哌甲酯前药、其制备和使用方法

哌甲酯前药、其制备和使用方法
【专利摘要】本发明技术涉及用于治疗各种疾病和/或障碍的前药和组合物，其包含与至少一种醇、胺、含氧酸、硫醇或者它们的衍生物结合的哌甲酯或者哌甲酯衍生物。在一些实施方案中，所述缀合物还包含至少一个连接体。本发明技术还涉及与至少一种醇、胺、含氧酸、硫醇或者它们的衍生物或者上述物质的组合结合的哌甲酯或者哌甲酯衍生物的合成。
【专利说明】哌甲酯前药、其制备和使用方法
[0001]相关申请
[0002]本申请要求2011年7月28日提交的标题为METHYLPHENIDATE-OXOACIDCONJUGATES, PROCESSES OF MAKING AND USING THE SAME 的美国临时申请61/512，658 的优先权权益，将其全部内容并入本申请作为参考。
[0003]联邦政府资助的研究或者开发
[0004][不适用]
【背景技术】
[0005]哌甲酯(methylphenidate)为精神兴奋药,其为链取代的苯丙胺衍生物。类似于苯丙胺和可卡因，哌甲酯靶向中枢神经系统，具体为多巴胺转运蛋白(DAT)和去甲肾上腺素转运蛋白(NET)。哌甲酯被认为通过提高突触间隙中的多巴胺和去甲肾上腺素的浓度来发挥作用，因为哌甲酯具有多巴胺转运蛋白(DAT)和去甲肾上腺素转运蛋白(NET)结合能力。尽管哌甲酯为苯丙胺衍生物，但是哌甲酯和苯丙胺的药理学不同，因为苯丙胺为多巴胺转运底物，而哌甲酯充当多巴胺转运阻滞剂。作为去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂，哌甲酯因此阻断多巴胺和去甲肾上腺素(正肾上腺素)再摄取至突触前神经元中(并且可能刺激多巴胺以高剂量从多巴胺神经末梢释放)，由此提高多巴胺和去甲肾上腺素在突触中的水平。在一些体外研究中已经证实，与多巴胺相比，哌甲酯作为去甲肾上腺素摄取/再摄取的抑制剂更有效。然而，一些体内研究已经指出，与去甲肾上腺素浓度相比，哌甲酯在提高细胞外多巴胺浓度方面更有效。不同于苯丙胺，在科学和/或临床研究团体中已经提出，在治疗剂量哌甲酯似乎 不显著促进这两种单胺神经递质的释放。
[0006]已知存在哌甲酯的四种异构体:d_赤-哌甲酯、1-赤-哌甲酯、d-苏-哌甲酯，和1-苏-哌甲酯。最初，哌甲酯作为两种外消旋物d/Ι-赤-哌甲酯和d/Ι-苏-哌甲酯的混合物市售。随后的研究显示，该混合物的大部分药理学活性与在分离的苏-哌甲酯外消旋物的市售中得到的苏-异构体相关。后来，科学界确定，d-苏-异构体对于刺激活性负大部分责任。因此，开发了仅含d-苏-哌甲酯(也称为“d-苏-MPH”)的新产品。
[0007]刺激物(包括哌甲酯(“MPH”))被认为增强交感神经系统和/或中枢神经系统(CNS)的活性。刺激物如MPH及其各种形式和衍生物用于治疗一系列病症和障碍，其主要包括例如注意力缺陷伴多动症(attention deficit hyperactivity disorder, ADHD)、注意力缺陷障碍(attention deficit disorder, ADD)、肥胖症、发作性睡病、厌食、抑郁症、焦虑症和/或失眠症。
[0008]哌甲酯目前由美国食品和药物管理局(“FDA”)批准用于治疗注意力缺陷伴多动症和发作性睡病。哌甲酯对于一些核准标示外使用的适应症(包括抑郁症、肥胖症和嗜睡)也显示有效。在一些实施方案中，本发明技术的前药可给药用于治疗注意力缺陷伴多动症和发作性睡病，或者需要阻断去甲肾上腺素和/或多巴胺转运蛋白的任何病症。
[0009]儿童中的注意力缺陷伴多动症(ADHD)已经用刺激物治疗了许多年。然而，最近，用于成年人中的ADHD治疗的处方数目的增加有时胜过儿科市场的增长。尽管目前具有多种用于治疗ADHD的药物(包括一些刺激物和一些非刺激物药物)，但是哌甲酯(可从例如Novartis International AG (位于 Basel, Switzerland)在商标Ritalin?下商购)是常用的处方药。而且，在课堂试验中显示，非刺激物在改善患有ADHD的儿童的行为和注意力方面与苯丙胺衍生物相比效果较差。
[0010]当药效减弱时，通常在下午或者傍晚，在相当部分的患有ADHD的儿童中观察到行为恶化(反弹或者“崩溃”)。反弹症状包括例如应激性、偏执、与未给药状态相比恶化的活动过度、悲伤、哭泣，和在罕见的情况下的精神病发作。症状可快速平息或者持续数小时。一些患者可经历严重的反弹/崩溃，以至于必须停止治疗。通过诱使患者给药额外剂量的刺激物以预防预期的反弹/崩溃负面结果和副作用，反弹/崩溃作用也可引起成瘾行为。
[0011]在现有技术中已经证实，刺激物如哌甲酯和苯丙胺呈现去甲肾上腺素能的和多巴胺能的效果，其可导致心血管事件，包括例如心率增快、高血压、心悸、心动过速和在个别情况下的心肌病、中风、心肌梗塞和/或猝死。因此，目前可利用的刺激物将患有预先存在的心脏结构异常或者其它严重心脏适应症的患者暴露于甚至更大的健康危险中，并且在这种患者群体中经常不使用或者谨慎地使用。
[0012]哌甲酯如同其它刺激物和苯丙胺衍生物一样，可变得上瘾并易于物质滥用。已经报导了口服滥用，并且通过鼻内和静脉内给药可实现幸福愉快感。
[0013]哌甲酯也具有有限的水溶性，尤其是以未结合形式。有限生物利用度和有限水溶性的性质使得配制用于口服给药的哌甲酯更加困难，因为用于给药的剂型受限。在本领域中需要生物利用度和水溶性更高的哌甲酯形式，其在给药时，具体地，经口服途径给药时保持药理学益处。

【发明内容】

[0014]本发明技术使用例如哌甲酯、其各种形式和衍生物与某些醇、胺、含氧酸、硫醇或者它们的衍生物的共价结合，以提供例如与未结合的哌甲酯相比而言改善的生物利用度和提高的水溶性。提高的生物利用度和/或提高的水溶性在一些情况中提供以下能力:前药或者组合物以未结合的哌甲酯不易使用的形式给药。例如，所述缀合物与未结合的哌甲酯相比而言提高的水溶性提供以下能力:所述缀合物或者前药以与未结合的哌甲酯相比而言具有较高剂量负载能力的口服薄膜或者条片的形式给药。
[0015]在一个方面，本发明技术提供前药组合物，其包含至少一种缀合物，所述缀合物包含至少一种哌甲酯，和至少一种醇、胺、含氧酸、硫醇，或者它们的衍生物。在一些方面，前药组合物还包含连接体，其中所述连接体使至少一种哌甲酯与至少一种醇、胺、含氧酸、硫醇或者它们的衍生物化学结合。在一些方面，连接体包含至少一个(酰基氧基)烷基氧基部分、其衍生物，或者其组合。
[0016]在其它方面，本发明技术提供一种或者多种哌甲酯缀合物，所述哌甲酯缀合物包含哌甲酯、其衍生物或者 它们的组合和至少一种醇、胺、含氧酸、硫醇或者它们的衍生物，其中所述至少一种含氧酸为羧酸。
[0017]在另一方面，本发明技术提供至少一种前药组合物，其包含哌甲酯、哌甲酯衍生物或者它们的组合和至少一种无机含氧酸或者具有游离-OH基团的无机含氧酸的衍生物、无机含氧酸的有机衍生物、无机含氧酸的无机衍生物或者它们的组合的至少一种缀合物。[0018]在又一方面，本发明技术提供至少一种前药组合物，其包含哌甲酯、其衍生物或者它们的组合和醇、胺、含氧酸、硫醇或者它们的衍生物和连接体的至少一种缀合物，其中所述连接体包含具有通式-C(O) 0-X-0-的(酰基氧基)烷基氧基、其衍生物或者它们的组合，其中X选自代表性基团，其包括任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的烷基芳基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的环炔基，或者任选取代的烷氧基。
[0019]在另一方面，本发明技术提供前药组合物，其包含至少一种具有式(I)或者式
(II)的结构的哌甲酯的缀合物:
【权利要求】
1.前药组合物，其包含至少一种具有式(I)或者式(II)的结构的哌甲酯的缀合物:
2.权利要求1的前药组合物，其中X为O。
3.权利要求1的前药组合物，其中Y不存在或者选自O和N。
4.权利要求1的前药组合物，其中L选自:
5.权利要求1的前药组合物，其中L选自:
6.权利要求1的前药组合物，其中G选自含氧酸、叔胺和聚(乙二醇)衍生物。
7.权利要求6的前药组合物，其中G为羧酸或者无机含氧酸。
8.权利要求1的前药组合物，其中E为羧酸或者无机含氧酸。
9.权利要求1的前药组合物，其中一个或者多个G与L、Y，或者与另一G共价键合。
10.权利要求9的前药组合物，其中G在每次出现时相同。
11.权利要求9的前药组合物，其中G在每次出现时不相同。
12.权利要求9的前药组合物，其中G在多次出现时为相同的和不同的G的组合。
13.权利要求1的前药组合物，其中一个或者多个E与哌甲酯的哌啶环中的氮或者与另一 E共价键合。
14.权利要求13的前药组合物，其中E在每次出现时相同。
15.权利要求13的前药组合物，其中E在每次出现时不相同。
16.权利要求13的前药组合物，其中E在多次出现时为相同的和不同的E的组合。
17.权利要求7或者8的组合物，其中所述羧酸选自脂族羧酸、芳基羧酸、二羧酸，和多元羧酸。
18.权利要求17的组合物，其中所述羧酸为选自以下的脂族羧酸:饱和羧酸、单不饱和羧酸、多不饱和羧酸、炔羧酸、取代的羧酸、含有杂原子的羧酸和含有环的羧酸。
19.权利要求18的前药组合物，其中所述饱和羧酸选自甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、2-丙基戊酸、壬酸、癸酸、十二烷酸、十四烷酸、十六烷酸、十七烷酸、十八烷酸，和二十烷酸。
20.权利要求18的前药组合物，其中所述单饱和羧酸选自4-癸烯酸、9-癸烯酸、5-月桂烯酸、4-十二烯酸、9-十`四烯酸、5-十四烯酸、4-十四烯酸、9-十六烯酸、6-十六烯酸、6-十八烯酸，和9-十八烯酸。
21.权利要求18的前药组合物，其中所述多不饱和羧酸选自山梨酸、十八碳二烯酸、十八碳三烯酸、十八碳四烯酸、二十碳三烯酸、二十碳四烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳五烯酸，和二十二碳六烯酸。
22.权利要求18的前药组合物，其中所述炔羧酸选自十八碳炔酸、十八碳烯炔酸、6，9-十八碳烯炔酸、十七碳烯炔酸、十三碳四烯二炔酸、十三碳二烯三炔酸、十八碳二烯二炔酸、十七碳二烯二炔酸、十八碳二烯二炔酸、十八碳烯二炔酸，和十八碳烯三炔酸。
23.权利要求18的前药组合物，其中所述取代的羧酸选自甲基丙酸、异戊酸、甲基十六烷酸、8-甲基-6-壬烯酸、甲基十八烷酸、三甲基二十八烷酸、三甲基二十四碳烯酸、七甲基三十碳烷酸、四甲基十六烷酸、四甲基十五碳烷酸、乳酸、甘油酸、羟乙酸、苏糖酸、3-羟基丙酸、羟基十八碳三烯酸、羟基十八烯酸、羟基二十四烷酸、2-羟基丁酸、3-羟基丁酸、4-羟基丁酸、4-羟基戊酸、羟基十八碳二烯二炔酸、羟基十八碳二烯酸、10-羟基癸酸、羟基癸烯酸、羟基二十碳烯酸、羟基二十碳二烯酸、羟基十六烷酸、二羟基二十四碳烯酸、二羟基二十二酸、羟基二十二酸、三羟基十八烷酸、三羟基十六烷酸、三羟基二十碳六烯酸、三羟基二十碳五烯酸、2-甲氧基-5-十六烯酸、2-甲氧基十六烷酸、7-甲氧基-4-十四烯酸、9-甲氧基十五碳烷酸、11-甲氧基十七烷酸、3-甲氧基二十二酸、二乙酰氧基二十二酸、2-乙酰氧基二十二酸、2-乙酰氧基二十四烷酸、2-乙酰氧基二十六酸、9-氧代壬酸、氧代癸酸、氧代十二烯酸、羟基氧代癸烯酸、10-氧代-8-癸烯酸、氟代十八烯酸、氟代癸酸、氟代十四烷酸、氟代十六烷酸、氟代十八碳二烯酸、氯代羟基十六烷酸、氯代羟基十八烷酸、二氯代十八烧酸、3_溴-2-壬烯酸、9，10-二溴十八烧酸、9，10, 12, 13-四溴十八烧酸、10-硝基-9，12-十八碳二烯酸、12-硝基_9，12-十八碳二烯酸、9-硝基_9_十八烯酸、9-氧代-2-癸烯酸、9-氧代-13-十八烯酸、氧代十八碳三烯酸、15-氧代-18- 二十四碳烯酸、17-氧代-20- 二十六碳烯酸，和19-氧代-22- 二十八碳烯酸。
24.权利要求18的前药组合物，其中所述含有杂原子的羧酸选自9-(1，3-壬二烯氧基)_8_壬稀酸、9_ (1，3, 6-壬二稀氧基)-8_壬稀酸、12-(1-己稀氧基)-9，11- 二十二碳二烯酸、12-(1，3-己二烯氧基)-9，11-二十二碳二烯酸、2-十二烷基硫烷基乙酸、2-十四烷基硫烷基乙酸、3-十四烷基硫烷基丙-2-稀酸，和3-十四烷基硫烷基丙酸。
25.权利要求18的前药组合物，其中所述含有环的羧酸选自10-(2-己基环丙基)癸酸、3-(2_[6_溴-3，5-壬二烯基环丙基)丙酸、9-(2-十六烷基亚环丙基)壬-5_烯酸、8-(2-辛基-1-环丙烯基)辛酸、7-(2-辛基-1-环丙烯基)庚酸、9，10-环氧十八烷酸、9，10-环氧12-十八烯酸、12，13-环氧-9-十八烯酸、14，15-环氧-11- 二十碳烯酸、11-(2-环戊烯-1-基)十一酸、13-(2-环戊烯-1-基)十三酸、13-(2-环戊烯基)-6-十三碳烯酸、11-环己基十一酸、13-环己基十三酸、7- (3，4- 二甲基-5-戊基呋喃-2-基)庚酸、9- (4-甲基-5-戊基呋喃-2-基)壬酸、4- [5]-梯烷-丁酸、6- [5]-梯烷-己酸，和6- [3]-梯烷-己酸。
26.权利要求17的前药组合物，其中所述羧酸为苯甲酸类或者杂芳基羧酸。
27.权利要求26的前药组合物，其中所述苯甲酸类具有下式(X):
28.权利要求26的前药组合物，其中所述苯甲酸类选自苯甲酸、羟基苯甲酸类，和它们的组合。
29.权利要求28的前药组合物，其中所述羟基苯甲酸类选自苯甲酸、水杨酸、乙酰基水杨酸(阿司匹林)、3_羟基苯甲酸、4-羟基苯甲酸、6-甲基水杨酸、邻，间，对-甲基水杨酸、檟如酸、4，5-二甲基水杨酸、邻，间，对-百里酸、二氟尼柳、邻，间，对-茴香酸、2，3-二羟基苯甲酸(2，3-DHB)、α, β, Y -雷琐酸、原儿茶酸、龙胆酸、胡椒基酸、3-甲氧基水杨酸、4-甲氧基水杨酸、5-甲氧基水杨酸、6-甲氧基水杨酸、3-羟基-2-甲氧基苯甲酸、4-羟基-2-甲氧基苯甲酸、5-羟基-2-甲氧基苯甲酸、香草酸、异香草酸、5-羟基-3-甲氧基苯甲酸、2，3-二甲氧基苯甲酸、2，4-二甲氧基苯甲酸、2，5-二甲氧基苯甲酸、2，6-二甲氧基苯甲酸、藜芦酸(3，4-二甲氧基苯甲酸)、3，5-二甲氧基苯甲酸、没食子酸、2，3，4-三羟基苯甲酸、2，3，6-三羟基苯甲酸、2，4，5-三羟基苯甲酸、3-0-甲基没食子酸(3-0MGA) ,4-0-甲基没食子酸(4-0MGA)、3，4-0- 二甲基没食子酸、丁香酸，和3，4，5-三甲氧基苯甲酸。
30.权利要求26的前药组合物，其中所述杂芳基羧酸包括至少一种具有式(XI)、(XII)、(XIII)中的至少一个或者其组合的杂芳基羧酸、其盐、其衍生物或者它们的组合:
31.权利要求30的组合物，其中所述杂芳基羧酸选自烟酸、异烟酸、吡啶-2-甲酸、.3-羟基吡啶-2-甲酸、6-羟基烟酸、柠嗪酸、2，6-二羟基烟酸、犬尿烯酸、黄尿烯酸、6-羟基犬尿烯酸、8-甲氧基犬尿烯酸、7，8- 二羟基犬尿烯酸，和7，8- 二氢-7，8- 二羟基犬尿烯酸。
32.权利要求17的组合物，其中所述羧酸选自苯基乙酸类、支化苯基丙酸类、未支化苯基丙酸(苄基乙酸)类、苯基丙烯酸(肉桂酸)类、其盐、其衍生物，和它们的组合。
33.权利要求32的组合物，其中所述羧酸包括具有式(XIV)的苯基乙酸类的衍生物:
34.权利要求32的前药组合物，其中所述苯基乙酸类选自苯基乙酸(氢化阿托酸)、.2-羟基苯基乙酸、3-羟基苯基乙酸、4-羟基苯基乙酸、高原儿茶酸、尿黑酸、2，6- 二羟基苯基乙酸、高香草酸、高异香草酸、高藜芦酸、阿托酸、d, 1-托品酸、双氯芬酸、d, 1-扁桃酸、..3，4- 二羟基-d，1-扁桃酸、香草基-d，1-扁桃酸、异香草基-d，1-扁桃酸、布洛芬、非诺洛芬、卡洛芬、氟比洛芬、酮洛芬，和萘普生。
35.权利要求32的前药组合物，其中所述羧酸为选自以下的苄基乙酸类:苄基乙酸、草木犀酸、3-羟基苯基丙酸、4-羟基苯基丙酸、2，3-二羟基苯基丙酸、d，1-苯基乳酸、邻，间，对-羟基-d, 1-苯基乳酸,和苯基丙酮酸。
36.权利要求32的前药组合物，其中所述羧酸为肉桂酸类、其衍生物和它们的组合。
37.权利要求36的前药组合物，其中所述肉桂酸类选自肉桂酸、邻，间，对-香豆酸、.2，3-二羟基肉桂酸、2，6-二羟基肉桂酸、咖啡酸、阿魏酸、异阿魏酸、5-羟基阿魏酸、芥子酸，和2-羟基-3-苯基丙烯酸。
38.权利要求17的前药组合物，其中所述二羧酸具有通式HOOC-R-COOH，其中R选自烷基、烯基、炔基、芳基，或者取代的芳基，和它们的衍生物。
39.权利要求38的前药组合物，其中所述二羧酸选自草酸、丙二酸、琥珀酸、谷氨酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、巴西基酸、它普酸、苹果酸、酒石酸、二羟基丙酮二酸、α-羟基戊二酸、甲基丙二酸、美格鲁托、二氨基庚二酸、氨基甲酰基天冬氨酸、富马酸、马来酸、甲基富马酸、3-甲基戊烯二酸、愈伤酸、邻苯二甲酸、间苯二甲酸、对苯二甲酸，和吡啶二羧酸。
40.权利要求17的前药组合物，其中所述多元羧酸选自柠檬酸、异柠檬酸、丙三酸，和苯均三酸。
41.权利要求7或者8的前药组合物，其中所述至少一种无机含氧酸含有-OH基团。
42.权利要求41的前药组合物，其中所述至少一种无机含氧酸、其有机衍生物或者其无机衍生物选自磷酸类、膦酸类、次膦酸类、氨基磷酸类、氨基亚磷酸类、二磷酸类、三磷酸类、二膦酸类、硫代磷酸类、二硫代磷酸类、亚磷酸类、硫酸类、磺酸类、氨基磺酸类、亚硫酸类、硫代硫酸类、硫代亚硫酸类、亚磺酸类、硝酸类、亚硝酸类、硼酸类、烃基硼酸类、次氯酸类、碳酸类，和氨基甲酸类。
43.权利要求7或者8的组合物，其中所述羧酸为氨基酸。
44.权利要求43的前药组合物，其中所述氨基酸选自标准氨基酸、非标准氨基酸，和合成氨基酸。
45.权利要求44的前药组合物，其中所述标准氨基酸选自丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯基丙氨酸、脯氨酸、吡咯赖氨酸、硒代胱氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸。
46.权利要求44的前药组合物，其中所述非标准氨基酸为天然存在的但是不由遗传密码编码的氨基酸。
47.权利要求46的前药组合物，其中所述非标准氨基酸选自鸟氨酸、高精氨酸、瓜氨酸、高瓜氨酸、高丝氨酸、茶氨酸、Y -氨基丁酸、6-氨基己酸、肌氨酸、肉碱、2-氨基己二酸、泛酸、牛磺酸、亚牛磺酸、羊毛硫氨酸、硫代半胱氨酸、胱硫醚、高半胱氨酸、氨基酸如β -丙氨酸、β -氨基异丁酸、β -亮氨酸、β -赖氨酸、β -精氨酸、β -酪氨酸、β -苯基丙氨酸、异丝氨酸、β -谷氨酸、β -酪氨酸、β -多巴(3，4- 二羟基-L-苯基丙氨酸)、α，α - 二取代的氨基酸如2-氨基异丁酸、异缬氨酸、二 -η-乙基甘氨酸、N-甲基酸如N-甲基-丙氨酸、L-甲基色氨酸、4-羟基脯氨酸、5-羟基赖氨酸、3-羟基亮氨酸、4-羟基异亮氨酸、5-羟基-L-色氨酸、环状氨基酸如1-氨基环丙基-1-羧酸、氮杂环丁烷-2-羧酸和哌可酸。
48.权利要求44的前药组合物，其中所述合成氨基酸为非天然存在的氨基酸。
49.权利要求48的前药组合物，其中所述合成氨基酸选自烯丙基甘氨酸、环己基甘氨酸、N-(4-羟基苯基)甘氨酸、N-(氯乙酰基)甘氨酸酯、2-(三氟甲基)-苯基丙氨酸、4-(羟基甲基)-苯基丙氨酸、4-氨基-苯基丙氨酸、2-氯苯基甘氨酸、3-胍基丙酸、3，4-脱氢_脯氨酸、2，3- 二氨基苯甲酸、2-氨基-3-氯苯甲酸、2-氨基-5-氟苯甲酸、别-异売氨酸、叔-亮氨酸、3-苯基丝氨酸、异丝氨酸、3-氨基戊酸、2-氨基-辛二酸、4-氯-β -苯基丙氨酸、β-高脯氨酸、β-高丙氨酸、3-氨基-3-(3-甲氧基苯基)丙酸、N-异丁酰基-半胱氨酸、3-氨基-酪氨酸、5-甲基-色氨酸、2，3- 二氨基丙酸、5-氨基戊酸，和4- ( 二甲基氨基)肉桂酸。
50.权利要求6的前药组合物，其中所述叔胺包含至少一种具有式(III)或者(IV)的结构的叔胺:
51.权利要求50的前药组合物，其中所述叔胺为杂环，其环尺寸为3-10个原子，其中至少一个原子为氮原子并且至少一个原子为碳原子，并且所述环可为含有任何数目和组合的单键、双键或者三键的脂族环或者所述环可为芳族环。
52.权利要求50的前药组合物，其中所述叔胺经它的叔氮或者经它的一个取代基的氨基、羟基或者羧基官能团与L共价键合。
53.权利要求50的前药组合物，其中所述叔胺包含至少一种具有式(V)的结构的叔胺:
54.权利要求50的前药组合物，其中所述叔胺包含至少一种具有式(VI)、(VII)或者(VIII)的结构的羧基吡啶衍生物:
55.权利要求54的前药组合物，其中G2为氢原子或者烷基。
56.权利要求54的前药组合物，其中所述羧基吡啶衍生物为烟酸或者其异构体。
57.权利要求54的前药组合物，其中G2为醇或者含氧酸。
58.权利要求57的前药组合物，其中所述含氧酸为权利要求17-49的含氧酸中的任一个。
59.权利要求58的前药组合物，其中所述含氧酸为氨基酸。
60.权利要求6的前药组合物，其中所述聚(乙二醇)衍生物包含至少一种具有式(IX)的结构的聚(乙二醇)衍生物:
61.权利要求60的前药组合物，其中所述聚(乙二醇)衍生物选自:
62.权利要求61的前药组合物，其中k为1-50。
63.权利要求61的前药组合物，其中k为1-10。
64.权利要求1的前药组合物，其中所述至少一种哌甲酯为至少一种或者多种立体异构体。
65.前述权利要求中的任一项的前药组合物,其中所述至少一种哌甲酯选自:d-赤-哌甲酯、1-赤-哌甲酯、d-苏-哌甲酯、1-苏-哌甲酯、其盐，和它们的混合物。
66.前述权利要求中的任一项的前药组合物，其中所述至少一种哌甲酯为外消旋物的混合物，其中所述外消旋物包含苏-哌甲酯。
67.前述权利要求中的任一项的前药组合物，其中哌甲酯为d-苏-哌甲酯异构体。
68.前述权利要求中的任一项的前药组合物，其中所述缀合物为中性前药组合物。
69.前述权利要求中的任一项的前药组合物，其中所述缀合物为游离酸。
70.前述权利要求中的任一项的前药组合物，其中所述缀合物为游离碱。
71.前述权利要求中的任一项的前药组合物，其中所述缀合物为药用阴离子的、两性的、两性离子的或者阳离子的盐形式或者它们的盐混合物。
72.权利要求71的前药组合物，其中所述阴离子的盐形式选自乙酸盐、1-天冬氨酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐、碳酸盐、d-樟脑磺酸盐、1-樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、氢溴酸盐/溴化物、盐酸盐/氯化物、d-乳酸盐、1-乳酸盐、d, 1-乳酸盐、d, 1-苹果酸盐、1-苹果酸盐、甲磺酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、d-酒石酸盐、1-酒石酸盐、d, 1-酒石酸盐、内消旋-酒石酸盐、苯甲酸盐、葡庚糖酸盐、d-葡糖醛酸盐、羟苯酰苯酸盐、羟乙基磺酸盐、丙二酸盐、甲基硫酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、硬脂酸盐、甲苯磺酸盐、硫氰酸盐、醋茶碱盐、乙酰甘氨酸盐、氨基水杨酸盐、抗坏血酸盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑碳酸盐、癸酸盐、己酸盐、胆酸盐、环戊丙酸盐、二氯乙酸盐、依地酸盐、乙基硫酸盐、糠酸盐、褐霉酸盐、半乳糖二酸盐(粘酸盐)、半乳糖醛酸盐、没食子酸盐、龙胆酸盐、谷氨酸盐、谷氨酸盐、戊二酸盐、甘油磷酸盐、庚酸盐(庚酸盐)、羟基苯甲酸盐、马尿酸盐、苯基丙酸盐、碘化物、昔萘酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、肉豆蘧酸盐、萘二磺酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、焦磷酸盐、水杨酸盐、水杨酰硫酸盐、磺基水杨酸盐、鞣酸盐、对苯二酸盐、硫代水杨酸盐、三溴酚盐、戊酸盐、丙戊酸盐、己二酸盐、4-乙酰氨基苯甲酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、羟乙酸盐、硫氰酸盐，和十一烯酸盐。
73.权利要求71的前药组合物，其中所述阴离子的盐形式选自钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锌盐、铝盐、锂盐、胆碱盐、赖氨酸鎗盐、铵盐和丁三醇胺盐。
74.权利要求1的前药组合物，其中所述至少一种缀合物选自烟酸-CH2OCO-哌甲酯、磷酸-CH2OCO-哌甲酯、磷酸-CH2OCO-哌甲酯、没食子酸-CH2OCO-哌甲酯、没食子酸-CH2OCO-哌甲酯、乳酸-CH2OCO-哌甲酯、哌甲酯-CO2CH2-烟酰基-Asp、哌甲酯-C02CH2-烟酰基-Val、哌甲酯-CO2CH2-烟酰基-Gly-Ala、Val-6-氨基己酸-CH2OCO-哌甲酯、哌甲酯-CO2CH2-烟酰胺、6-氨基己酸-CH2OCO-哌甲酯、哌甲酯-CO2CH2-烟酰基-OtBu、哌甲酯-CO2CH2-烟酸酯、哌甲酯-CO2CH2-烟酰基-OEt、哌甲酯-CO2CH2-吡啶、异烟酸-CH2OCO-哌甲酯和磷酸_ (对-水杨酸)-CH2OCO-哌甲酯。
75.权利要求1-74中的任一项的前药组合物，其中所述至少一种缀合物呈现与游离或者未修饰的哌甲酯相等的释放速率。
76.权利要求1-74中的任一项的前药组合物，其中与未修饰的哌甲酯相比，随时间推移所述至少一种缀合物呈现较慢的释放速率。
77.权利要求1-74中的任一项的前药组合物，其中与未修饰的哌甲酯相比，当口服给药时所述至少一种缀合物呈现提高的吸收。
78.权利要求1-74中的任一项的前药组合物，其中与未修饰的哌甲酯相比，所述至少一种缀合物具有提高的生物利用度。
79.权利要求1-74中的任一项的前药组合物，其中与未结合的哌甲酯相比，所述至少一种缀合物在口服PK分布 方面呈现较少的患者间差异性。
80.权利要求1-74中的任一项的前药组合物，其中所述至少一种缀合物以下面的量提供:与未结合的哌甲酯相比，当以等摩尔剂量口服给药时足以提供提高的AUC。
81.权利要求1-74中的任一项的前药组合物，其中所述至少一种缀合物以下面的量提供:与未结合的哌甲酯相比，当以等摩尔剂量口服给药时足以提供提高的Cmax。
82.权利要求1-74中的任一项的前药组合物，其中所述至少一种缀合物以下面的量提供:与未结合的哌甲酯相比，当以等摩尔剂量口服给药时足以提供提高的Cmax和提高的AUC。
83.权利要求1-74中的任一项的前药组合物，其中与未结合的哌甲酯相比，当以等摩尔剂量给药时，所述至少一种缀合物提供降低的副作用。
84.权利要求1-74中的任一项的前药组合物，其中与未结合的哌甲酯相比，所述至少一种缀合物提供降低的滥用可能性。
85.权利要求1-74中的任一项的前药组合物，其中所述至少一种缀合物以下面的量提供:与未结合的哌甲酯相比，当以等摩尔剂量给药时足以提供延长的1?±。
86.权利要求1-74中的任一项的前药组合物，其中所述至少一种缀合物以下面的量提供:与未结合的哌甲酯相比，当以等摩尔剂量给药时足以提供相等的1?±。
87.权利要求1-74中的任一项的前药组合物，其中与未结合的哌甲酯相比，所述至少一种缀合物具有提高的水溶性。
88.治疗具有通过控制、预防、限制或者抑制神经递质摄取/再摄取或者激素摄取/再摄取介导的疾病、障碍或者病症的患者的方法，所述方法包括向所述患者口服给药药学有效量的权利要求1-87中的任一项的前药组合物。
89.治疗具有需要刺激患者的中枢神经系统的障碍或者病症的患者的方法，其包括向所述患者口服给药药学上和/或治疗上有效量的权利要求1-87中的任一项的组合物。
90.权利要求88或者89的方法，其中所述疾病或者病症选自注意力缺陷伴多动症、注意力缺陷障碍、自闭症谱群障碍、孤独症、阿斯佩各障碍、全身性发育障碍、睡眠障碍、肥胖症、抑郁症、双相型障碍、进食障碍、慢性疲劳综合征、精神分裂症、重度抑郁症、发作性睡病、体位性心动过速综合征、嗜睡、抑郁症、神经损伤和肥胖症。
91.权利要求88的方法，其中所述激素为儿茶酚胺。
92.权利要求88的方法，其中所述神经递质选自5-羟色胺、多巴胺和去甲肾上腺素。
93.权利要求88-92中的任一项的方法，其中与未结合的哌甲酯相比，所述组合物或者前药的给药降低产生的代谢物的数目和/或量。
94.权利要求93的方法，其中与未结合的哌甲酯相比，所述组合物或者前药的给药降低向利他林酸的暴露。
95.权利要求 88-92中的任一项的方法，其中所述缀合物与未结合的哌甲酯相比而言提高的水溶性提供所述缀合物或者前药与未结合的哌甲酯相比而言以具有较高剂量负载能力的口服薄膜或者条片的形式给药的能力。
96.权利要求88-92中的任一项的方法，其中所述组合物或者前药的给药提供哌甲酯血浆浓度的降低的患者间差异性。
97.权利要求1-87中的任一项的组合物，其中与未结合的哌甲酯相比，所述组合物具有改善的安全性分布。
98.治疗注意力缺陷伴多动症的方法，其包括给药药学有效量的权利要求1-87中的任一项的前药组合物。
99.权利要求1-87中的任一项的前药组合物，其用于治疗具有需要刺激患者的中枢神经系统的障碍或者病症的所述患者，其中与未结合的哌甲酯相比，在给药时所述前药组合物具有降低的滥用可能性。
100.权利要求1-87中的任一项的前药组合物，其中当通过肠胃外途径给药时，所述前药具有降低的或者抑制的药理学活性。
101.权利要求1-87中的任一项的前药组合物，其中与游离的未结合的哌甲酯相比，当以等摩尔量给药时并且当鼻内或者静脉内给药时，所述前药具有释放的哌甲酯的降低的血浆或者血液浓度。
102.权利要求1-87中的任一项的前药组合物，其中所述组合物具有以下形式:包括片剂、胶囊剂、小胶囊剂、锭剂、糖锭、口服粉剂、溶液剂、薄条片、口服薄膜(OTF)、口服条片、直肠膜、透皮贴剂、糖浆剂、混悬剂、吸入混配物或者栓剂。
103.药物试剂盒，其包含在包装中的指定量的单个剂量，所述单个剂量含有药学有效量的至少一种权利要求1-87中的任一项的哌甲酯的缀合物、其盐，或者它们的组合。
104.权利要求103的药物试剂盒,其中所述试剂盒还包含在治疗或者预防人或者动物患者中的注意力缺陷伴多动症综合征的方法中使用所述试剂盒的指导。
105.权利要求103的药物试剂盒，其中所述试剂盒还包含在治疗或者预防人或者动物患者中的注意力缺陷障碍综合征的方法中使用所述试剂盒的指导。
106.权利要求103的药物试剂盒，其中所述试剂盒还包含在治疗或者预防人或者动物患者中的戒断症状的方法中使用所述试剂盒的指导。
107.权利要求103-106中的任一项的药物试剂盒，其中所述患者为儿童患者。
108.权利要求103-106中的任一项的药物试剂盒，其中所述患者为老年患者。
109.权利要求103-106中的任一项的药物试剂盒，其中所述患者为常规患者。
110.权利要求103-106中的任一项的药物试剂盒，其中所述单个剂量包含至少约0.5mg或者更高的至少一种哌甲酯缀合物。
111.权利要求103-106中的任一项的药物试剂盒，其中所述单个剂量包含至少约2.5mg或者更高的至少一种哌甲酯缀合物。
112.权利要求103-106中的任一项的药物试剂盒，其中所述单个剂量包含至少约5.0mg或者更高的至少一种哌甲酯缀合物。
113.权利要求103-106中的任一项的药物试剂盒，其中所述单个剂量包含至少约IOmg或者更高的至少一种哌甲酯缀合物。
114.权利要求103-106中的任一项的药物试剂盒，其中所述单个剂量包含至少约20mg或者更高的至少一种哌甲酯缀合物。
115.权利要求103-106中的任一项的药物试剂盒，其中所述单个剂量包含至少约50mg或者更高的至少一种哌甲 酯缀合物。
116.权利要求103-106中的任一项的药物试剂盒，其中所述单个剂量包含至少约IOOmg或者更高的至少一种哌甲酯缀合物。
117.权利要求103-106中的任一项的药物试剂盒，其中所述试剂盒包含约I至约60个单个剂量。
118.权利要求103-106中的任一项的药物试剂盒，其中所述试剂盒包含约10至约30个单个剂量。
119.化学合成权利要求1-87中的任何缀合物的方法，其包括使哌甲酯与至少一种配体结合的步骤。
【文档编号】A61K31/4458GK103826633SQ201280037735
【公开日】2014年5月28日 申请日期:2012年7月27日 优先权日:2011年7月28日
【发明者】S.冈瑟, 迟国臣, B.贝拉, T.米克尔 申请人:凯姆制药公司