制备5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酸及其衍生物的方法
【专利摘要】本发明一般而言涉及制备5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酸及其衍生物的改良方法，其是在合成生物活性分子，尤其是在合成丙型肝炎病毒NS5A抑制剂中有用的中间体。具体而言，本发明涉及制备式(Ia)、(Ib)和(Ic)化合物的方法和中间体。
【专利说明】制备5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酸及其衍生物的方法
[0001]相关申请
[0002]本申请要求2011年5月18日提交的美国临时申请编号61/487，436的权益。上述申请的全部教导引入本文作为参考。
【技术领域】
[0003]一般而言，本发明涉及制备5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酸及其衍生物的改良方法，其是在合成生物活性分子，尤其是在合成丙型肝炎病毒NS5A抑制剂中有用的中间体。
[0004]发明背景
[0005]已经发现，5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酸或者4-螺环丙基脯氨酸及其衍生物是在制备用于治疗HCV感染的药物中有用的中间体(例如，参见:W02009/102325A1、W02010/099527A1和W02010/132601A1)。一般而言，4-螺环丙基脯氨酸衍生物的制备涉及使用通过Simmon-Smith反应产生的金属卡宾体或其不同的变体(例如Et2Zn/ClCH21、Et2Zn/CH2I2/CF3C00H)对4-环外亚甲基取代的脯氨酸化合物进行处理。该反应经历不完全的转化，因此产率低且难以纯化。该方法还经常需要使用过量的极度空气敏感和高度易燃的试剂Et2Zn,其难以处理且产生巨大的火灾危险。这些目前的方法不适合大规模的合成。急需开发制备4-螺环丙基脯氨酸衍生物的实用合成方法。
[0006]发明概述
[0007]本发明提供了制备式(I)化合物的方法:
[0008]
【权利要求】
1.制备式(I)化合物的方法:
2.如权利要求1所述的方法，其中步骤(c)的二卤代卡宾是由三卤代乙酸盐任选地在卤化物盐或相转移催化剂存在下经热分解产生；且用于步骤(d)的还原加氢脱卤反应的条件包括还原性自由基条件或单电子转移条件。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中R是氢、任选被取代的烷基或任选被取代的芳基。
4.如权利要求1或2所述的方法，其中PG是-C(O)-OR。
5.如权利要求1或2所述的方法，其中R是氢、甲基、苄基、叔丁基或苯基；PG是氢、Boc或Cbz ;且X在任何情况下独立地是氢或溴，且两个X基团中至少一个是溴。
6.如权利要求1或2所述的方法，其中步骤(c)包括将式(IV)化合物的环外烯族双键的二卤代卡宾环化，得到式(V)化合物的二卤代的环丙烷基团，且步骤(d)包括式(V)化合物的还原加氢脱卤反应。
7.如权利要求1所述的方法，其中二卤代卡宾是由三卤代乙酸盐任选地在卤化物或相转移催化剂存在下经热分解产生。
8.如权利要求1所述的方法，其中二卤代卡宾是由三氯乙酸钠或三溴乙酸钠在溴化季铵盐或氯化季铵盐的存在下经热分解产生。
9.如权利要求1所述的方法，其中步骤⑷包括将式(V)化合物与还原性自由基试剂或单电子试剂反应。
10.如权利要求9所述的方法，其中还原性自由基试剂是锡烷、硅烷、硫化物或低化合价的磷试剂，在自由基引发剂的存在下。
11.如权利要求10所述的方法，其中还原性自由基试剂是三(三甲基硅烷基)硅烷或次磷酸(H3PO2)。
【文档编号】A61K31/215GK103687489SQ201280035469
【公开日】2014年3月26日 申请日期:2012年5月17日 优先权日:2011年5月18日
【发明者】Y-L·邱, 彭小文, I·J·金, 曹晖, D·唐, Y·S·奥, G·王, G·徐 申请人:埃南塔制药公司