芳香族阳离子肽及其用途
【专利摘要】一种适于口服给药芳香族阳离子肽的药物成品，其中，所述药物成品包括治疗有效量的肽；至少一种药学上可接受的pH降低剂；和至少一种有效提高活性剂的生物药效率的吸收促进剂。所述药物成品适于用在用于增强口服给药的治疗的芳香族阳离子肽的生物药效率的方法中。
【专利说明】芳香族阳离子肽及其用途
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2011年6月14日递交的序列号为N0.61/496，994的美国临时申请、和2011年7月7日递交的序列号为N0.61/505，479的美国临时申请的优选权，该两个临时申请的全部内容通过引用并入文中。
【技术领域】
[0003]本发明涉及芳香族阳离子肽药物，其中，活性化合物在其分子结构中包括多个氨基酸和至少一个肽键；以及本发明还涉及当该肽活性化合物给药至对象时快速提供其良好的生物药效率的方法。
【背景技术】
[0004]在现有技术中频繁使用的肽药物通过注射或鼻腔给药进行给药。然而，注射和鼻腔给药明显不那么方便，且与例如口服给药相比，患者具有更多的不适。
[0005]经常，这种不便或不适导致大量患者不遵守治疗方案。然而，因为肽活性化合物在肠胃中极其易于降解，故口服给药往往是有问题的。因此，本领域需要肽药物的更为有效的且可重复的口服给药，肽药物例如胰岛素、鲑鱼降钙素以及在文中更详细讨论的其他药物。
[0006]肠胃的蛋白水解酶可降解肽，使肽在能够被吸收到血液中之前变得无活性。任意量的幸免于胃的蛋白酶(通常具有酸性的最佳pH)引起的蛋白水解降解的肽后来遇到小肠的蛋白酶以及胰腺分泌的酶(通常具有中性到碱性的最佳pH)。
[0007]口服给药肽引`起的特定问题涉及分子的大小以及分子所携带的电荷分布。这些物理特性可使肽透过沿着肠壁的粘液或穿过肠刷状缘膜进入血液变得更加困难，进而可导致有限的生物药效率。
[0008]Stern等的1999年6月15日授权的美国专利N0.5，912，014和2000年7月11日授权的美国专利N0.6，086，918分别公开且要求保护了至少部分地克服了上文描述的许多问题的口服剂型，这两个美国专利通过引用并入文中。这两个专利描述了肽剂型制剂，该肽剂型制剂目的在于使肽释放到肠内且通过以口服剂型制剂给药该肽来提高生物药效率，所述口服剂型制剂除了所述肽外还包括至少一种药学上可接受的PH降低剂和至少一种有效提高肽的生物药效率的吸收促进剂。此外，该剂型制剂还包覆有能够引导肽、吸收促进剂和PH降低剂通过对象的胃的肠溶衣，同时保护肽免受胃蛋白酶引起的降解。此后，肠溶衣溶解，且肽、吸收促进剂和PH降低剂被一起释放到对象的肠内。
[0009]然而，在某些情况下，与通过肠溶衣的相对缓慢的溶解以及活性成分在肠内的有关的释放所提供的治疗相比，通过口服肽来治疗的病症将受益于更迅速的治疗。受益于这种迅速的治疗的病症的一个特定例子包括疼痛减轻的区域，在该区域内，实现这种疼痛减轻的速度对于患者来说，不说十分关键，但明显是一重要的因素。此外，并非总是需要芳香族阳离子肽自始自终被输送通过胃进而进入肠。即，对于某些芳香族阳离子肽而言，包括但不限于各种疼痛止痛药，最有效的可以是在该制剂进入肠内之前设想出现治疗肽的吸收，例如，当材料向下经过食道时或者当该材料在患者的胃中时。在这种情况下，尽管口服生物药效率仍是待被考虑的因素，但是如果生物药效率的有限降低通过吸收速度以及从而在制剂内所包含的治疗肽的作用上相应的增加而被补偿的话，患者和/或临床医生可能乐于接受生物药效率的有限降低。
[0010]因此，长期需要一种口服肽制剂，其与在上文描述的’ 014和’ 918专利中描述的制剂相比，能够具有更加快速的治疗作用，同时仍提供所需的生物药效率程度。
[0011]通常，真核细胞的质膜不能透过大型肽或蛋白。然而，某些疏水性氨基酸序列(在不同情况下被称作摆渡肽(ferry peptide)或膜转导序列)，当被融合到功能蛋白的N-末端或C-末端时，能够扮作膜转位蛋白且介导这些蛋白输送到活细胞中。这种蛋白传递到细胞的方法尽管潜在地非常有用，但也具有两个主要的缺陷。首先，蛋白不能够靶向任何特定的细胞类型。因此，一旦蛋白被注射且进入循环中，它估计将以非特异、非受体调节的方式进入所有的细胞类型。这会导致巨大的稀释效应，使得非常高浓度的蛋白需要被注射以在靶细胞类型中获得有效浓度。另外，当蛋白进入非靶向组织的细胞时，其可能极端有毒。第三缺陷在于，摆渡肽的持续存在可使蛋白非常具有抗原性，且可干扰其生物活性。无论融合物是否通过注射途径或鼻腔途径或口腔途径给药，都会出现上文这些缺陷。
[0012]鼻腔给药也经常受到治疗肽的低生物药效率的困扰。即使在可进行鼻腔给药的情况下，考虑到由于肽难以通过鼻粘膜而引起的低生物药效率，故需要高浓度的治疗肽以提供临床有效性，因此制造成本不期望地较高。
[0013]治疗肽经常较少被组织吸收，且易于被体液所降解。出于该原因，研发制剂以用于通过鼻腔途径进行给药肽治疗剂。该鼻腔制剂被设计成保存在多剂量的容器内，该容器在较长时间内保持稳定以及抵抗细菌污染。制剂中的防腐剂-苯扎氯铵，被用于增强肽治疗剂的吸收。然而，据报告苯扎氯铵加剧健康志愿者的药物性鼻炎，健康志愿者被给予包含防腐剂的解充血鼻腔喷雾剂(P.Graf等，Cl in.Exp.Al lergy25:395-400 ;1995)。此外，苯扎氯铵还对鼻粘膜具有副作用(H.Hallen 等,Clin.Exp.Allergy25:401-405 ；1995), Berg 等(Laryngoscopel04:1153-1158 ；1994)公开了体外暴露的呼吸道粘膜组织经受严重的形态学变化。在体外青蛙腭测试中，苯扎氯铵还引`起粘液纤毛传输速率的显著下降(P.C.Braga等，J.Pharm.Pharmacol.44:938-940 ;1992)。
【发明内容】
[0014]本发明涉及用于给药芳香族阳离子肽或其药学上可接受的盐(例如醋酸盐或三氟醋酸盐)的药物制剂。在一个方面，本发明涉及适于口服给药芳香族阳离子肽的药物成品，所述成品包括:Ca)治疗有效量的活性肽；(b)至少一种药学上可接受的pH降低剂；和(c)至少一种有效提高活性剂的生物药效率的吸收促进剂，其中，PH降低剂以这样的量存在于所述药物成品中:如果该药物成品被添加到10毫升的0.1M的碳酸氢钠水溶液中，则pH降低剂足以使溶液的PH降低至不高于5.5 ;并且其中，所述药物成品的外表面基本上不含有耐酸的保护性载体。
[0015]在一些实施方式中，所述pH降低剂以这样的量存在:如果该药物成品被添加到10毫升的0.1M的碳酸氢钠溶液中，则pH降低剂足以使溶液的pH降低至不高于3.5。在一些实施方式中，吸收促进剂是可吸收的或可生物降解的表面活性剂。在一些实施方式中，表面活性剂选自酰基肉碱、磷脂、胆汁酸和蔗糖酯。在一些实施方式中，吸收促进剂为表面活性剂，其选自:(a)作为胆固醇衍生物的阴离子剂；(b)负电荷中和剂和阴离子表面活性剂的混合物；(C)非离子表面活性剂；和((1)阳离子表面活性剂。
[0016]在一些实施方式中，所述药物成品还包括一定量的第二肽，所述第二肽不是有效提高芳香族阳离子肽的生物药效率的生理活性肽。在一些实施方式中，所述药物成品包括至少一种pH降低剂，其在室温下在水中具有每100毫升水至少30克的溶解度。在一些实施方式中，所述药物成品包括颗粒，该颗粒包含药物粘合剂、以及均匀地分散在药物粘合剂中的PH降低剂、吸收促进剂和芳香族阳离子肽。
[0017]在一些实施方式中，所述药物成品包括具有第一层和第二层的层压体，所述第一层包括至少一种药学上可接受的PH降低剂且所述第二层包括治疗有效量的活性肽；所述药物成品还包括有效提高活性剂的生物药效率的至少一种吸收促进剂，其中，所述第一层和第二层彼此结合，但是所述至少一种PH降低剂和活性肽在该层压体内基本上分开，使得小于约0.1%的活性肽接触pH降低剂以防止第一层物质和第二层物质之间的大量混合，进而避免在层压体中PH降低剂和活性肽之间的相互作用。
[0018]在一些实施方式中，药物成品包括pH降低剂，pH降低剂选自柠檬酸、酒石酸和氨基酸的酸性盐。在一些实施方式中，pH降低剂选自二羧酸和三羧酸。在一些实施方式中，PH降低剂以不小于300毫克的量存在。
[0019]在一些实施方式中，药物成品包括芳香族阳离子肽或其药学上可接受的盐，例如醋酸盐或三氟醋酸盐。在一些实施方式中，芳香族阳离子肽包括氨基酸序列Phe-D-Arg-Phe-Lys-NH2或其药学上可接受的盐，例如醋酸盐或三氟醋酸盐。在一些实施方式中，芳香族阳离子肽包括氨基酸序列D-Arg-2' 6' -Dmt-Lys-Phe-NH2或其药学上可接受的盐，例如醋酸盐或三氟醋 酸盐。在一些实施方式中，芳香族阳离子肽选自:
[0020]
【权利要求】
1.一种适于口服给药芳香族阳离子肽的药物成品，所述药物成品包括: Ca)治疗有效量的所述芳香族阳离子肽； (b)至少一种药学上可接受的pH降低剂；和 (C)至少一种有效提高活性剂的生物药效率的吸收促进剂， 其中，所述PH降低剂以以下的量存在于所述药物成品中:如果所述药物成品被添加到10毫升的0.1M的碳酸氢钠水溶液中，则所述pH降低剂将足以使所述溶液的pH降低至不高于5.5 ;并且其中，所述药物成品的外表面基本上不含有耐酸的保护性载体。
2.根据权利要求1所述的药物成品，其中，所述PH降低剂以以下的量存在:如果所述药物成品被添加到10毫升的0.1M的碳酸氢钠溶液中，则所述pH降低剂将足以使所述溶液的pH降低至不高于3.5。
3.根据权利要求1所述的药物成品，其中，所述吸收促进剂是能够吸收的或能够生物降解的表面活性剂。
4.根据权利要求3所述的药物成品，其中，所述表面活性剂选自酰基肉碱、磷脂、胆汁酸和蔗糖酯。
5.根据权利要求1所述的药物成品，其中，所述吸收促进剂为表面活性剂，所述表面活性剂选自: Ca)阴离子剂，所述阴离子剂为胆固醇衍生物， (b)负电荷中和剂和阴离子表面活性剂的混合物， (C)非离子表面活性剂，和 Cd)阳离子表面活性剂。
6.根据权利要求1所述的药物成品，所述药物成品还包括一定量的第二肽，所述第二肽不是有效提高所述芳香族阳离子肽的生物药效率的生理活性肽。
7.根据权利要求1所述的药物成品，其中，至少一种PH降低剂在室温下在水中具有每100毫升水至少30克的溶解度。
8.根据权利要求1所述的药物成品，其中，所述药物成品包括颗粒，所述颗粒包含药物粘合剂、以及均匀地分散在所述药物粘合剂中的所述PH降低剂、所述吸收促进剂和所述芳香族阳离子肽。
9.根据权利要求1所述的药物成品，其中，所述药物成品包括具有第一层和第二层的层压体，所述第一层包括所述至少一种药学上可接受的PH降低剂，且所述第二层包括所述治疗有效量的所述芳香族阳离子肽；所述药物成品还包括有效提高所述活性剂的生物药效率的所述至少一种吸收促进剂，其中，所述第一层和所述第二层彼此结合，但是所述至少一种PH降低剂和所述芳香族阳离子肽在所述层压体内基本上分开，使得所述芳香族阳离子肽中的小于约0.1%的芳香族阳离子肽接触所述pH降低剂以防止所述第一层的物质和所述第二层的物质之间的大量混合，进而避免在所述层压体中在所述PH降低剂和所述芳香族阳离子肽之间发生相互作用。
10.根据权利要求1所述的药物成品，其中，所述pH降低剂选自柠檬酸、酒石酸和氨基酸的酸性盐。
11.根据权利要求1所述的药物成品，其中，所述PH降低剂选自二羧酸和三羧酸。
12.根据权利要求1所述的药物成品，其中，所述pH降低剂以不小于300毫克的量存在。
13.根据权利要求1所述的药物成品，其中，所述芳香族阳离子肽包括氨基酸序列Phe-D-Arg-Phe-Lys-NH20
14.根据权利要求1所述的药物成品，其中，所述芳香族阳离子肽包括氨基酸序列D-Arg-2' 6' -Dmt-Lys-Phe-NH2O
15.根据权利要求1所述的药物成品，其中，所述芳香族阳离子肽选自:
16.一种用于在需要提高口服给药的治疗性的芳香族阳离子肽的生物药效率的对象中提高所述生物药效率的方法，所述方法包括:从适于给药所述芳香族阳离子肽的药物成品将所述芳香族阳离子肽与至少一种PH降低剂和至少一种吸收促进剂选择性地释放到所述对象的消化道中，其中，所述药物成品的外表面基本上不含有耐酸的保护性载体，其中，所述药物成品以这样的量被释放到所述消化道内:如果将所述药物成品加入到10毫升的0.1M的碳酸氢钠水溶液中，则所述药物成品将足以使所述溶液的pH降低至不高于5.5。
17.根据权利要求16所述的方法，其中，所述治疗性的芳香族阳离子肽、所述至少一种PH降低剂和所述至少一种吸收促进剂从所述药物成品释放比从包含耐酸的保护性载体的相应的药物组合物释放更为快速。
18.根据权利要求16所述的方法，其中，在所述对象中，在60分钟或更少的时间中达到所述芳香族阳离子肽的最大血浆浓度。
19.根据权利要求16所述的方法，其中，所述pH降低剂以这样的量存在:如果全部成分被加入到10毫升的0.1M的碳酸氢钠水溶液中，则所述pH降低剂将足以使所述溶液的pH降低至不高于3.5。
20.根据权利要求16所述的方法，其中，所述吸收促进剂选自阳离子表面活性剂和阴离子表面活性剂，所述阴离子表面活性剂为胆固醇衍生物。
21.根据权利要求16所述的方法，其中，所述pH降低剂在室温下具有不高于4.2的pKa、以及在水中的每100毫升水至少30克的溶解度。
22.根据权利要求17所述的方法，其中，所述pH降低剂以不小于300毫克的量存在。
23.根据权利要求16所述的方法，其中，所述芳香族阳离子肽包括氨基酸序列Phe-D-Arg-Phe-Lys-NH2。
24.根据权利要求16所述的方法，其中，所述芳香族阳离子肽包括氨基酸序列D-Arg-21 61 -Dmt-Lys-Phe-NH2。
25.根据权利要求16所述的方法，其中，所述芳香族阳离子肽选自:
26.一种用于口服给药芳香族阳离子肽的药物组合物，包括: (A)治疗有效量的与膜转位蛋白连接的所述芳香族阳离子肽，所述膜转位蛋白具有至少部分地通过酶在体内与活性肽断裂的性能； (B)至少一种药学上可接受的pH降低剂和/或蛋白酶抑制剂；和 (C)耐酸的保护性载体，所述耐酸的保护性载体有效地输送所述药物组合物通过患者的胃，同时避免所述芳香族阳离子肽与胃蛋白酶之间的接触。
27.一种用于提高口服给药的生理上的芳香族阳离子肽的生物药效率的方法，所述方法包括:(A)使所述芳香族阳离子肽与膜转位蛋白连接，所述膜转位蛋白具有至少部分地通过酶在体内断裂的性能；和化)在与所述膜转位蛋白连接的所述芳香族阳离子肽、pH降低剂和/或蛋白酶抑制剂在耐酸的保护性载体的保护下经过患者的口腔和胃后，将与所述膜转位蛋白连接的所述芳香族阳离子肽以及至少一种PH降低剂和/或蛋白酶抑制剂选择性释放到患者的肠道内，所述耐酸的保护性载体基本上防止胃蛋白酶与所述芳香族阳离子肽之间的接触。
28.一种用于鼻腔给药芳香族阳离子肽的药物组合物，包括:(1)所述芳香族阳离子肽；和(2)生物药效率增强剂，所述生物药效率增强剂选自脂肪酸、脂肪酸的糖脂、及其混合物。
29.一种用于鼻腔给药芳香族阳离子肽的药物组合物，包括:(1)所述芳香族阳离子肽；(2)脂肪酸的糖脂;和(3)酰基肉碱。
30.一种用于鼻腔给药芳香族阳离子肽的药物组合物，包括:(1)芳香族阳离子肽；(2)油酸；(3)蔗糖十二烷酸酯；(4)基于柠檬酸盐的生物药效率增强剂，所述基于柠檬酸盐的生物药效率增强剂选自柠檬酸、柠檬酸盐以及柠檬酸和柠檬酸盐的混合物；其中，所述药物组合物为在不低于3.0且不高于6.5的pH下缓冲的水溶液。
31.一种用于鼻腔给药芳香族阳离子肽的药物组合物，包括:(1)所述芳香族阳离子肽；(2) L-月桂酰肉碱；(3)蔗糖十二烷酸酯；(4)基于柠檬酸盐的生物药效率增强剂，所述基于柠檬酸盐的生物药效率增强剂选自柠檬酸、柠檬酸盐以及柠檬酸和柠檬酸盐的混合物；其中，所述药物组合物为在不低于3.0且不高于6.5的pH下缓冲的水溶液。
32.—种液态药物组合物，所述液态药物组合物包括芳香族阳离子肽或其酸加成盐、以及IOmM至大约50mM的浓度的柠檬酸和/或其盐，所述组合物以适于鼻腔给药的形式存在。
33.一种用于鼻腔给药的液态药物组合物，所述液态药物组合物包括芳香族阳离子肽或其酸加成盐、以及生物药效率增强剂，所述生物药效率增强剂选自柠檬酸、柠檬酸盐以及柠檬酸和柠檬酸盐的组合，其中，全部生物药效率增强剂的组合浓度为IOmM至25mM，所述组合物具有约3.5至约3.9的pH值。
34.一种液态药物组合物，包括本发明的芳香族阳离子肽、大约IOmM的柠檬酸、大约0.2%的苯乙醇、大约0.5%的苯甲醇、和大约0.1%的聚氧乙烯(20)山梨醇酐单油酸酯。
35.一种用于鼻腔给药的液态药物组合物，包括本发明的芳香族阳离子肽、大约20mM的柠檬酸、大约0.2%的苯乙醇、大约0.5%的苯甲醇、和大约0.1%的聚氧乙烯(20)山梨醇酐单油酸酯。
36.一种将本发明的芳香族阳离子肽给药至有需要的对象的方法，所述方法包括通过鼻腔途径将包括本发明的芳香族阳离子肽的组合物给药至所述对象。
37.一种提高本发明的芳香族阳离子肽的液态药物组合物的稳定性的方法，所述方法包括:将IOmM至大约50mM的浓度的柠檬酸或其盐加入到所述组合物中。
38.一种在鼻腔给药本发明的芳香族阳离子肽的液态药物组合物后提高对象的血浆中的本发明的芳香族阳离子肽的生物药效率或浓度的方法，所述方法包括在给药之前将IOmM至大约50mM的浓度的柠檬酸或其盐加入到所述组合物中。
39.一种治疗或预防超重病症或肥胖的方法，包括将有效量的本发明的芳香族阳离子肽与具有以下氨基酸序列的肽相结合给药至有需要的对象中=Cys-Ser-Asn-Leu-Ser-Thr-Cys-Val-Leu-Gly-Lys-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Lys-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Xaa-Xaa-Gly-Xaa-X aa-Thr-Xaa，其中，第26位、第27位、第28位、第29位和第31位氛基酸能够为任意天然存在的氨基酸，且其中第31位氨基酸可选地被酰胺化。
【文档编号】A61K38/00GK103764159SQ201280039643
【公开日】2014年4月30日 申请日期:2012年6月13日 优先权日:2011年6月14日
【发明者】D·特拉维斯·威尔逊 申请人:康肽德生物医药技术有限公司