作为mglu2受体激动剂的双环(3.1.0)己烷-2,6-二羧酸衍生物的制作方法
【专利摘要】本发明提供了用于治疗躁郁症、精神分裂症和广泛性焦虑症的新mGlu2激动剂。
【专利说明】作为MGLU2受体激动剂的双环(3.1 . O)己烷-2’ 6- 二羧酸
衍生物
[0001]本发明涉及mGlu2受体激动剂化合物，特别是其前药及其盐以及药物组合物和这类化合物，特别是前药及其盐的治疗用途。
[0002]L-谷氨酸是中枢神经系统中的主要兴奋性神经递质并被称为兴奋性氨基酸。代谢型谷氨酸(mGlu)受体是调节神经元兴奋性的G-蛋白-偶联受体。已将神经学或精神病学病症的治疗与mGlu兴奋性氨基酸受体的选择性激活联系。许多研究支持II组mGlu受体(其包括mGlu2和/或mGlu3)激活用于治疗精神分裂症。更特别地，最近数据表明mGlu2/3受体激动剂具有抗精神病药物特性并且可对精神分裂症的治疗提供新的替代物。mGlu2和mGlu3受体基因敲除小鼠中的研究表明mGlu2/3受体激动剂的抗精神病药物样活性是mGlu2介导的。研究还表明mGlu2/3激动剂具有抗焦虑药、抗抑郁药和神经保护特性。因此，mGlu2受体激动剂可用于治疗精神病学病症如躁郁症(还称为躁狂抑郁症)、还称为躁狂抑郁症、精神分裂症和广泛性焦虑症。
[0003]W09717952公开了某些声称为代谢型谷氨酸受体的拮抗剂或激动剂的4_取代的双环[3.1.0]己烷化合物。W003104217公开了声称为mGlu2受体激动剂化合物的前药形式的双环[3.1.0]己烷和杂双环[3.1.0]己烷化合物。
[0004]过度谷氨酸调节(tone)已经涉及许多中枢神经系统的疾病状态；然而，纠正这种病理生理学状态的有效药物缺少临床实践。特别地，由于缺乏具有合适类药性质的mGlu2激动剂，因此仍未实现临床应用。因此，仍亟需强效mGlu2激动剂。还亟需有效的mGlu2激动剂。本发明提供了为强效和有效的mGlu2激动剂的新的4-取代的双环[3.1.0]己烷，特别地包括其前药，所述前药提供适用于临床开发的增强的生物利用度。本发明的这类新化合物能解决强效、有效治疗精神病学病症如躁郁症、精神分裂症和广泛性焦虑症的需求。
[0005]本发明提供了下式的化合物或其药物可接受的盐
【权利要求】
1.下式的化合物或其药物可接受的盐
2.如权利要求1所述的化合物或其药物可接受的盐，其中
3.如权利要求1至2中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐，其中R2为氢、2，2- 二甲基-丙酰氧基甲基或任选被一至两个氟原子、-CF3或-OCH3取代的苄基，且R3为氢、2，2- 二甲基-丙酰氧基甲基或任选被一至两个氟原子、-CF3或-OCH3取代的苄基。
4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐，其中R1为
5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐，其中R2为氢。
6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐，其中R3为氢。
7.如权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐，其中R4为氢。
8.药物组合物，其包含权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐以及药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
9.如权利要求8所述的药物组合物，其还包含一种或多种其它的治疗剂。
10.治疗选自躁郁症、精神分裂症和广泛性焦虑症的精神病学病症的方法，其包括给予需要其的患者有效量的权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述精神病学病症为躁郁症。
12.如权利要求10所述的方法，其中所述精神病学病症为精神分裂症。
13.如权利要求10所述的方法，其中所述精神病学病症为广泛性焦虑症。
14.权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐，其用于治疗。
15.权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐，其用于治疗选自躁郁症、精神分裂症和广泛性焦虑症的精神病学病症。
16.权利要求15所述的化合物或其药物可接受的盐，其用于治疗躁郁症。
17.权利要求15所述的化合物或其药物可接受的盐，其用于治疗精神分裂症。
18.权利要求15所述的化合物或其药物可接受的盐，其用于治疗广泛性焦虑症。
19.权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐在制备用于治疗选自躁郁症、精神分裂症和广泛性焦虑症的精神病学病症的药物中的用途。
【文档编号】A61P25/22GK103596933SQ201280029080
【公开日】2014年2月19日 申请日期:2012年6月7日 优先权日:2011年6月17日
【发明者】T.T.K.曼, J.A.蒙, C.蒙特罗萨尔加多, L.普里托, L.沃尔顿, D.E.塔珀 申请人:伊莱利利公司