作为二酰基甘油酰基转移酶抑制剂的新化合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及作为酰基辅酶A：二酰基甘油酰基转移酶1(DGAT-1)抑制剂的新化合物、含有它们的药物组合物、用于制备它们的方法以及它们在预防或治疗与DGAT-1功能障碍相关的疾病或其中DGAT-1活性的调控可能具有治疗益处的疾病的疗法中的用途，所述疾病包括但不限于肥胖、肥胖相关的疾病、高甘油三酯血症、高脂蛋白血症、乳糜微粒血症、血脂障碍、非酒精性脂肪性肝炎、糖尿病、胰岛素抵抗、代谢综合征、丙型肝炎病毒感染和痤疮或其它皮肤病症。
【专利说明】作为二酰基甘油酰基转移酶抑制剂的新化合物
发明领域
[0001]本发明涉及作为酰基辅酶A: 二酰基甘油酰基转移酶I(DGAT-1)抑制剂的新化合物、含有它们的药物组合物、用于制备它们的方法以及它们在预防或治疗与DGAT-1功能障碍相关的疾病或其中DGAT-1活性的调控可能具有治疗益处的疾病的疗法中的用途，所述疾病包括但不限于肥胖、肥胖相关的疾病、高甘油三酯血症、高脂蛋白血症、乳糜微粒血症、血脂障碍、非酒精性脂肪性肝炎、糖尿病、胰岛素抵抗、代谢综合征、丙型肝炎病毒感染和痤疮或其它皮肤病症。
[0002]发明背景
[0003]肥胖症是在世界上许多国家的人群中广泛流行的医学病症。它也是一种伴随或诱导其它打乱生命活动或生活方式的疾病或病症的病症。肥胖症被认为是其它疾病和病症如糖尿病、高血压和动脉硬化的严重危险因素。据悉由于肥胖增加的体重可增加关节例如膝关节的负担，引起关节炎、疼痛和僵硬。
[0004]由于暴食和肥胖症在大众中已经成为这样一种问题，所以许多人现在对减肥、减重和保持健康体重以及所期望的生活方式感兴趣。一种治疗肥胖的方法是减少食物摄入和/或高脂血症。已表明，开发用于防止甘油三酯蓄积的分子不仅可减少肥胖还具有降低胰岛素抵抗(导致糖尿病形成的主要因素)的额外有益效果。
[0005]酰基辅酶A:二酰基甘油酰基转移酶I(DGAT-1)是两种已知的催化哺乳动物甘油三酯合成的最后步骤的DGAT酶之一。DGAT-1是一种涉及糖尿病和胰岛素抵抗二者形成的酶。DGAT-1缺陷小鼠的 研究显示，DGAT-1缺乏可防止胰岛素抵抗和肥胖，参见Chen, H.C.etal., J Clin Invest.，109 (8)，1049-1055 (2002)。因此，DGAT-1 抑制剂应当可用于治疗代谢性疾病，例如肥胖、II型糖尿病和胰岛素抵抗综合征(或代谢综合征)和其它相关或有关的疾病和病症。
[0006]发明概述
[0007]本发明涉及式⑴的化合物:
[0008]
【权利要求】
1.式⑴的化合物:
2.权利要求1的化合物，其由式⑴⑷所示
3.权利要求1的化合物，其由式⑴⑶所示，
4.权利要求1的化合物，其由式⑴(C)所示:
5.权利要求1的化合物，其由式⑴⑶所示:
6.权利要求1的化合物，其由式⑴(F)所示:
7.权利要求1的化合物，其由式⑴⑶所示:
8.权利要求1的化合物，其中R5为羟基，或其药学上可接受的盐。
9.权利要求1-5和7中任一项的化合物，其中X为C，或其药学上可接受的盐。
10.权利要求1-7中任一项的化合物，其中R1为苯基，其可经I至3个选自甲基、乙基、0CF3、-0CF2H、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、氰基、Cl或F的基团取代，或其药学上可接受的盐。
11.权利要求1-7中任一项的化合物，其中R1为C1-C6烷基，或其药学上可接受的盐。
12.权利要求1-7中任一项的化合物，其中R2为C1-C3烷基、F、Cl或CN，或其药学上可接受的盐。
13.权利要求1-5中任一项的化合物，其中Y为CR3，其中R3为H、C1-C6烷基、羟基、卤素或烷氧基，或其药学上可接受的盐。
14.权利要求1-5中任一项的化合物，其中Y为CR3,其中R3为甲基、CH2CF3、CH2OCH3或乙基；或其药学上可接受的盐。
15.权利要求1-5中任一项的化合物，其中Y为N，或其药学上可接受的盐。
16.权利要求1-7中任一项的化合物，其中m为O。
17.权利要求1-7中任一项的化合物，其中R4为-CH2COOH或C00H，或其药学上可接受的盐。
18.治疗肥胖症的方法，其包括向有需要的人给予有效量的上述权利要求中任一项的化合物。
19.药物组合物，其包含权利要求1-17中任一项的化合物和药学上可接受的载体。
20.权利要求1-17中任一项的化合物。
【文档编号】A61K31/17GK103687595SQ201280035285
【公开日】2014年3月26日 申请日期:2012年5月18日 优先权日:2011年5月20日
【发明者】西格弗里德.B.克里斯坦森四世, 秦东辉, H.乔希, R.坦吉拉拉 申请人:葛兰素史密斯克莱知识产权（第2号）有限公司