用于治疗肿瘤的联合的药物组合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及使用低氘水（DDW）用于制备用于预防或治疗肿瘤性疾病的联合的药用组合物，其中所述组合物包括氘含量为0.01-135ppm的DDW和一种或多种抗肿瘤剂，可选地与一种或多种常用的药用辅料一起。进一步地，本发明涉及用于辅助治疗肿瘤性疾病的药物组合物，其中所述组合物包括氘含量为0.01-135ppm的DDW和一种或多种抗肿瘤剂，可选地与一种或多种常用的药用辅料一起。本发明还涉及通常在治疗中应用的含水药物组合物，其中所述含水成分为氘含量为0.01-135ppm的DDW。
【专利说明】用于治疗肿瘤的联合的药物组合物
[0001]本发明的【技术领域】
[0002]本发明涉及一种联合的组合物，该联合组合物提高适用于治疗肿瘤患者的药物的疗效，该联合组合物含有低氘水(DDW)和已知的抗肿瘤剂。本发明还涉及含有DDW的水基药物组合物。
[0003]本发明的【背景技术】
[0004]在发达国家，恶性肿瘤是导致死亡的第二大原因。经过几十年的增长，在这些国家中，肿瘤死亡率能够稳定下来，并能够实现某些类型的肿瘤最低限度的减少；但全球世界卫生组织预报预测恶性肿瘤的死亡率和发病率将进一步显著地增加。在每个国家，充分地照料肿瘤患者意味着对保健系统不断地增加负担，对经济也是如此。多亏分子生物学在过去二、三十年的巨大发展，在细胞分裂的调控中至关重要的生化和基因工程可能会显露出来。因此，源于目的性开发的一些抗肿瘤药已被带到市场。在这些情况中，在已知肿瘤发生中心的蛋白质的三维结构下，已经设计了抑制这些蛋白质的功能的分子；或是已开发出来其他阻断参与信号传递的受体的蛋白质。(在较早的几十年间，癌症治疗药物的开发是基于筛选成千上万的分子，并寻找杀死癌细胞的那个分子。这类药物偶然会发生危及生命的副效应，这在一定程度上解释了死亡。)考虑到这些基础科学和药物研究的重要成就，为什么越来越迫切的癌症问题不能被应对甚至是不好理解的。世界卫生组织预测，到2020年有1000万人的死亡，而相比之下，2010年为600万，虽然200-300个新抗癌药物在临床阶段中正在逐年被测试。
[0005]这项90年代初开始的研究标志着抗肿瘤药物发展的新方向。该发展是基于天然氘(D)在细胞分裂调控中的重要作用的认识。在过去的一年中，基于匈牙利 优先权日:的专利在许多国家被授予(例如，等同的匈牙利专利HU208084和HU 209787);和发表的科技论文(Gabor Somlyai, Gabo r Jancso, Gyorgy Jakli1Kornelia Vass, Balazs Barna, Viktor
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[0006]在肿瘤治疗中，与其它疾病的治疗类似，增强功效的一种方法是联合两或三种药物来增加治愈的机会。在肿瘤治疗中，这个过程被特别指出，是因为大量的情况被识别的太晚了以致于采用现有的可用手段不能实现完全治愈。肿瘤的异质性被进一步降低了治愈的机会，且常常发展为抵抗。异质性可存在于肿瘤内部，因为中央和边缘细胞能表达显著不同的基因，从原发性肿瘤分离并在生物体远端位置处形成转移瘤的细胞和原代细胞之间的遗传差异进一步地增加了异质性。这可能会造成给定的药对抗原发性癌是可接受地有效的，但对抗转移瘤则是完全无效的。药物敏感性甚至在化学疗法的过程中发生改变。抵抗可能发展为针对一种药物，所以需要给予另一种具有不同作用部位的药物。在前列腺癌患者中，例如，通常观察到抗激素化疗在最初的第1-2年有效，但之后抵抗激素的癌细胞生长，使得之前的治疗没有效果。
[0007]到目前为止，肿瘤学`中的这些观察结果和适度的进展指出，一方面，需要开发出新药的最大效能，另一方面，应通过组合现有的治疗手段的方式增加效能。
[0008]当评估临床试验时，中位存活时间(MST)是最重要的参数之一。MST是时间跨度，在该时间跨度内半数患者死亡。通过比较接受各种治疗的组的存活数据，由MST通过给定治疗可以延长多少周或月检查所述存活数据。多亏过去几十年对患者的跟进，在给定肿瘤类型、阶段和治疗的幸存者身上获得了确切的统计数据。过去几十年的调查结果(TusnddyG, Gaudi I, Rejto L, Kasler M和Szentirmay Z:国家癌症登记处中的匈牙利癌症患者的生存机会Magy.0nkol.52:339-349, 2008)导致了可悲的结论:新的和更新的药物或组合在大多数情况下可以最低程度的增加MST，几周或1-2个月。
[0009]低氘组合物(DDW)的研究核实氘损耗的抗肿瘤效果，但在体外或在实验动物中单独使用DDW执行这项研究，没有给出在人类中的效果提示，也没有给出DDW与常规的抗肿瘤药物结合的可能的影响。抗肿瘤药物的异质性(碱化剂、抗代谢物、酪氨酸激酶抑制剂、免疫调节剂、荷尔蒙效应成分、血管生成抑制剂等)、它们的作用部位不同以及频繁的严重的副作用进一步使这个问题复杂化。在体外或小鼠实验没有提供有关如果抑制细胞生长药物(常常引起严重的副作用，破坏骨髓功能和免疫系统)与DDW结合，则存活的机会是如何被改变的可靠信息。
[0010]我们没有有关DDW在体内与细胞抑制剂组合如何显示出抗肿瘤作用的信息，以及可预期的寿命跨度如何受被影响的信息。这个问题对于由于细胞抑制剂治疗而显示低白细胞数量的患者尤为重要。所以该问题是，DDW的联合给药是否能够提高常规治疗的疗效，以及DDW是如何影响具有部分的未知作用机制的常规试剂的疗效。
[0011]在过去的18年中，接受常规的抗肿瘤治疗和消耗DDW的近2000例患者被跟进。跟进的患者的累积长度，从诊断到后续结束，超过五千年；并且在超过两千年的累计时间跨度内，患者消耗了约500吨DDW。近期经验的两个著名结论如下:1/在绝大多数情况下，与常规治疗相结合的DDW显著地增加了患者的可预期寿命跨度；2/DDW的功效可以通过最小化具有标准氘含量的流体的摄入量被最大化。这一事实是非常重要的，主要是因为癌症患者每天可以得到几升的输注，部分用于运送药物，部分用于保护肾脏、肝脏等抵抗化学疗法的有害副作用。经验显示，在疗程中即使省略DDW —或两天，或大大减少每天流体摄入量的比例，可以显著地降低其疗效。EDDIG
[0012]本发明的主要内容
[0013]本发明涉及一种低氘水(DDW)用于制备用于预防或治疗肿瘤性疾病的联合的药用组合物的用途，其中，所述组合物包括氘(D)含量为0.01-135ppm的DDW和一种或多种抗肿瘤剂，可选地与一种或多种常用的药用辅料一起。
[0014]上述组合物的配方可以是下述之一:输注液(infusion solution)、注射剂(injection)、腹腔注射液、用于冲洗的溶液、用于吸入的溶液或用于灌肠的溶液。
[0015]抗肿瘤剂可有利地选自酪氨酸激酶抑制剂、烷化剂、抗代谢物、植物生物碱、细胞毒性抗生素、单克隆抗体、抗雄激素、钼化合物、拓扑异构酶抑制剂、甲基酰肼(methylhydrazides)的。更具体地,所述试`剂可以是格列卫、5_氟尿嘧唳、泰索帝(Taxotere)、紫杉醇(taxoI)、卡钼、赫赛汀(Herceptin)、特罗凯(Tarceva)、健择(Gemzar )、顺钼、阿伐斯汀、爱宁达(Alinta)、安得卡(Androcur)、依立适(Estracyt)、诺雷德(Zoladex)、希罗达(Xeloda)、多柔比星、伊立替康。
[0016]在一个有利的情况下，所述联合的组合物包含用于治疗和预防乳腺癌的抗肿瘤药物，有利地选自泰索帝、紫杉醇、卡钼、赫赛汀中的。
[0017]在进一步有利的情况下，所述联合的组合物包含用于治疗和预防肺癌的抗肿瘤药物，有利地选自特罗凯、健择、紫杉醇、顺钼、爱宁达中的。
[0018]在进一步有利的情况下，所述联合的组合物包含用于治疗和预防前列腺癌的抗肿瘤药物，有利地选自安得卡、依立适、布舍瑞林(Supref ac t)、诺雷德中的。
[0019]在进一步有利的情况下，所述联合的组合物包含用于治疗和预防胰腺癌、结肠癌和直肠癌的抗肿瘤药物，有利地选自特罗凯、健择、希罗达、顺钼中的。
[0020]由于DDW和标准抗癌药物的相互作用，在有利的情况下后者可以降低到常规剂量的80-10%的剂量应用。
[0021]本发明还涉及一种用于辅助治疗肿瘤性疾病的药物组合物，其中所述药物组合物包括氘(D)含量为0.01-135ppm的DDW和一种或多种已知的抗肿瘤剂，可选地与一种或多种常用的药用辅料一起。
[0022]在这些组合物中使用在上述用途中提到的抗肿瘤剂是有利的。
[0023]在有利的情况下，所述组合物包含剂量降低为标准剂量80-10%的抗肿瘤药物。
[0024]进一步地，本发明涉及一种用于辅助治疗肿瘤性疾病的药物组合物，其中所述组合物包含氘(D)含量为0.01-135ppm的DDW和一种或多种已知的抗肿瘤剂，可选地与一种或多种常用的药物辅料一起。
[0025]本发明还涉及一种通常在治疗中应用的水性组合物，其中所述水性成分是氘(D)含量为0.01-135ppm的DDW。这类组合物有利于配制为溶液、乳剂或凝胶，例如配制为等渗输液原液。
[0026]本发明还涉及一种用于预防或治疗肿瘤性疾病的方法，在所述方法中，氘(D)含量为0.01-135ppm的低氘水(DDW)与一种或多种抗肿瘤剂一起给药。这种实施的有利情况(即有利的活性药剂)与上述提到的那些相同。
[0027]本发明的详细描述
[0028]本发明以一显著发现为基础，所述显著发现是通过一些常规的癌症疗法和氘损耗一起应用，存活时间不仅可以延长为数周或1-2个月，还可以被加倍。本发明的另一基础是认识到，在某些类型的肿瘤中，D-损耗和常规治疗的组合可导致与只接受常规治疗的患者的存活期相比，MST长了二到三倍。
[0029]本发明的又一个基础是在某些被视为无法治愈的肿瘤类型的情况下，所述联合的药物组合物(常规治疗+氘损耗)可 导致完全恢复。本发明的又一基础是认识到，使DDW并入到肿瘤治疗的系统中可以增加完全治愈患者的百分比，因为作为后续治疗而给与缓解期患者的联合的药物组合物可降低患者复发的频率到常规的一小部分。
[0030]本发明的又一基础是这样的经验:联合的药物组合物可大大改善患者的预期寿命，虽然常规试剂由于它们严重的副作用无法以期望的方案给与或仅以减少的剂量给予或以减少次数的方案给与。尽管减少了数量，相当长的MST表明联合的药物组合物增加了抗肿瘤药物的疗效到如此程度，即这些药物的浓度-大多是有毒的，并造成严重的、往往是致命的副作用-可在联合组合物中在很大程度上减少，而效果比只用常规制剂强。这个经验使到现在所使用的标准制剂中的活性药剂减少原来的80-10%，例如原来的80，70，60，50，40，30，20，或 10%。
[0031]继上面内容后，是本发明的这类实施例，其中，通过使用DDW作为载体，在具有减少的氘含量的介质(溶液)中生产标准肿瘤制剂，因为DDW可以大大提高常规试剂的疗效，且DDW的剂量也可以这样被优化。如果使用DDW生产输注液、药物和其他辅助组分(输注液、细胞抑制剂、注射液等)，到目前为止所取得的结果可进一步被提高。
[0032]我们的经验表明，实施本发明的这种权益方法是:刚好在诊断后、在治疗最初的第1-3个月中使用85-105ppm的D含量的组合物，并每月或每两个月减少组合物的D含量20-40ppm，直到完全恢复得以实现。
[0033]通过一同使用常规的肿瘤治疗组合物和DDW，本发明使得应用了之前的更加有效的联合的组合物。
[0034]根据本发明常规的抗肿瘤剂+DDW的联合的组合物增加了常规试剂的疗效，并因此提高了患者的存活机率。它的基础是某些抗肿瘤剂和DDW的作用机制通过攻击相同的过程是协同的，而其他药物变得更加有效是因为它们和DDW在完全不同的部位干扰细胞代谢。其结果是，癌细胞将会显示出对常规试剂和DDW的联合效应很小抵抗或毫无抵抗。本发明中所描述的新的联合的组合物的又一优势是，它可增加抗肿瘤治疗的敏感性，以便标准治疗难治的癌症也可被消除。再一优势是，使用在DDW中制成的常规试剂能连续降低体内的D含量从而导致疗效的另一显著改善。
[0035]本发明所描述的新的联合的组合物的进一步优势是，在缓解期患者的后续治疗中使用它们时，复发率可被大大降低，并且这可通过仅含有常规试剂的常用剂量的80-10%(如80，70，60，50，40，30，20或10%)的组合物实现，以使联合的组合物的副效应被完全避免或在严重程度上被大大降低。
[0036]根据本发明所述的组合物可任选地含有常规试剂和DDW以外的一种或多种惰性的、无毒的辅助材料(例如载体、湿润剂、甜味剂、芳香剂、缓冲剂等)。所述组合物可被配制用于口服(片剂、溶液、乳液、悬浮液等)或肠胃外的(如输注液)应用。
[0037]根据本发明所述的组合物可通过已知的制药方法生产，例如通过混合药物和有机或无机载体，并配制混合物至盖仑制剂组合物中。
[0038]本发明所描述的药物组合物的每日剂量可在较宽的范围内被改变，依赖于几个因素，诸如患者的体重和表面积，常规试剂的种类，DDff的氘水平，肿瘤的类型和疾病的阶段等。
[0039]由本发明所描述的组合物和工序的主要优势如下: [0040]a/在DDW中制备的抗肿瘤组合物和DDW的同时效应可几倍的增加患者的MST。
[0041]b/在缓解期患者的后续治疗中，在大多数情况下，复发的机会至少被减少50%。
[0042]c/在DDW中制备标准抗肿瘤药物能使患者体内的D含量在治疗过程中(如输注液给药)持续下降，可大大提高治疗的疗效。
[0043]d/ 一同使用DDW和常规治疗可减少后期的副作用。
[0044]e/ 一同使用DDW和常规治疗，常规试剂的标准浓度的80-10% (如80、70、60、50、40、30、20或10%)可被应用在增加疗效和大大降低毒性中。
[0045]f/用DDW制备的常规试剂可能对早期被视为难治性的肿瘤有作用，并且在晚期确诊的肿瘤可成为可治愈的。
[0046]g/用DDW制得的常规组合物的应用不需要特殊的程序。
[0047]h/所述组合物可以工业规模生产。
[0048]本发明还涉及一种水基药物组合物，其特征在于，通过使用D含量为0.01-135ppm的低氘水(DDW)作为水溶性成份。这种组合物不包含抗肿瘤剂(这些存在于上面描述的实施例变例中)。它们是这样类型的药物组合物，通过它们，水被输送到被治疗患者的有机体。所述制剂可以例如是溶液、乳剂或凝胶。典型的例子是输注液，如等渗输注液。这种水基药物组合物可含有其它活性药剂(可以是患者抗肿瘤治疗的一部分，但也可以完全独立于抗肿瘤治疗)。
[0049]本发明进一步包括用于预防或治疗肿瘤的方法，其中0.01-135ppm D含量的DDW
与一种或多种抗癌药物一起被给予。
[0050]在这种实施中，DDW和药物不需要在一个组合物中给与。在一个实施例中，DDW与抗肿瘤药物在两个独立的制剂中使用。当然，如果在水性组合物中给予抗肿瘤药物，则在这种组合物(上面详细说明的联合的组合物)中使用DDW是实际的和权益的，或者使用以DDW为基础的水溶性组合物也包括在本发明中。
[0051]在上面的段落中，“一同给药”包括在同一时间同时、和在错开的时间中给药。这样给药的目的是为了保持体液中(首先在肿瘤中和其周围)抗肿瘤药物的所需浓度和降低的D水平。如果需要治疗的患者在化疗以外消耗DDW，并通过DDW来满足他/她所需要的全部的用水需求(包括烹制的食物)时是个优势。
[0052]这种实施的有利情况(有利药剂，最终联合的组合物和水基组合物)与前面所描述的相同。
【专利附图】
【附图说明】
[0053]图1:患有前列腺癌和骨转移并具有非常高的PSA水平(lOOOng/mL)的61岁患者的数据。除了常规治疗外，还应用了 DDW。尽管有潜在的不良预后，但患者停留在消退中9年。PSA水平:左Y轴和虚线；DDW剂量:右Y轴和实线。
[0054]图2:具有前列腺癌和极端的PSA水平的71岁患者。该图示出DDW损耗的周期，即D损耗，总是导致PSA水平的降低。中断DDW治疗引起PSA水平的增加，并在2009年12月完成DDW损耗之后PSA—路上升。虚线:PSA水平，实线:DDW剂量。
[0055]图3:用DDff治疗和用常规疗法(实线)的肺癌患者的存活曲线。接受DDW和常规治疗的129例有22.5个月的MST，而那些用常规治疗的仅有只有8个月的MST。两条虚线分别示出患者的最短和最长的存活数据。
[0056]图4:用DDff损耗和用常规疗法(实线)的IV期乳腺癌患者的存活曲线。接受DDW和常规治疗的74例有47.7个月的MST，而那些用常规治疗的只有20-22个月的MST。两条虚线分别示出患者的最短和最`长的存活数据。
[0057]图5:曲线I示出了在具有正常(150ppm) D含量的介质中黑色素瘤细胞的生长。曲线2证实在具有低氘水(85ppm D)的介质中细胞的生长受到抑制。曲线3和5示出了在450和900nM的多柔比星在正常(150ppm D)介质中的抑制效果。曲线4和6示出了由DDW和所提到的两种浓度的多柔比星的抑制作用。结果表明，DDW和多柔比星的组合比两种药物独立使用具有更高的抑制效果。
实施例
[0058]本发明在此通过下列并无意图限制权利要求范围的实施例进行详细的介绍。
[0059]治疗实施例
[0060]通过下列实施例示出将DDW和常规药物一起应用的优势。
[0061]实施例1
[0062]适宜的DDW剂量的确定
[0063]只有当患者消耗它达到足够的剂量，DDW的抗肿瘤效果才可以实现。为了使不同的患者的DDW的消耗量关于体重、用水习惯、以及使用的DDW中的D水平而是相当的，定义了“低氘单元(DdU)”。如果他/她的体重较低，DDW的消耗量较高，且其D含量较低，则DDW
治疗在患者机体内将会产生更高的效果。因此，所述剂量被确定为如下:
[0064]
【权利要求】
1.一种低氘水(DDW)用于制备用于预防或治疗肿瘤性疾病的联合的药用组合物的用途，其中所述组合物包括氘(D)含量为0.01-135ppm的DDW和一种或多种抗肿瘤剂，可选地与一种或多种常用的药用辅料一起。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述联合的组合物的剂型选自下列各项:输注液、注射液、腹腔注射液、用于冲洗的溶液、用于吸入的溶液或用于灌肠剂的溶液。
3.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述抗肿瘤剂选自下列各项:酪氨酸激酶抑制剂、烷化剂、抗代谢物、植物生物碱、细胞毒性抗生素、单克隆抗体、抗雄激素、钼化合物、拓扑异构酶抑制剂、甲基酰肼。
4.根据权利要求3所述的用途，其中所述抗肿瘤剂选自下列各项:格列卫、5-氟尿嘧啶、泰索帝、紫杉醇、卡钼、赫赛汀、特罗凯、健择、顺钼、阿伐斯汀、爱宁达、安得卡、依立适、诺雷德、希罗达、多柔比星、伊立替康。
5.根据权利要求1-4任一项所述的用途，其中所述抗肿瘤剂以减少到常用剂量80-10%的量应用。
6.一种用于辅助治疗肿瘤性疾病的联合的药物组合物，所述联合的药物组合物包括氘(D)含量为0.01-135ppm的低氣水(DDW)和一种或多种抗肿瘤剂,可选地与一种或多种常用的药用辅料一起。
7.根据权利要求6所述的组合物，其中所述抗肿瘤剂为根据权利要求3或4所述的一种。
8.根据权利要求6或7所述的组合物，其中存在的所述抗肿瘤剂的量减少到常用剂量的 80-10% ο·
9.一种通常在治疗中应用的含水组合物，其中所述含水成分是氘(D)含量为0.01-135ppm 的低氘水(DDW)。
10.根据权利要求9所述的补充组合物，所述补充组合物被配制为溶液、乳膏或凝胶。
11.根据权利要求10所述的补充组合物，所述补充组合物是等渗输注液。
12.一种用于预防或治疗肿瘤性疾病的方法，其特征在于这样的事实:氘(D)含量为0.01-135ppm的低氘水(DDW)与一种或多种抗肿瘤剂一起应用。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述抗肿瘤剂为根据权利要求3或权利要求4所述的一种。
14.根据权利要求12或13所述的方法，其中应用的所述抗肿瘤剂的量减少到常用剂量的 80-10% ο
【文档编号】A61P35/00GK103826701SQ201280035398
【公开日】2014年5月28日 申请日期:2012年6月1日 优先权日:2011年6月1日
【发明者】佳伯·索姆利艾 申请人:Hyd癌症研究和药物开发有限公司