干粉万古霉素组合物以及相关方法
【专利摘要】本发明涉及干粉万古霉素组合物以及用于给予和制备这种组合物的方法。可通过肺部给药以有效地治疗和/或预防受试对象中细菌感染的量向受试对象给予本发明的组合物。给予有效量的本发明组合物在患有肺炎、囊性纤维化、支气管扩张症、或者其它具有受试对象气道和/或肺的细菌感染的慢性肺病的受试对象中的革兰氏阳性菌感染治疗中是特别有用的。
【专利说明】干粉万古霉素组合物以及相关方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2011年5月19日提交的美国专利申请序列号61/487，971的优先权，该专利申请的内容以参考的方式并入本文中。
【背景技术】
[0003]万古霉素是一种在预防和治疗由革兰氏阳性菌所引起感染中使用的糖肽类抗生素。万古霉素是对应于具有下式的化合物的国际非专有名称(INN):
[0004]
【权利要求】
1.一种包含万古霉素或其药学上可接受盐的组合物，其中所述组合物是干粉。
2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述药学上可接受的盐包括万古霉素盐酸盐。
3.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，该组合物还包含疏水性氨基酸。
4.如权利要求3所述的组合物，其特征在于，所述疏水性氨基酸是选自下组:色氨酸、酪氨酸、亮氨酸、三亮氨酸和苯丙氨酸。
5.如权利要求3所述的组合物，其特征在于，所述疏水性氨基酸是亮氨酸。
6.如权利要求3所述的组合物，其特征在于，所述疏水性氨基酸是以少于所述组合物的50重量％的量而存在。
7.如权利要求3所述的组合物，其特征在于，所述疏水性氨基酸是以少于所述组合物的30重量％的量而存在。
8.如权利要求3所述的组合物，其特征在于，所述疏水性氨基酸是以少于所述组合物的约10重量％ -约20重量％的量而存在。
9.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物还包含碳水化合物填充剂。
10.如权利要求9所述的组合物，其特征在于，所述碳水化合物填充剂选自下组:乳糖、甘露醇、海藻糖、棉子糖和麦芽糊精。
11.如权利要求9所述的组合物，其特征在于，所述碳水化合物填充剂是海藻糖。·
12.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述干粉包含具有小于或等于约10μ m的质量中值空气动力学直径的颗粒。
13.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述干粉包括具有大于或等于约10μ m的质量中值空气动力学直径的颗粒。
14.如权利要求12所述的组合物，其特征在于，所述颗粒中至少95%的所述颗粒具有小于约10 μ m的质量中值空气动力学直径。
15.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述干粉包含具有大于或等于约Iμ m且小于或等于约5 μ m的质量中值空气动力学直径的颗粒。
16.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述干粉被包封在胶囊中。
17.如权利要求16所述的组合物，其特征在于，以所述胶囊包含羟丙基甲基纤维素。
18.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述干粉的含水量在约10重量％以下。
19.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述干粉的含水量在约7重量％以下。
20.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述干粉基本上是无定形的。
21.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，复溶粉末的PH值为大于3.0、大于3.5或大于4.0。
22.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述干粉具有大于约0.4g/cm3的振实密度。
23.如权利要求1所述的组合物，其特征在于: 所述干粉具有大于约0.4g/cm3的振实密度； 其中万古霉素或其药学上可接受的盐是以所述组合物的约90重量％的量而存在；并且 其中所述组合物还以所述组合物约10重量％的量包含亮氨酸。
24.如权利要求23所述的组合物，其特征在于，所述组合物提供在1和3小时之间的中位Tmax值。
25.如权利要求23所述的组合物，其特征在于，所述组合物提供大于或等于1小时的中位Tmax值。
26.如权利要求23所述的组合物，其特征在于，所述组合物提供大于或等于30分钟的中位Tmax值。
27.如权利要求23所述的组合物，其特征在于，所述组合物提供小于或等于6小时的中 位Tmax值。
28.如权利要求23所述的组合物，其特征在于，所述组合物提供在约ηX 620ng/mL的约50%至约150%范围内的万古霉素的平均最大血浆浓度(Cmax)，其中η为0.01至10的值并且当万古霉素的剂量为80mg时η为1。
29.如权利要求23所述的组合物，其特征在于，所述组合物提供大于6小时的中位t1/2值。
30.如权利要求23所述的组合物，其特征在于，所述组合物提供约8小时的中位t1/2值。
31.如权利要求23所述的组合物，其特征在于，所述干粉组合物提供40%或更大的递送效率。
32.如权利要求22所述的组合物，其特征在于，所述干粉组合物提供60%或更大的递送效率。
33.如权利要求23所述的组合物，其特征在于，所述干粉组合物提供40%或更大的绝对生物利用度。
34.如权利要求23所述的组合物，其特征在于，所述万古霉素或其药学上可接受的盐是以约80mg的量存在于所述干粉组合物中，并且其中所述干粉组合物提供:在约620ng/mL的约50%至约150%范围内的万古霉素平均最大血浆浓度(Cmax)；在约6250nghr/mL的约50%至约150%范围内的平均AUQ^h值；以及在约0.75小时至约3小时范围内的中位Tmax值，其中所述的万古霉素最大血浆浓度、所述AUC^h值和所述Tmax值是在所述干粉组合物的单次肺部给药后进行测量。
35.如权利要求23所述的组合物，其特征在于，所述万古霉素或其药学上可接受的盐是以约nX80mg的量存在于所述干粉组合物中，并且其中所述干粉组合物提供:在约nX620ng/mL的约50%至约150%范围内的万古霉素平均最大血浆浓度(Cmax)；在约ηX 6250nghr/mL的约50%至约150%范围内的平均AUCQ_24h值；以及在约0.5小时至约6小时范围内的中位T_值，其中所述的万古霉素最大血浆浓度、所述Αυ(ν24--值和所述Tmax值是在所述干粉组合物的单次肺部给药后进行测量；其中η为0.01至10的值。
36.一种包括通过肺部给药向受试对象给予干粉组合物的方法，所述干粉组合物包含万古霉素或其药学上可接受的盐。
37.如权利要求32所述的方法，其特征在于，所述受试对象是具有肺部或气道感染的哺乳动物。
38.如权利要求33所述的方法，其特征在于，所述肺部或气道感染是由对万古霉素或其药学上可接受盐敏感的细菌或其它病原体所引起。
39.如权利要求33所述的方法，其特征在于，所述肺部或气道感染是由革兰氏阳性菌引起。
40.如权利要求35所述的方法，其特征在于，所述革兰氏阳性菌是甲氧西林耐药性金黄色葡萄球菌。
41.如权利要求33所述的方法，其特征在于，所述受试对象患有囊性纤维化、支气管扩张或肺炎。
42.如权利要求33所述的方法，其特征在于，使用干粉吸入器来给予所述干粉组合物。
43.如权利要求38所述的方法，其特征在于，所述干粉吸入器是基于胶囊的干粉吸入器。
44.如权利要求39所述的方法，其特征在于，所述基于胶囊的干粉吸入器是Monodose吸入器。
45.如权利要求32所述的方法，其特征在于，所述组合物提供在I和3小时之间的中位Tmax 值。
46.如权利要求32所述的方法，其特征在于，所述组合物提供大于或等于30分钟的中位Tmax值。
47.如权利要求32所述的方法，其特征在于，所述组合物提供小于或等于6小时的中位Tmax 值。
48.如权利要求32所述的方法，其特征在于，所述组合物提供在约nX620ng/mL的约50%至约150%范围内的万古霉素平均最大血浆浓度(Cmax)，其中η为0.01至10的值并且当万古霉素的剂量为80mg时η为I。
49.如权利要求32所述的方法，其特征在于，所述组合物提供大于6小时的中位t1/2值。
50.如权利要求32所述的方法，其特征在于，所述组合物提供约8小时的中位t1/2值。
51.如权利要求32所述的方法，其特征在于，所述干粉组合物提供40%或更大的递送效率。
52.如权利要求32所述的方法，其特征在于，所述干粉组合物提供60%或更大的递送效率。
53.如权利要求32所述的方法，其特征在于，所述干粉组合物提供40%或更大的绝对生物利用度。
54.如权利要求23所述的组合物，其特征在于，所述万古霉素或其药学上可接受的盐是以约nX80mg的量存在于所述干粉组合物中，并且其中所述干粉组合物提供: 在约η X 620ng/mL的约50%至约150%范围内的万古霉素平均最大血浆浓度(Cmax)；在约ηX 6250nghr/mL的约50%至约150%范围内的平均AUCQ_24h值；以及在约0.5小时至约6小时范围内的中位Tniax值，其中所述的万古霉素最大血浆浓度、所述AUCV24h值和所述Tmax值是在所述干粉组合物的单次肺部给药后进行测量； 其中η为0.01-10的值。
55.一种包括对包含万古霉素或其药学上可接受盐以及疏水性氨基酸的水溶液组合物进行喷雾干燥从而形成干粉组合物的方法。
56.如权利要求55所述的方法，其特征在于，所述干粉基本上是无定形的。
57.如权利要求55所述的方法，其特征在于，所述包含万古霉素或其药学上可接受盐以及疏水性氨基酸的水溶液组合物具有至少1重量％的固体含量。
58.如权利要求55所述的方法，其特征在于，所述包含万古霉素或其药学上可接受盐以及疏水性氨基酸的水溶液组合物具有至少2重量％的固体含量。
59.如权利要求55所述的方法，其特征在于，所述包含万古霉素或其药学上可接受盐以及疏水性氨基酸的水溶液组合物具有至少4重量％的固体含量。
60.一种包含万古霉素或其药学上可接受盐的组合物，其中所述组合物是干粉。
61.如权利要求60所述的组合物，其特征在于，所述组合物提供大于或等于30分钟的中位Tmax值。
62.如权利要求60所述的组合物，其特征在于，所述组合物提供小于或等于6小时的中位Tmax值。
63.如权利要求60所述的组合物,其特征在于,所述组合物提供在约nX620ng/mL的约50%至约150%范围内的万古霉素平均最大血浆浓度(Cmax)，其中η为0.01至10的值并且当万古霉素的剂量为80mg时η为1。
64.如权利要求60所述的组合物，其特征在于，所述组合物提供大于6小时的中位t1/2值。
65.如权利要求60所述的组合物，其特征在于，所述干粉组合物提供40%或更大的递送效率。
66.如权利要求60所述的组合物，其特征在于，所述干粉组合物提供40%或更大的绝对生物利用度。
67.如权利要求60所述的组合物，其中所述万古霉素或其药学上可接受盐是以约nXSOmg的量存在于所述干粉组合物中，并且其中所述干粉组合物提供:在约n X620ng/mL的约50%至约150%范围内的万古霉素平均最大血浆浓度(Cmax)；在约ηX 6250nghr/mL的约50%至约150%范围内的平均AUCQ_24h值；以及在约0.5小时至约6小时范围内的中位T_值，其中所述的万古霉素最大血浆浓度、所述Αυ(ν24--值和所述Tmax值是在所述干粉组合物的单次肺部给药后进行测量；其中η为0.01至10的值。
【文档编号】A61K38/14GK103717231SQ201280035537
【公开日】2014年4月9日 申请日期:2012年5月21日 优先权日:2011年5月19日
【发明者】J·洛德, J·T·乔希凯宁, H·E·斯奈德, P·索尼, M-C·郭 申请人:萨瓦拉股份有限公司