炎性病症的预防和治疗的制作方法
【专利摘要】在此的实施例涉及用于预防和治疗炎性病症诸如酒精性肝病（ALD）的方法。更确切地说，在此的实施例涉及通过给予一种视黄酸受体（RAR）激动剂来预防和治疗ALD。一些实施例涉及他扎罗汀在预防和治疗酒精诱发性肝损伤、酒精相关性肝病、脂肪性肝病、肝性脂肪变性、酒精性肝炎或酒精性肝硬化中的用途。
【专利说明】炎性病症的预防和治疗
【技术领域】
[0001]在此的实施例涉及用于在肝的炎性病症的预防和治疗中对视黄酸受体(RAR)进行调节的组合物和方法。
【背景技术】
[0002]在西方世界，过量饮酒是肝病的一个主要原因。在一天饮用四份或更多份酒精饮料(对男性来说，四份12盎司的啤酒、四杯葡萄酒或四盎司烈性酒，或对女性来说，那个量的一半)的个体中，观察到了肝损伤的证据。尽管尚未完全理解酒精如何损害肝，长期饮酒导致促炎细胞因子(TNF-α、IL6以及IL8)的分泌、氧化应激、脂质过氧化以及乙醛毒性，导致肝细胞的炎症、凋亡并最终纤维化。
[0003]酒精性肝病(ALD)具有三个主要阶段:酒精性脂肪性肝病、酒精性肝炎以及肝硬化。酒精性脂肪性肝病，其特征为脂肪酸在肝中的累积，通常是无症状的和可逆的，如果该个体戒酒两周的话。在严重的情况下，可能经历虚弱、恶心、腹痛、食欲不振和不适。尽管大多数重度饮酒者表现出某种水平的脂肪性肝病，在一些情况下，大量饮酒只需要在不到一周的一个时间段中每天发生，五名重度饮酒者中只有一名发展酒精性肝炎，并且四名中有一名发展肝硬化。酒精 性肝炎的特征在于肝细胞的炎症，并且一般而言，通过戒酒是可逆的。肝硬化一般而言是不可逆的，其特征在于炎症、纤维化(细胞硬化)以及受损的膜，它们阻止了机体内化学物质的排毒，以瘢痕形成和坏死告终。
[0004]对潜藏于酒精性肝病中肝组织损害不同阶段中的细胞和分子机制了解甚少。尽管在若干领域已经取得进展，一种阻止此疾病的有效治疗方法仍然是缺少的。这部分地归因于以下事实:肝在免疫学上连同在解剖学上是一种独特的器官。例如，当肝实质细胞具有代谢功能时，非实质细胞执行免疫功能。除了实质肝细胞以外，肝包含若干非实质细胞诸如LSEC、库普弗细胞、树突细胞、NK细胞以及NKT细胞，这些非实质细胞全部能够参与免疫。免疫应答如何被精心策划以给出对酒精诱发性损害的耐受或免疫性是未知的。
【发明内容】
[0005]在此的实施例一般而言涉及用于对先天免疫系统进行调节以预防和治疗与炎性病症相关联的组织损害的方法和组合物。例如，在本文中所描述的若干实施例涉及通过调节先天免疫系统对酒精性肝病(ALD)进行的预防和治疗。
[0006]在本文中所描述的若干实施例涉及用于对I型NKT细胞和II型NKT细胞的活性、I型和II型NKT细胞之间的相互作用以及它们与其他肝细胞的相互作用进行操纵以便治疗、减轻或预防与炎症相关联的对肝的损伤的方法和组合物。在一些实施例中，这种与炎症相关联的损伤是一种酒精诱发性肝损伤。在一些实施例中，该酒精诱发性肝损伤是酒精相关性肝病、脂肪性肝病、肝性脂肪变性、酒精性肝炎或酒精性肝硬化。
[0007]若干实施例涉及一种通过抑制I型NKT细胞活性对过量饮酒之后的炎性诱发性肝损害进行预防、缓解或治疗的方法。在一些实施例中，促炎I型NKT细胞活性被一种或多种选自下组的RAR激动剂所抑制，该组由以下各项组成:ATRA、视黄醇、9-顺式-RA或13-顺式-RA、维甲酸、AM580、AC55649、CD1530以及他扎罗汀。在一些实施例中，促炎I型NKT细胞活性被一种或多种聚烯烃型类视黄醇诸如异维甲酸和阿维A所抑制。在一些实施例中，促炎I型NKT细胞活性被一种或多种选自下组的RAR激动剂所抑制，该组由以下各项组成:阿维A酯、阿维A和异维甲酸。若干实施例涉及通过他扎罗汀、他扎罗汀酸或其一种混合物对促炎I型NKT细胞活性进行的抑制。在一些实施例中，通过激活2型NKT细胞来抑制促炎I型NKT细胞活性。在一些实施例中，炎性I型NKT细胞活性被一种或多种硫苷脂所抑制。
[0008]本披露的一些实施例与这些先天免疫机制有关，这些先天免疫机制引起饮酒之后的、与饮酒有关的或由饮酒导致的肝损伤。一些实施例涉及对这些细胞之间的相互作用进行操纵，这些细胞自然地提供对肠源性抗原或代谢物衍生的抗原的耐受性，并且同时提供针对非自身经识别的病原的免疫性。
[0009]一些实施例涉及一种靶向I型和II型NKT细胞两者的联合治疗方法，以用于开发一种有效的治疗法从而治疗、预防或缓解与炎性病症相关联的组织损害。在一些实施例中，一种RAR激动剂用于直接抑制I型NKT细胞活性，并且一种硫苷脂用于激活II型NKT细胞活性。
[0010]一些实施例涉及通过给予全反式维甲酸(ATRA)来预防和治疗与ALD相关联的组织损害。若干实施例涉及ATRA在预防和治疗酒精诱发性肝损伤、酒精相关性肝病、脂肪性肝病、肝性脂肪变性、酒精性肝炎或酒精性肝硬化中的用途。
[0011]一些实施例涉及通过给予他扎罗汀、他扎罗汀酸或其混合物来预防和治疗与ALD相关联的组织损害。若干实施例涉及他扎罗汀、他扎罗汀酸或其混合物在预防和治疗酒精诱发性肝损伤、酒精相关性肝病、脂肪性肝病、肝性脂肪变性、酒精性肝炎或酒精性肝硬化中的用途。
[0012]一些实施例涉及通过给予一种或多种硫苷脂来预防和治疗与炎性相关联的组织损害。若干实施例涉及硫苷脂在预防和治疗酒精诱发性肝损伤、酒精相关性肝病、脂肪性肝病、肝性脂肪变性、酒精性肝炎或酒精性肝硬化中的用途。在一些实施例中，该硫苷脂具有以下化学结构:
[0013]
【权利要求】
1.一种用于在一名患者中治疗或预防至少一种炎性病症的方法，该方法包括向该患者给予足以对I型NKT细胞的激活进行抑制的一个量的一种类视黄醇。
2.如权利要求1所述的方法，其中该炎性病症是选自下组，该组由以下各项组成:脂肪性肝病、酒精诱发性肝炎、非酒精性脂肪变性肝炎、肝硬化、突发性肝硬化、特发性肝炎、病毒诱发性肝炎(甲型、乙型、丙型以及其他)、与肝胆癌相关联的炎性肝炎、多发性硬化、I型糖尿病、缺血性再灌注损伤、实体器官移植、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、肌萎缩性侧索硬化以及炎性肠病(克罗恩病和结肠炎)。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中该类视黄醇是ATRA或异维甲酸。
4.如权利要求1或2所述的方法，其中该类视黄醇是他扎罗汀。
5.如权利要求1或2所述的方法，其中该类视黄醇是视黄醇或视黄醇的一种酯。
6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，进一步包括给予足以激活II型NKT细胞的一个量的硫苷脂。
7.如权利要求6所述的方法，其中该硫苷脂具有以下化学结构:
8.如权利要求6所述的方法，其中该硫苷脂具有以下化学结构:
9.一种用于对一名处于来自处方药或滥用药物的化学性肝损害的风险下的患者中的肝损害进行抑制的方法，该方法包括给予一个有效量的一种或多种RAR激动剂、一种或多种硫苷脂、或其一种组合。
10.如权利要求9所述的方法，其中该RAR激动剂是选自下组，该组由以下各项组成:他扎罗汀、ATRA或异维甲酸。
11.如权利要求9所述的方法，其中该一种或多种硫苷脂具有以下化学结构:
12.一种用于对一名患者中的I型NKT细胞介导的组织损害进行抑制的方法，该方法包括向该患者给予一个有效量的一种RAR激动剂，其中I型NKT细胞的一种活性得以降低。
13.如权利要求12所述的方法`，其中该组织是肝组织。
14.如权利要求12或13所述的方法，其中该I型NKT细胞活性是IL-4分泌。
15.如权利要求12-14中任一项所述的方法，其中该RAR激动剂是选自下组，该组由以下各项组成:他扎罗汀、ATRA或异维甲酸。
16.如权利要求12-15中任一项所述的方法，其中该RAR激动剂是一种RAR-β2激动剂。
17.一种用于对一名患者中的I型NKT细胞介导的组织损害进行抑制的方法，该方法包括向该患者给予足以激活II型NKT细胞的一个量的硫苷脂，其中I型NKT细胞的一种活性得以降低。
18.如权利要求17所述的方法，其中该硫苷脂具有以下化学结构:
19.如权利要求17所述的方法，其中该硫苷脂具有以下化学结构:
20.一种用于在一名患者中治疗或预防至少一种炎性病症的方法，该方法包括给予一个有效量的硫苷脂与一种类视黄醇的组合。
21.一种用于对I型NKT细胞的激活进行抑制的方法，该方法包括使一个有效量的一种类视黄醇与这些I型NKT细胞接触。
22.一种用于对一名患有一种炎性疾病的患者中的I型NKT细胞的激活进行抑制的方法，该方法包括向该患者给予一个有效量的一种硫苷脂与一种类视黄醇的一种组合。
23.一种用于抑制髓样细胞释放进入一名患者的肝中的方法，该方法包括向该患者给予一个有效量的一种类视黄醇。
24.一种用于抑制髓样细胞释放进入一名患者的肝中的方法，该方法包括向该患者给予一个有效量的硫 苷脂与一种类视黄醇的一种组合。
【文档编号】A61K31/7024GK103732231SQ201280039650
【公开日】2014年4月16日 申请日期:2012年6月22日 优先权日:2011年6月24日
【发明者】维品·库马尔·查图尔维迪 申请人:格里柯瑞歌免疫治疗公司