芳香族阳离子肽及其用途
【专利摘要】本文公开了与芳香族阳离子肽有关的组合物和方法。具体地讲，所述组合物和方法涉及与细胞色素c结合的芳香族阳离子肽。在一些实施例中，所述芳香族阳离子肽包括D-Arg-Tyr-Lys-Phe-NH2(P-231)、D-Arg-D-Dmt-D-Lys-D-Phe-NH2和D-Arg-D-Tyr-D-Lys-D-Phe-NH2(P-2310)中的一种或多种。在一些实施例中，所述方法涉及增加细胞色素c的还原、增强通过细胞色素c的电子扩散、增强细胞色素c的电子容量和/或引发细胞色素c周围的新的π-π相互作用。
【专利说明】芳香族阳离子肽及其用途
[0001] 相关申请的夺叉引用
[0002] 本申请要求于2012年4月12日提交的美国临时申请No. 61/623,348的权益和优 先权，该临时申请全文以引用方式并入本文。
【技术领域】
[0003] 本文公开了与芳香族阳离子肽有关的组合物和方法。具体地讲，所述组合物和方 法涉及与细胞色素 c结合的芳香族阳离子肽。
【背景技术】
[0004] 本文所公开的芳香族阳离子肽可用于与线粒体功能障碍有关的治疗应用。当施用 给需要其的哺乳动物时，所述肽定位于线粒体并改善该细胞器的完整性和功能。细胞色素 C是被发现与线粒体内膜存在松散关联的小血红素蛋白，并且是电子传递链的组分。细胞 色素 C能够催化若干反应诸如羟基化和芳香族氧化，并通过氧化各种电子供体诸如2, 2-联 氮-双（3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸）、2-酮-4-甲硫基丁酸和4-氨基安替比林而显示出 过氧化物酶活性。
【发明内容】
[0005] 在一个方面，本发明的技术提供了使用芳香族阳离子肽或其可药用的盐 的方法。在一些实施例中，芳香族阳离子肽包括D-Arg-Tyr-Lys-Phe-NH 2 (P-231)、 D-Arg-D-Dmt-D-Lys-D-Phe-NH2 和 D-Arg-D-Tyr-D-Lys-D-Phe-NH2 (P-231D)中的一种或多 种。
[0006] 在一些方面，本公开提供了与细胞色素 c和芳香族阳离子肽有关的方法和组合 物。在一些实施例中，该方法涉及增加细胞色素 c的还原、增强通过细胞色素 c的电子扩散、 增强细胞色素 c的电子容量、和/或引发细胞色素 c周围的新的π-Ji相互作用。在一些 实施例中，包含细胞色素 c的样本与有效量的芳香族阳离子肽或其盐接触。在一些实施例 中，芳香族阳离子肤为 D-Arg-Tyr-Lys-Phe-NH2 (P-231)、D-Arg-D-Dmt-D-Lys-D-Phe-NH2 和 D-Arg-D-Tyr-D-Lys-D-Phe-NH2 (P-231D)中的一种或多种。
[0007] 在一些实施例中，细胞色素 c以纯化的、分离的和/或浓缩的形式存在于样本中。 在一些实施例中，细胞色素 c以天然形式存在于样本中。例如，在一些实施例中，细胞色素 c存在于一个或多个线粒体中。在一些实施例中，线粒体被分离。在其他实施例中，线粒体 存在于细胞中或细胞制剂中。
[0008] 在一些方面，本公开提供与线粒体呼吸有关的方法。在一些实施例中，该方法涉及 增大线粒体的O 2消耗、增加样本中的ATP合成、和/或增强除去细胞色素 c的线粒体内膜 (mitoplasts)中的呼吸。在一些实施例中，含有线粒体和/或除去细胞色素的线粒体内膜 的样本与有效量的芳香族阳离子肽或其可药用的盐接触。在一些实施例中，芳香族阳离子 肤包括 D-Arg-Tyr-Lys-Phe-NH2 (P-231)、D-Arg-D-Dmt-D-Lys-D-Phe_NH2 和 D-Arg-D-Tyr-D -Lys-D-Phe-NH2 (P-23ID)中的一种或多种。
[0009] 在一些实施例中，线粒体以纯化的、分离的和/或浓缩的形式存在于样本中。在一 些实施例中，线粒体以天然形式存在于样本中。例如，在一些实施例中，线粒体存在于细胞 中或细胞制剂中。
[0010] 在一些实施例中，芳香族阳离子肽包括D-Arg-Tyr-Lys-Phe-NH2 (P-231)、 D-Arg-D-Dmt-D-Lys-D-Phe-NH2 和 D-Arg-D-Tyr-D-Lys-D-Phe-NH2 (P-231D)中的一种或多 种。除此之外或作为另外一种选择，在一些实施例中，芳香族阳离子肽包括下列中的一种或 多种：
[0011] D-Arg-Tyr-Lys-Phe-NH2
[0012] D-Arg-Dmt-D-Lys-Phe-NH2
[0013] D-Arg-Dmt-Lys-D-Phe-NH2
[0014] Phe-D-Arg-D-Phe-Lys-NH2
[0015] Phe-D-Arg-Phe-D-Lys-NH2
[0016] D-Phe-D-Arg-D-Phe-D-Lys-NH2
[0017] Lys-D-Phe-Arg-Dmt-NH2
[0018] D-Arg-Arg-Dmt-Phe-NH2
[0019] Dmt-D-Phe-Arg-Lys-NH2
[0020] Phe-D-Dmt-Arg-Lys-NH2
[0021] D-Arg-Dmt-Lys-NH2
[0022] Arg-D-Dmt-Lys-NH2
[0023] D -Ar g-Dm t -Phe -NH2
[0024] Arg-D-Dmt-Arg-NH2
[0025] Dmt-D-Arg-NH2
[0026] D-Arg-Dmt-NH2
[0027] D-Dmt-Arg-NH2
[0028] Arg-D-Dmt-NH2
[0029] D-Arg-D-Dmt-NH2
[0030] D-Arg-D-Tyr-Lys-Phe-NH2
[0031] D-Arg-Tyr-D-Lys-Phe-NH2
[0032] D-Arg-Tyr-Lys-D-Phe-NH2
[0033] D-Arg-D-Tyr-D-Lys-D-Phe-NH2
[0034] Lys-D-Phe-Arg-Tyr-NH2
[0035] D-Arg-Arg-Tyr-Phe-NH2
[0036] Tyr-D-Phe-Arg-Lys-NH2
[0037] Phe-D-Tyr-Arg-Lys-NH2
[0038] D-Arg-Tyr-Lys-NH2
[0039] Arg-D-Tyr-Lys-NH2
[0040] D-Arg-Tyr-Phe-NH2
[0041] Arg-D-Tyr-Arg-NH2
[0042] Tyr-D-Arg-NH2
[0043] D-Arg-Tyr-NH2
[0044] D-Tyr-Arg-NH2
[0045] Arg-D-Tyr-NH2
[0046] D-Arg-D-Tyr-NH2
[0047] Dmt -Ly s -Ph e -NH2
[0048] Lys-Dmt-D-Arg-NH2
[0049] Ph e -Ly s -Dmt -NH2
[0050] D-Arg-Phe-Lys-NH2
[0051] D-Arg-Cha-Lys-NH2
[0052] D-Arg-Trp-Lys-NH2
[0053] Dmt-Lys-D-Phe-NH2
[0054] Dmt-Lys-NH2
[0055] Lys-Phe-NH2
[0056] D-Arg-Cha-Lys-Cha-NH2
[0057] D-Nle -Dmt -Ah e -Ph e -NH2
[0058] D-Nl e-Cha-Ahe-Cha_NH2
[0059] 其中，Cha为环己基丙氨酸，Nle为正亮氨酸，并且Ahe为2-氨基-庚酸。
[0060] 在一个实施例中，肽由式I定义：
[0061]
【权利要求】
1. 一种芳香族阳离子肽，包括肽序列D-Arg-Tyr-Lys-Phe-NH2(P-231)。
2. -种芳香族阳离子肽，包括肽序列 D-Arg-D-Tyr-D-Lys-D-Phe-NH2(P_231D)。
3. -种芳香族阳离子肽，包括肽序列D-Arg-D-Dmt-D-Lys-D-Phe-NH2。
4. 一种在包含细胞色素c的样本中增加细胞色素c还原的方法,包括使所述样本与有 效量的所述芳香族阳离子肤 D-Arg_Tyr-Lys-Phe-NH2(P-231)、D-Arg-D-Tyr-D-Lys-D-Phe- NH2(P-231D)或 D-Arg-D-Dmt-D-Lys-D-Phe-NH2 中的一种或多种接触。
5. -种在包含细胞色素c的样本中增强通过细胞色素c的电子扩散的方法，包括使所 述样本与有效量的所述芳香族阳离子肽D-Arg-Tyr-Lys-Phe-NH2(P_231)、D-Arg-D-Tyr-D- Lys-D-Phe-NH2(P-231D)或 D-Arg-D-Dmt-D-Lys-D-Phe-NH2 中的一种或多种接触。
6. -种在包含细胞色素c的样本中增强细胞色素c的电子容量的方法，包括使所述样 本与有效量的所述芳香族阳离子肽 D-Arg-Tyr-Lys-Phe-NH2(P_231)、D-Arg-D-Tyr-D-Lys- D-Phe-NH2(P-231D)或 D-Arg-D-Dmt-D-Lys-D-Phe-NH2 中的一种或多种接触。
7. -种在包含细胞色素C的样本中引发细胞色素C周围的31-31相互作用的方法，包 括使所述样本与有效量的所述芳香族阳离子肽D-Arg-Tyr-LyS-Phe-NH2(P-231)、D-Arg-D- Tyr-D-Lys-D-Phe_NH2 (P-231D)或 D-Arg-D-Dmt-D-Lys-D-Phe_NH2 中的一种或多种接触。
【文档编号】A61K38/07GK104334181SQ201380028086
【公开日】2015年2月4日 申请日期:2013年4月11日 优先权日:2012年4月12日
【发明者】D·特拉维斯·威尔逊 申请人:康肽德生物医药技术有限公司