬脂酸镁以及硬脂酸镁和棕榈酸镁的混合物是尤其优选的。包含结晶的硬脂酸镁和/或棕榈酸镁的颗粒物质是尤其优选的，具体地结晶的硬脂酸镁和/或棕榈酸镁包括一般而言长的点阵间距，如等于或大于10的晶格间距，如通过X射线衍射研究而测定。
[0061]实验部分
[0062]实骀1-湿式凃布:
[0063]将IOg硬脂酸镁(得自飞世尔科技公司(FISCHER SCIENTIFIC)批次432021的NF，~10微米，硬脂酸≥40%;硬脂酸和棕榈酸总量> 90% )添加到脱水乙醇(400g)中并且使用Silverson混合机高剪切混合I分钟。将分散体添加到Avestin C50匀化器的产品容器中并且使用再循环在20，OOOp.s.1.下处理30分钟。取自所得分散体的样品的微观分析表明，颗粒物质具有约0.5 μ m的相对均匀粒度。
[0064]将多个阀芯(由不锈钢阀杆、不锈钢阀弹簧、外隔膜腈密封件和内槽腈密封件组成的子组件(参见图1a和Ib))浸溃在制备的分散体中，并且随后允许在托盘上排液，同时让溶剂蒸发。
[0065]图1a和Ib中所示类型的计量剂量的阀由经涂布的芯以及其他必要的未涂布部件零件(即计量罐、抽瓶器和套管)组装而成。
[0066]通过以下过程制备吸入器:将由1.97mg/ml硫酸沙丁胺醇(大部分颗粒在I至3微米范围内)和HFA134a组成的制剂冷灌装到IOml铝罐内，将组装阀卷曲到罐上并且最终允许吸入器加热至室温。如下所述对如此制备的吸入器进行击发力、复位力和摩擦测试。
[0067]作为比较，制备具有硅化(二甲基硅氧烷)阀的计量剂量的吸入器。
_8] 力测暈方法
[0069]让密封件在气溶胶装置中适应7天的一段时间之后，接下来为用于在装置的使用期限内致动不同剂量之后测试阀的力特性的方法，如下所规定:
[0070]1.将气溶胶装置插入新的致动器内，并且使吸入器准备好，即用轻柔的摇动动作将吸入器180。倒置摇动至少10秒并且立即击发要耗掉的两次喷射。
[0071]2.称重气溶胶装置与致动器，然后击发一次喷射。重复五次，然后进一步称重，并且通过减去重量计算五次喷射重量。
[0072]3.击发两次灌注喷射。将气溶胶装置插入拉伸试验机中，并且记录按20mm/min用于阀的击发和复位的阀行进的力的分布。记录击发阀的力，这与其中杆侧孔在其向内行进过程中第一次穿透弹性体外密封件的循环中的点相对应。记录阀的复位力，这与杆凹槽在其向外行进过程中第一次穿透槽密封件的循环中的点相对应。摩擦表示在规定的阀杆行进下向外的力和复位力中的差值的一半。
[0073]4.再重复步骤3两次。
[0074]5.使用自动阀击发器击发40次要耗掉的喷射。
[0075]6.重复步骤I至5。
[0076]7.重复步骤I至4，然后使用自动阀击发器击发要耗掉的40次喷射。
[0077]8.重复步骤I至4。
[0078]执行步骤I至4的四个时刻称为阶段I至4并且分别代表喷射次数22-30、78_86、134-142和190-198。结果汇总于图6a至6c中；□未处理过；?硅化；和Λ经硬脂酸镁湿式涂布。
[0079]实骀2~干式凃布:
[0080]将弹性体外隔膜腈密封件(总重量为57克)置于250ml的烧杯中，并且按照如下表中所指出的量添加干燥的颗粒硬脂酸镁((蔬菜等级)PARTEC? LUB MST，得自默克公司(MERCK)批次K41295363043 ;质量中值直径为约5微米的颗粒)。
[0081]表1
[0082]
【权利要求】
1.一种制备用于药物吸入装置中的计量剂量的阀或用于药物吸入装置中的计量剂量的阀的部件的方法，其中将分别涂布所述阀或部件的表面的至少一部分，所述方法包括以下步骤: a)分别提供所述阀或所述部件；以及 b)分别在所述阀或所述部件的表面的所述至少一部分上形成涂层，其中所述涂层包含选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸铝、硬脂酸、棕榈酸镁、棕榈酸钙、棕榈酸锌或棕榈酸铝、棕榈酸以及它们的混合物的颗粒物质。
2.一种制备用于药物吸入装置中的计量剂量的阀的方法，其中将涂布所述阀的部件的表面的至少一部分，所述方法包括以下步骤: a)提供所述阀的所述部件； b)在所述部件的表面的所述至少一部分上形成涂层，其中所述涂层包含选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸铝、硬脂酸、棕榈酸镁、棕榈酸钙、棕榈酸锌或棕榈酸铝、棕榈酸以及它们的混合物的颗粒物质；以及 c)使用所述经涂布的部件和在适用的情况下其他阀部件组装所述阀。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述部件为单个零件或子组件。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述部件为在由所述药物吸入装置储存或递送期间可移动的部件或与可移动部件接触的部件。
5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述部件为密封件或所述部件包括密封件或所述部件为与密封件接触的部件，具体地所述部件为密封件或包括密封件的部件。
6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述部件为密封件并且包含腈、EPDM、氯丁橡胶、丁基橡胶、氯丁基橡胶或热塑性弹性体。
7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述部件为阀杆，具体地由包含不锈钢、聚甲醛、聚对苯二甲酸丁二醇酯、尼龙、PEEK、聚甲基戊烯、聚苯硫醚、热致液晶聚合物或PTFE的材料制成的阀杆。
8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述部件为弹簧，具体地由不锈钢制成的弹黃。
9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述部件为包括阀杆和一个或多个密封件的子组件，具体地所述子组件还包括弹簧。
10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中分别在所述阀或所述部件的表面的所述至少一部分上形成涂层的所述步骤包括使所述阀或所述部件的表面的所述至少一部分在适用的情况下与干燥形式的颗粒物质接触以提供所述涂层；或 使所述阀或所述部件的表面的所述至少一部分在适用的情况下与悬浮于流体和/或溶解于流体中的颗粒物质接触并且随后除去所述流体以提供所述涂层。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述流体包括水、烃、醇、酯、碳氟化合物或它们的混合物，具体地所述流体包括挥发性烃、挥发性醇、挥发性酯、挥发性碳氟化合物或它们的混合物，更具体地所述流体包括正己烷、正庚烷、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、HFE7100或它们的混合物。
12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述颗粒物质为解聚的，使得所述颗粒物质的至少90重量％穿过或将穿过在适用的情况下325目，具体地所述颗粒物质的至少90重量％穿过或将穿过在适用的情况下400目，更具体地所述颗粒物质的至少95重量％穿过或将穿过在适用的情况下400目；和/或 所述颗粒物质的颗粒的平均中值直径为至多30微米，具体地至多25微米，更具体地至多20微米，甚至更具体地至多15微米；和/或 所述颗粒物质的比表面积等于或大于2m2/g，具体地等于或大于3m2/g ;和/或 所述颗粒物质为平坦的或板状，具体地所述颗粒物质的颗粒的质量平均纵横比等于或大于5，更理想地等于或大于10。
13.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述颗粒物质包含硬脂酸镁、棕榈酸镁或它们的混合物。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述颗粒物质包含结晶的硬脂酸镁、棕榈酸镁或它们的混合物，具体地晶格间距等于或大于10的结晶的硬脂酸镁、棕榈酸镁或它们的混合物。
15.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述药物吸入装置为加压的计量剂量的药物吸入装置，具体地加压的计量剂量的吸入器。
16.一种用于药物吸入装置中的计量剂量的阀，其中在将所述阀附接到所述药物吸入装置的药物容器之前涂布所述阀的部件的表面的至少一部分，并且其中所述涂层包含选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸铝、硬脂酸、棕榈酸镁、棕榈酸钙、棕榈酸锌或棕榈酸铝、棕榈酸以及它们的混合物的颗粒物质。
17.根据权利要求16所述的阀，其中所述部件为单个零件或子组件。
18.根据权利要求16或17所述的阀，其中所述部件为在由所述药物吸入装置储存或递送期间可移动的部件或与可移动部件接触的部件。
19.根据权利要求16至18中任一项所述的阀，其中所述部件为密封件或包括密封件或为与密封件接触的部件，具体地所述部件为密封件或包括密封件的部件。
20.根据权利要求16至19中任一项所述的阀，其中所述部件为密封件并且包含腈、EPDM、氯丁橡胶、丁基橡胶、氯丁基橡胶或热塑性弹性体。
21.根据权利要求16至20中任一项所述的阀，其中所述部件为阀杆，具体地由包含不锈钢、聚甲醛、聚对苯二甲酸丁二醇酯、尼龙、PEEK、聚甲基戊烯、聚苯硫醚、热致液晶聚合物或PTFE的材料制成的阀杆。
22.根据权利要求16至21中任一项所述的阀，其中所述部件为弹簧，具体地由不锈钢制成的弹簧。
23.根据权利要求16至22中任一项所述的阀，其中所述部件为包括阀杆和一个或多个密封件的子组件，具体地所述子组件还包括弹簧。
24.根据权利要求16至23中任一项所述的阀，其中所述颗粒物质为解聚的，使得所述颗粒物质的至少90重量％穿过或将穿过在适用的情况下325目，具体地所述颗粒物质的至少90重量％穿过或将穿过在适用的情况下400目，更具体地所述颗粒物质的至少95重量％穿过或将穿过在适用的情况下400目；和/或 所述颗粒物质的颗粒的平均中值直径为至多30微米，具体地至多25微米，更具体地至多20微米，甚至更具体地至多15微米；和/或 所述颗粒物质的比表面积等于或大于2m2/g,具体地等于或大于3m2/g ；所述颗粒物质的颗粒为平坦的或板状，具体地所述颗粒物质的颗粒的质量平均纵横比等于或大于5，更理想地等于或大于10 ;和/或 其中所述颗粒物质包含硬脂酸镁、棕榈酸镁或它们的混合物，具体地结晶的硬脂酸镁、棕榈酸镁或它们的混合物，更具体地晶格间距等于或大于10的结晶的硬脂酸镁、棕榈酸镁或混合物。
25.根据权利要求16至24中任一项所述的阀，其中所述药物吸入装置为加压的计量剂量的药物吸入装置，具体地加压的计量剂量的吸入器。
26.—种包括计量剂量阀的药物吸入装置，其中所述阀的部件的表面的至少一部分被涂布，所述涂层包含选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸铝、硬脂酸、棕榈酸镁、棕榈酸钙、棕榈酸锌或棕榈酸铝、棕榈酸以及它们的混合物的颗粒物质，并且其中灌装到所述装置内的药物气溶胶制剂基本上不含硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸铝、硬脂酸、棕榈酸镁、棕榈酸钙、棕榈酸锌或棕榈酸铝以及棕榈酸。
27.根据权利要求26所述的装置，其中所述药物气溶胶制剂不含硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸铝、硬脂酸、棕榈酸镁、棕榈酸钙、棕榈酸锌或棕榈酸铝以及棕榈酸。
28.根据权利要求26或27所述的装置，其中所述药物气溶胶制剂包含药物或药物和液 化推进剂的组合，所述液化推进剂选自HFA134a、HFA227以及它们的混合物。
29.根据权利要求26至28中任一项所述的装置，其中所述药物气溶胶制剂中的所述药物包括沙丁胺醇、特布他林、异丙托铵、氧托溴铵、噻托溴铵、阿地溴铵、格隆溴铵、倍氯米松、氟尼缩松、布地奈德、莫米松、环索奈德、色甘酸钠、奈多罗米钠、酮替芬、氮卓斯汀、麦角胺、环孢霉素、沙美特罗、氟地松、福莫特罗、丙卡特罗、茚达特罗、TA2005、维兰特罗、奥马珠单抗、齐留通、胰岛素、喷他脒、降钙素、亮丙立德、α-1-抗胰蛋白酶、干扰素、曲安西龙及其药用的盐和酯。
30.根据权利要求26至29中任一项所述的装置，其中所述药物气溶胶制剂实质上不含可溶性表面活性剂，具体地基本上不含可溶性表面活性剂，更具体地不含可溶性表面活性剂；和/或 其中所述药物气溶胶制剂包含相对于所述制剂而言小于5重量％的乙醇，具体地所述药物气溶胶制剂实质上不含乙醇，更具体地所述药物气溶胶制剂不含乙醇。
31.根据权利要求26至30中任一项所述的装置，其中所述部件为单个零件或子组件。
32.根据权利要求26至31中任一项所述的装置，其中所述部件为密封件或包括密封件或为与密封件接触的部件，具体地所述部件为密封件或包括密封件的部件。
33.根据权利要求26至32中任一项所述的装置，其中所述部件为密封件并且包含腈、EPDM、氯丁橡胶、丁基橡胶、氯丁基橡胶或热塑性弹性体。
34.根据权利要求26至33中任一项所述的装置，其中所述部件为阀杆，具体地由包含不锈钢、聚甲醛、聚对苯二甲酸丁二醇酯、尼龙、PEEK、聚甲基戊烯、聚苯硫醚、热致液晶聚合物或PTFE的材料制成的阀杆。
35.根据权利要求26至34中任一项所述的装置，其中所述部件为弹簧，具体地由不锈钢制成的弹黃。
36.根据权利要求26至35中任一项所述的装置，其中所述部件为包括阀杆和一个或多个密封件的子组件，具体地所述子组件还包括弹簧。
37.根据权利要求26至36中任一项所述的装置，其中所述颗粒物质为解聚的，使得所述颗粒物质的至少90重量％穿过或将穿过在适用的情况下325目，具体地所述颗粒物质的至少90重量％穿过或将穿过在适用的情况下400目，更具体地所述颗粒物质的至少95重量％穿过或将穿过在适用的情况下400目；和/或 所述颗粒物质的颗粒的平均中值直径为至多30微米，具体地至多25微米，更具体地至多20微米，甚至更具体地至多15微米；和/或 所述颗粒物质的表面积等于或大于2m2/g，具体地等于或大于3m2/g ;和/或所述颗粒物质的颗粒为平坦的或板状，具体地所述颗粒物质的颗粒的质量中值纵横比等于或大于5，更理想地等于或大于10 ;和/或 其中所述颗粒物质包含硬脂酸镁、棕榈酸镁或它们的混合物，具体地结晶的硬脂酸镁、棕榈酸镁或它们的混合物，更具体地晶格间距等于或大于10的结晶的硬脂酸镁、棕榈酸镁或混合物。
38.根据权利要求36至37中任一项所述的装置 ，其中所述药物吸入装置为加压的计量剂量的药物吸入装置，具体地加压的计量剂量的吸入器。
【文档编号】A61M11/00GK103619389SQ201280029143
【公开日】2014年3月5日 申请日期:2012年6月12日 优先权日:2011年6月15日
【发明者】菲利普·A·金肯斯 申请人:3M创新有限公司