帕潘立酮植入物制剂的制作方法

帕潘立酮植入物制剂的制作方法
【专利摘要】一种可注射的肌肉内长效组合物，该组合物适用于形成原位固体植入物，包含帕潘立酮和/或其任何药学上可接受的盐以任意组合的药物、基于乳酸和羟基乙酸的生物相容性共聚物(其中乳酸和羟基乙酸的单体配比范围为50∶50)以及DMSO溶剂，其中所述组合物在作用开始时立即释放所述药物并持续至少8周，并且其中所述组合物具有适于所述制剂每8周或更长时间进行给药的体内药动学特性曲线。
【专利说明】帕潘立酮植入物制剂

【技术领域】
[0001] 此发明涉及用于肌肉内注射的包含帕潘立酮（paliperidone)和/或其盐类的药 物组合物，其中所述组合物在作用开始时就释放药物并且持续至少8周，并且其中该组合 物具有使其适于每8周或更长时间进行给药的体内药动学特性曲线。具体而言，此发明涉 及包含帕潘立酮的用于可注射原位形成可生物降解植入物的组合物。

【背景技术】
[0002] 帕潘立酮是一种非典型抗精神病药物，具有苯并异噁唑和哌啶官能团，可作为强 大的多巴胺能拮抗剂和选择性5-羟色胺受体拮抗剂。帕潘立酮的目标患者群体经常要面 对的固有问题之一是一些精神分裂症患者无法持续接受治疗，此外当其采用每日服药时， 造成治疗不规律或不持续，并促进精神病病情恶化。此外，这种疗法会导致患者血药浓度出 现较大波动（通过波峰浓度（Cmax)和波谷浓度（Cmin)之间的差测得），因而经常影响患者 的情绪。
[0003] 因此，帕潘立酮是用于结合到持续递送装置中的一种良好的备选药物，只需一剂 用药患者就可以长时间受到药物影响或接受治疗，看护者也不需要注意每天给患者服药， 而且患者体内的血药浓度也可以更为均衡。其他适应症可以包括双相躁狂症和精神分裂 症，并且其对自闭症以及亚斯伯格综合征（Asperger's syndrome)和妥瑞氏症（Tourette's disorder)的可能应用可以对患者有益。
[0004] 许多患有这些精神疾病的患者都以口服抗精神病药物稳定症状，但据估计有高达 75%的患者难以遵循每日口服治疗的方案，也就是说，这种方案存在药物依从性问题。药物 依从性的问题经常会导致症状恶化、达不到理想的治疗效果、频繁复发和返院治疗，而且还 无法从康复治疗和心理社会治疗取得预期效果。
[0005] 最近，帕潘立酮作为首个口服非典型抗精神病药物取得了销售审批，该药物可通 过受控的药物渗透释放口服给药系统实现药物的缓释。帕潘立酮ER(W02006/17537)作为 Invega Sustenna 1;销售并且其一种不饱和衍生物描述于W02008/128436。帕潘立酮的其他 缓释口服剂型正处于研发阶段。
[0006] 由于存在仲醇羟基，帕潘立酮还可用作前药。W02009/15828详细说明了对酸不稳 定的低分子量帕潘立酮前药，该药物将在胃部发生水解作用。
[0007] 因此，在现有技术条件下，开发超长作用时间的长效帕潘立酮注射剂意义重大。这 就迫切需要改善药物依从性因素，尤其是治疗精神分裂症时的药物依从性。为这些药物开 发出每周或更长时间注射一次的长效制剂，将标志着我们在确保连续稳定有效用药方面取 得长足的进展。
[0008] EP2234617介绍了通过每月单次给药实现稳定血药浓度的帕潘立酮酯连接的前 药，这种给药方案可大幅度提升对用药量的依从性。帕潘立酮棕榈酸酯物质已获得审批，作 为每月给药一次的非典型抗精神病肌肉内注射药物，可治疗精神分裂症，并可避免症状复 发。帕潘立酮棕榈酸酯采用亚微晶形式的制剂。由于溶出速率限制吸收，帕潘立酮棕榈酸 酯展示了截然相反的动力学特性，其中表观半衰期由吸收速率常数的控制。此外，注射药品 的药量也会影响表观速率常数。此外还发现，三角肌注射会导致初始血药浓度出现更快上 升，帮助快速达到潜在治疗浓度。因此，要帮助患者快速达到帕潘立酮的快速治疗浓度，优 选在三角肌内注射帕潘立酮棕榈酸酯初始负荷剂量。负荷剂量应约为100-150mg-eq.帕潘 立酮，以帕潘立酮棕榈酸酯的形式提供。患者血浆中的帕潘立酮浓度会在首次或更优选第 二次注射负荷剂量后逐渐达到稳定水平，随后就可以在三角肌或臀肌注射。但优选患者在 臀肌接受进一步注射。US2009/163519简要说明了长效可注射棕榈酸酯类型的帕潘立酮酯 的对应给药方案。
[0009] 其他长效制剂详见国际申请W02011/42453。该说明书介绍了皮下注射型包含帕潘 立酮化合物的药物组合物。具体而言，该组合物可以在作用开始时立即释放帕潘立酮，并具 有延迟的释放时间。此外，词说明书还阐述了一种包含一定浓度的帕潘立酮化合物的用于 皮下注射的药物组合物。
[0010] 最后，另一种抗精神病长效注射组合物描述于国际申请号W02011/151355。此申请 针对的是一种组合物，其可用于递送利培酮的抗精神病前药（例如帕潘立酮），作为一种可 注射的原位形成可生物降解植入物，用于延长释放，从而在给药后的第一天便可产生治疗 水平的血药浓度。该组合物采用在可生物降解且生物相容性共聚物或采用水溶性溶剂共聚 物溶液上的药物悬混液的形式，以液体形式给药。组合物与体液接触后，聚合物基体硬化并 留住药物，形成固体或半固体的植入物，这种植入物以连续方式释放药物。
[0011] 如W02011/151355中所述，帕潘立酮被配制为一种植入物。但是，对此制剂的临床 试验数据进行分析后发现，注射后帕潘立酮的吸收远比对于获得在作用开始时就释放药物 并且持续至少8周的原来预计的药效释放更为复杂。此外还发现，患者体内的帕潘立酮血 药浓度能否达到潜在的治疗浓度取决于基于乳酸和羟基乙酸（二者有一定的单体配比）的 生物相容性聚合物的分子量。由于确保用帕潘立酮治疗患者的血药浓度-时间特性曲线达 到最优的挑战性所致，有需要开发可满足需要治疗的患者的此目标的给药方案。
[0012] 发明概述
[0013] 因此，当前技术下已有的组合物已经不能满足用于治疗精神疾病的帕潘立酮组合 物、试剂盒和治疗方案的现有需求，而且，仍然需要可以在较长时间段（至少8周）内实现 可控、恒定药物释放的组合物和装置，且不需伴随治疗或注射初始剂量的利培酮和/或帕 潘立酮。
[0014] 这种需求的解决方案就是提供一种可注射的肌肉内长效组合物，该组合物适用 于在体内形成原位固体植入物，其包含是帕潘立酮的药物；基于乳酸和羟基乙酸的生物相 容性共聚物，其中乳酸和羟基乙酸的单体配比范围为45 : 55到55 : 45,并且优选为约 50 : 50;以及DMSO溶剂，其中所述组合物在作用开始时立即释放药物持续至少8周，并且 其中所述组合物具有基本上没有药物的突释（burst release)的体内药动学特性曲线，其 特征在于，所述生物相容性共聚物的分子量范围在27-47kDa之间，更优选在31-43kDa之 间，甚至更优选在31-40kDa之间，并且其特性粘度范围是0. 27-0. 31dl/g± 10%。
[0015] 此发明的一个方面是，为有治疗需求的患者提供帕潘立酮给药治疗方案，包括：在 治疗的第一天，以肌肉内给药约75-约250mg配制在缓释制剂中的帕潘立酮的第一个剂量； 在治疗的约第56-65天，肌肉内给药约75-约250mg配制在缓释制剂中的帕潘立酮的其他 后续剂量。
[0016] 发明详述
[0017] 本发明中的组合物包含至少一种聚合物或聚合物基质、一种溶剂和一种药物。
[0018] 本发明的一个重要方面是一种可注射的肌肉内长效组合物，该组合物适用于在 体内形成原位固体植入物，其包含帕潘立酮药物或其任何药学上可接受的盐以任意组合 的药物；基于乳酸和羟基乙酸的生物相容性共聚物，其中乳酸和羟基乙酸的单体配比范围 为45 : 55到55 : 45,优选为约50 : 50;以及DMSO溶剂，其中所述组合物在作用开始 时立即释放药物持续至少8周，并且其中所述组合物具有适于在之前注射后约第56-65 天之间给药的体内药动学特性曲线，其特征在于，所述生物相容性共聚物的分子量范围在 27-47kDa之间，更优选在31-43kDa之间，甚至更优选在31-40kDa之间，并且其特性粘度范 围是 0? 27-0. 31dl/g±10%。
[0019] 在本发明的一个优选实施方案中，生物相容性共聚物以在_40°C至+35°C温度 下测定的剂量为10-30kGy±10%的Y或P射线进行照射，以便将其分子量范围调整至 27-47kDa，更优选的范围是31-43kDa，甚至更优选的范围是31-40kDa，且将其特性粘度范 围调整至 〇? 27-0. 31dl/g± 10%。
[0020] 在一个更优选的实施方案中，所述聚合物以在8°C温度测定的15_25kGy±10%进 行照射。
[0021] 一种优选的组合物的药物颗粒大小（粒度）分布如下所述：
[0022] -少于10%的颗粒小于10微米；
[0023] -少于10%的颗粒大于225且优选大于200微米，并且
[0024] -d0. 5值处于40-90微米的范围内。
[0025] 如未另行规定，将使用光散射技术，利用湿法模式的激光衍射装置确定颗粒大小 分布。众所周知，可以通过对材料进行处理的方式改变颗粒大小分布结果，例如使用高浓度 表面活性剂和/或强力能量（涡流、声波处理等）。如未提及其他内容，则药物未被处理，将 其直接加入罐内，适当搅拌（2000_3500rpm)后即可制成样本。本发明确定药物颗粒大小分 布拟态所用的方法，即确定此处所述可注射制剂中药物粉末行为的方法，比向样本施加强 力能量和/或使用高浓度表面活性剂制备样本（以便实现在手动重构制剂过程中难以比拟 的高度粉末解聚）要更准确。
[0026] 根据本发明的另一个实施方案，药物八聚合物+药物）质量比为约33%，药物的 含量为总制剂的约13%重量/重量，聚合物与DMSO之间的溶液的粘度范围在I. 2-2. 5Pa. s，优选范围在I. 5-2. IPa. s，更优选的范围在L 7-1. 8Pa. s. ±10%。
[0027] 在另一个实施方案中，当构成组合物时，在药物在DMSO溶剂中的溶解度低于 lOmg/ml的情况下，将药物部分地悬浮。
[0028] 在另一实施方案中，组合物为无菌组合物。
[0029] 根据发明的另一方面，组合物无菌组合物并且适用于治疗人体的精神分裂症或双 相型障碍（bipolar disorders)。
[0030] 根据另一方面，本发明提供一种适用于在体内原位形成可生物降解植入物的药物 试剂盒，该试剂盒包括所要求的组合物，其中药物和生物相容性聚合物容纳在第一个容器 中，而溶剂容纳在第二个独立的容器中。优选地，第一个和第二个容器中的至少一个为注射 器、药瓶、装置或药筒，其可以是一次性的或不是一次性的，更优选第一个和第二个容器两 个容器均米用一次性注射器。
[0031] 根据另一方面，本发明还提供了上述组合物的制造方法，包括以下步骤：提供生物 相容性共聚物（其初始聚合物分子量高于所述肌肉内长效组合物所要求的分子量），然后 通过以10-30kGy±10%的剂量范围（在-40°c到+35°C ±10%之间的温度下测定）的Y 射线或3射线照射，将其分子量调整至27-47kDa之间，优选调整至31-43kDa之间，更优选 是31-40kDa之间，并将其特性粘度调整至0. 27-0. 31dl/g的范围内，调整方法是。
[0032] 优选地，当生物相容性聚合物初始分子量为约50kDa时，则以约16KGy的照射剂 量（在8°C下测定）照射该聚合物，以便将其分子量降低到27-47kDa，更优选的分子量为 31-43kDa，甚至更优选的分子量为31-40kDa。
[0033] 优选地，当生物相容性聚合物初始分子量为约54kDa时，则以约25KGy的照射剂量 (在8°C下测定）照射该聚合物，以便将其分子量降低到31-43kDa。
[0034] 优选地，当生物相容性聚合物初始分子量为约63kDa时，则以约30KGy的照射剂 量（在8°C下测定）照射该聚合物，以便将其分子量降低到30-43kDa，更优选的范围是 31_36kDa。
[0035] 根据另一方面，本发明提供了一种用于向需要精神治疗的患者给药根据本发明的 可注射的肌肉内长效组合物的给药方案方法，包括：
[0036] a)在自上次给药之日起计数的第24-35天的某个时间点，以75_250mg的量的可注 射的长效组合物为患者肌肉内地给药第一个剂量；
[0037] b)在自给药上述第一个剂量后的约第56-约65天，以75_250mg的量给药所述可 注射的长效组合物的后续剂量；
[0038] c)只要需要，重复步骤b)。
[0039] 优选地，上述第一个剂量为约100-约200mg，并且这与其他剂量相同。
[0040] 优选地，如果需要，多次重复步骤a)和b)。
[0041] 所述聚合物或聚合物基质优选为生物相容且可生物降解的聚合物基质。为避免给 药后对身体造成任何严重伤害，优选生物相容性、对人体无毒害、不会致癌且不会诱发严重 组织炎症的聚合物。优选可生物降解的聚合物，以便通过各种身体过程完成自然降解，以使 它们随时可抛弃，不会堆积在体内。在本发明的实际操作中，优选的聚合物基质选自封端 的端羧基聚乳酸（聚交酯，poly-lactide)与聚轻基乙酸以45 : 55至55 : 45(优选为约 50 : 50)的比例混合后的共聚物，平均分子量在27-47kDa之间（优选范围在31-43kDa之 间，更优选的范围在31-40kDa之间），并且特性粘度优选在0. 27-0. 31dl/g±10%范围内。 [0042] 也可使用具有所需分子量的市售聚合物。但是，我们已经确定，分子量范围必须在 31-43kDa之间，优选范围为31-40kDa。此外，我们确定了内部定制设计，当在-40°C至+35°C 下使用10_30kGy的照射剂量照射时，聚合物分子量会发生变化，但在现有技术状态下，这 对技术人员而言并不明显（参见图7)。例如，在某时刻，市售聚合物分子量的平均值可以为 50kDa。我们已经确定改变此分子量的方法，即采用预先计算好的特定照射剂量对聚合物进 行照射。如果这一方法在受控条件下完成，有可能获得一个数学模型，其显示聚合物分子量 可随着照射剂量的增加而减小。
[0043] 因此，例如：
[0044] -当我们需要使用分子量在31_43kDa之间、特性粘度值在0. 27-0. 31dl/g±10% 范围内的PLGA聚合物，而我们作为初始聚合物的聚合物分子量平均值为54kDa时，我们 确定，需使用25kGy的照射剂量将其分子量降低至所述的31-43kDa范围内，理想范围为 37_43kDa〇
[0045] -当我们需要使用分子量在31_43kDa之间（优选范围为31_40kDa)、特性粘度值 在0. 27-0. 31dl/g± 10%范围内的PLGA聚合物，而我们作为初始聚合物的聚合物分子量平 均值为50kDa时，我们确定，需使用16kGy的照射剂量将其分子量降低至所述的31-43kDa 范围内，更优选范围为37-43kDa±10%。
[0046] -当我们需要使用分子量在31_43kDa之间、特性粘度值在0. 27-0. 31dl/g±10% 范围内的PLGA聚合物，而我们作为初始聚合物的聚合物分子量平均值为50kDa时，我们确 定，需使用25kGy的照射剂量将其分子量降低至所述的31-43kDa范围内，更优选范围为 31_37kDa〇
[0047] -当我们需要使用分子量在31_43kDa之间（优选范围为31_40kDa)、特性粘度值 在0. 27-0. 31dl/g± 10%范围内的PLGA聚合物，而我们作为初始聚合物的聚合物分子量平 均值为38kDa时，我们确定，无需使用任何照射剂量。
[0048] -当我们需要使用分子量在31_43kDa之间（优选范围为31_40kDa)、特性粘度值 在0. 27-0. 31dl/g± 10%范围内的PLGA聚合物，而我们作为初始聚合物的聚合物分子量平 均值为63kDa时，我们确定，需使用30kGy的照射剂量将其分子量降低至所述的31-43kDa 范围内，更优选范围为31-40kDa，甚至更优选在31-36kDa之间更佳。
[0049] 在这些试验测试中，聚合物在照射期间的温度条件为约8°C。然而，也可使用其他 温度，例如35°C以下或25°C以下，但这些条件下的照射剂量与所得分子量之间的关系可能 不同。
[0050] 该过程特别适合于本发明中所述组合物的生产。而且，就注射制剂生产而言，将固 体聚合物填充至注射器内是一项真正的挑战。作为有菌产品生产的聚合物，要获得可对人 体进行注射的制剂，需要进行灭菌处理。让聚合物接受Y或P照射灭菌可能是解决此技 术问题的最佳方法。照射代表在使用可生物降解聚合物面临的一项挑战，因为照射会将分 子链分解为较小的部分。灭菌过程结束后，聚合物分子量的控制看起来又成为控制产品最 终特性的关键参数。
[0051] 如上所述，为预测用作原材料的聚合物的最终分子量（其分子量高于要求值），可 对应用照射法后分子链的减小进行数学建模或控制。因此，在确定容器中要填充的聚合物 填充重量（例如注射器中的聚合物填充重量）和作为原材料的聚合物中的生物负载后，选 择获得所需填充重量的无菌聚合物（依据ISO 11137规定）需要的照射剂量。从反映特定 聚合物分子量损失相对于照射剂量的数学模型中可以确定用作原材料的聚合物所需的初 始分子量（照射过程后获得的聚合物达到制剂要求的最终分子量）。由于可能不易获得具 有特定分子量的聚合物，备选地，我们选择的聚合物的分子量高于根据确定的照射剂量所 需的分子量，然后将照射剂量调至较高值，以获得具有所需分子量的无菌聚合物。
[0052] 本发明的组合物中，聚合物成分的优选浓度在24-50%之间（表示为聚合物重量 占制剂总重的百分比），优选范围为25-27%。
[0053] 出于本发明的目的，在本说明书中，聚合物的固有或特性粘度（ninh)这一名词被 定义为相对粘度L的自然对数和聚合物质量浓度C之比，即：
[0054] ninh= (In nr)/c
[0055] 并且相对粘度（L)为溶液粘度n与溶剂粘度ns之比，即：
[0056] nr = n/ ns
[0057] 除非另有说明，本说明书中的固有粘度值和分子量值视为是使用实施例1中所述 方法测得的值。正如本领域普遍接受的情况一样，本说明书中固有粘度值被视为聚合物分 子量的一个间接指标。这样，在具有相同单体组成和末端基的情况下，在特定溶剂中的规定 浓度下，测得的聚合物固有粘度下降表示聚合物分子量下降（IUPAC. Basic definitions of terms relating to polymers (涉及聚合物的术语的基本定义）1974. Pure Appl.Chem. 40， 477-491(1974)。
[0058] 优选的溶剂是无毒性、具有生物相容性，且适合非肠道注射。可能产生毒性的溶剂 不可用于向任何活体内注射任何物质。更优选的情况是，所选溶剂具有生物相容性，以便不 会使注射部位出现任何严重的组织刺激或坏死。因此，根据ICH指南，所述溶剂优选归为II 级或III级溶剂，III级溶剂更为优选。为了形成原位植入物，当溶剂暴露在生理体液中时， 所述溶剂应优选从聚合物溶液向周围组织快速扩散。因此，所述溶剂优选为DMS0。
[0059] 所述药物优选为帕潘立酮和/或其药学上可接受的盐及其组合。该药物优选部分 地悬浮在溶剂。部分悬浮表示药物在DMSO溶剂中的溶解度优选低于10mg/ml，当所述制剂 或植入物形成时，药物在25°C下计算的在全部体积的DMSO中的溶解度低于10mg/ml。这种 低溶解度的优势在于，可在溶剂扩散至外部水介质时，大幅降低药物的初始突释。此外，在 本发明的最终组合物中，药物以4至16wt%的优选浓度（表示为药物占组合物总重的百分 比）提供。药物含量占组合物总重量的7%到15%更为优选，最优选比例为约13%。
[0060] 有助于控制本发明组合物的初始释药的因素之一是聚合物溶液的粘度。"聚合物 溶液"（定义为聚合物基质与使其溶解的溶剂的组合）的优选粘度范围在I. 5-2. 5Pa. S之 间，更优选范围为I. 5-2. 3Pa. s，甚至更优选在I. 5-2. IPa. s± 10%之间。
[0061] 第二个有助于控制本发明组合物的初始释药的因素是生物相容性共聚物分子量 必须介于27-47kDa之间，优选范围为31-43kDa，更优选在31-40kDa之间更佳。该组合物 中，药物在溶剂中的溶解度与植入物中聚合物的分子量之间的充分均衡（控制聚合物沉淀 过程和植入物的最终结构特性允许制剂限制在肌肉内注射后在溶剂扩散阶段可以释放的 帕潘立酮的量。制剂注射到肌肉内组织中后，DMSO快速溶解在周围的水性环境中。DMSO中 聚合物浓度相对溶剂中聚合物溶解度的相对增加会导致形成聚合物沉淀，其包埋在溶剂中 未溶解的帕潘立酮。这一关键步骤中，聚合物的分子量关系重大，因为与链的分子量在适当 范围内相比，链的分子量过低会延长沉淀时间。延长的沉淀会增加药物与周围液体的接触， 有助于药物释放。因此，链的分子量低会导致帕潘立酮注射后释放过多，并且有可能在注射 后前几日达到有毒的血药浓度且/或获得的制剂无法在两次注射之间维持最少8周的稳定 释药性能。聚合物分子量还会影响溶剂扩散和聚合物沉淀后，肌肉内注射的植入物中的药 物释放。如果分子量超出指定范围，就无法通过扩散维持适当的帕潘立酮释放速度。此外， 在肌肉内组织中，链的分子量较高需要更长的水解时间才能提供可溶性部分，其可释放包 埋在聚合物基质中的药物。由于该制剂需要在人体注射多次，每8周或更长，因此，在注射 60天后，如果释放的剩余药物含量较高，会导致获得不希望的活性部分血药值过高，其可以 某种方式对后续剂量产生影响。
[0062] 此说明中使用的"约50 : 50"的表述是指基于乳酸和乙醇酸的生物相容性共聚物 的乳酸和乙醇酸的单体配比，该比例是以标准技术误差为±10%应用于本
【发明内容】
中，用 于单体配体量度。
[0063] 本发明的一个重要方面是一种可注射的肌肉内长效组合物，该组合物适用于在 体内形成原位固体植入物，其包含是帕潘立酮或其任何药学上可接受的盐以任意组合的 药物；基于乳酸和羟基乙酸的生物相容性共聚物，其中乳酸和羟基乙酸的单体配比范围为 45 : 55到55 : 45,优选比例为50 : 50;以及DMSO溶剂，其中所述组合物在作用开始时立 即释放药物并持续至少8周，并且其中所述组合物的体内药动学特性曲线表明适合在先期 注射后约56-65天给药，其特征在于，所述生物相容性共聚物的分子量范围在27-47kDa之 间，优选的分子量在31-43kDa之间，更优选的分子量在31-40kDa之间，其特性粘度范围是 0? 27-0. 31dl/g±10%。
[0064] 在之前所述的组合物中，聚合物在低于35°C的温度下，优选低于25°C，更优选低 于8 °C进行照射。
[0065] 在该组合物中，药物的优选颗粒大小分布如下：
[0066] -少于10%的颗粒小于10微米；
[0067] -少于10%的颗粒大于200微米并且优选大于225微米，并且
[0068] -d0. 5值处于40-90微米的范围内。
[0069] 根据一项实施方案，药物八聚合物+药物）质量比为约33%，药物含量为总制剂 的约为13%质量/质量，聚合物与DMSO之间形成的溶液的粘度范围在I. 5-2. 5Pa. s之间， 更优选粘度在I. 5-2. IPa. s之间，甚至更优选在I. 7-1. 8Pa. s之间。
[0070] 根据另一项实施方案，当构成组合物时，在药物在DMSO溶剂中的溶解度低于 lOmg/ml的情况下，药物部分地悬浮。
[0071] 根据另外一项实施方案，组合物为无菌组合物，并且适合用于治疗人体的疗精神 分裂症和双相型障碍。
[0072] 根据另一方面，该发明提供一种适用于在体内原位形成生物降解植入物的药物试 剂盒，该试剂盒包含所要求的组合物，其中药物和生物相容性聚合物容纳在第一个容器中， 而溶剂容纳在第二个独立的容器中。优选情况下，第一个和第二个容器中至少有一个容器 为注射器、药瓶、装置或药筒，其可以是一次性或者不是一次性的，但优选所述第一和第二 两个容器均采用一次性注射器。从这方面看，本发明涉及一种包括装有固态聚合物（如 PLGA)和适量药物的第一个容器（优选一次性或非一次性的注射器、药瓶、装置或药筒）和 装有水混溶性溶剂的第二个容器（优选同样为一次性或非一次性的注射器、药瓶、装置或 药筒）的试剂盒。需要时，两个容器内的药物可例如通过连接器或使用公母接头注射器 (male-female syringe)进行混合,并彼此混合，以使根据发明的组合物例如通过前后推动 注射器的活塞得以重构。示例性优选实施方案如图5 (通过连接器装置连接的注射器）和 图6 (通过直接螺纹连接的注射器）所示。
[0073] 根据另一方面，本发明还提供了用于制造根据权利要求组合物的方法，步骤包括 提供生物相容性共聚物（分子量高于肌肉内长效组合物所需的分子量），通过在-40°C到 +35°C的温度下以10-30kGy的照射剂量用Y射线或P射线照射，然后将其分子量调整至 31-43kDa之间（优选范围为31-40kDa)，并将其特性粘度调整至0. 27-0. 31dl/g的范围内。
[0074] 优选情况下，当生物相容性聚合物的初始分子量为约54kDA时，对其应用约 25KGy的照射剂量进行照射，以便将其分子量降低至31-43kDa的范围内，更优选范围为 37_43kDa〇
[0075] 优选情况下，当生物相容性聚合物的初始分子量为约50kDA时，对其应用约 16KGy的照射剂量进行照射，以便将其分子量降低至35-43kDa的范围内，更优选范围为 37_43kDa〇
[0076] 优选情况下，当生物相容性聚合物的初始分子量为约50kDA时，对其应用约25KGy 的照射剂量进行照射，以便将其分子量降低至31-37kDa的范围内。
[0077] 优选情况下，当生物相容性聚合物的初始分子量为约63kDA时，对其应用约 30KGy的照射剂量进行照射，以便将其分子量降低至31-43kDa的范围内，更优选范围为 30_36kDa。
[0078] 根据另一方面，本发明提供一种向需要精神治疗的患者给药可注射的肌肉内长效 组合物用药方案方法，包括：
[0079] a)在自上次给药之日起计数的第24-35天之间的某个时间点，为患者肌肉内给药 75-250mg量的可注射的长效组合物的第一个剂量；
[0080] b)在自给药所述第一个剂量后的约第56-约65天以75-250mg的量给药所述可注 射的长效组合物的后续剂量；和
[0081] c)只要需要，重复步骤b)。
[0082] 优选地，所述第一个剂量为约100-约200mg，并且这与其他剂量相同。
[0083] 在一个优选的实施方案中，可注射的长效组合物是经过无菌处理的成品。在其他 优选的实施方案中，生物相容性聚合物在无菌灌装流程之前就经过了无菌处理，优选通过 用照射剂量为15_30kGy的射线进行照射。
[0084] 就此发明而言（不限于但与实施例有关），所有技术参数均存在±10%的标准技 术测量误差。
[0085] 就此发明而言（不限于但与实施例有关），必须要说明的是，为了在开始8周的给 药方案之前加速获得所需血药浓度，可能需要使用起始方案。该起始给药方案例如可以是， 但不限于第15条权利要求中说明的方案，或者以下方案：
[0086] 第0天，制剂的首次肌肉内剂量，剂量为75_250mg，之后在第5-10天进行第二次给 药，给药剂量为75-250mg，在首次给药28-35天后，进行第三次给药，给药剂量为75-250mg， 之后再执行每8周的制剂给药方案。
[0087] ?第0天，进行首次肌肉内注射给药，制剂计量为75-250mg，之后在第28-35天进 行第二次给药，给药剂量为75-250mg，在首次给药56-65天后，进行第三次给药，给药剂量 为75-250mg，之后再执行每8周的制剂给药方案。
[0088] ?为获得开始每8周给药方案需要的血药浓度而需要进行的强度和间隔的任何其 他组合。
[0089] 附图简述
[0090] 图1-对比格犬（Beagle dog)进行实施例1中说明的帕潘立酮制剂给药后，犬体 内的帕潘立酮浓度特性曲线（n = 3)。给药量为2. 5mg/kg。结果表示血药浓度（单位：ng/ ml)随时间变化的情况。表格说明了帕潘立酮血药浓度曲线下面积（AUC)随时间变化的情 况。包含所有AUC以及三个不同时间段对应的AUC。单位表示为h*ng/ml。
[0091] 图2-对两组比格犬进行实施例2中说明的帕潘立酮制剂给药后，犬体内的帕潘立 酮浓度特性曲线（每组中的n = 6)。给药量分别为2. 5mg/kg和5mg/kg。结果表示血药浓 度（单位：ng/ml)随时间变化的情况。表格说明了帕潘立酮血药浓度曲线下面积（AUC)随 时间变化的情况。包含所有AUC以及三个不同时间段对应的AUC。单位表示为h*ng/ml。
[0092] 图3-对比格犬进行实施例3中说明的帕潘立酮制剂给药后，犬体内的帕潘立酮浓 度特性曲线（n = 3)。给药量为7. 5mg/kg。结果表示血药浓度（单位：ng/ml)随时间变化 的情况。表格说明了帕潘立酮血药浓度曲线下面积（AUC)随时间变化的情况。包含所有 AUC以及三个不同时间段对应的AUC。单位表示为h*ng/ml。
[0093] 图4-对比格犬进行实施例3中说明的帕潘立酮制剂给药后，犬体内的帕潘立酮浓 度特性曲线（n = 3)。给药量为2. 5mg/kg。结果表示血药浓度（单位：ng/ml)随时间变化 的情况。表格说明了帕潘立酮血药浓度曲线下面积（AUC)随时间变化的情况。包含所有 AUC以及三个不同时间段对应的AUC。单位表示为h*ng/ml。
[0094] 图5-适合制备帕潘立酮组合物的试剂盒的图示，包括两支通过连接器连接的公 接头注射器。聚合物和帕潘立酮容纳在一支注射器中，而DMSO容纳在另一支注射器中。 [0095] 图6-适合制备帕潘立酮组合物的试剂盒的图示，包括通过连接器连接的一支公 接头注射器和一支母接头注射器。聚合物和帕潘立酮可以容纳在一支注射器中，而DMSO填 装在另一支注射器中。优选地用母接头注射器容纳固态的聚合物和帕潘立酮，而用公接头 注射器填装DMSO。
[0096] 图7-定制设计中的分子量百分比损失。通过用一定照射剂量照射，聚合物的分子 量也可以不同。表格描述了聚合物重量损失的百分比与照射剂量的关系。 实施例
[0097] 以下实施例对本发明进行了解释说明，但并不意味存在相应的局限。
[0098] 对本发明而言（不限于但与体内实施例有关），"初始突释"或初始释药，表示从注 射给药时算起，到给药后第三天，帕潘立酮血药浓度的增加量。与此类似，"适当血药浓度特 性"是指注射给药时到第21天期间，帕潘立酮的AUC不超过45%，第21-49天的时期内，帕 潘立酮的AUC在35 % -45 %之间，第49天之后，帕潘立酮的AUC不超过35 %。这些百分比 表示不同时间段内的适当平衡，起着帕潘立酮正从植入物中释放，以便具有可以每8周或 每60天注射一次的制剂，且自注射用药第一天起即可在人体内达到有治疗意义的帕潘立 酮血药浓度，可在注射之间的时间期内获得需要的平均帕潘立酮血药浓度，且具有降低的 峰谷帕潘立酮血药浓度，进而避免出现中毒或疗效不佳的情况。同样就本发明而言（不限 于但与实施例有关），为比格犬体内给药剂量为2. 5mg/kg的帕潘立酮后，在初始突释阶段， 比格犬体内帕潘立酮可以接受的血药浓度在75ng/ml以下。
[0099] 实施例1 :具有Resonier? 503的长效制剂
[0100] 在当前的实施例中，对以下制剂进行了制备：
[0101]

【权利要求】
1. - 一种可注射的肌肉内长效组合物，所述组合物适用于形成原位固体植入物，所述组 合物包含：帕潘立酮和/或其任何药学上可接受的盐以任意组合的药物；基于乳酸和羟基 乙酸的生物相容性共聚物，所述生物相容性共聚物具有的乳酸和羟基乙酸的单体配比范围 为45 : 55到55 : 45;以及作为溶剂的DMSO,其中所述组合物在作用开始时立即释放所述 药物并持续至少8周，并且其中所述组合物具有适于所述制剂每8周或更长时间进行给药 的体内药动学特性曲线，其特征在于，所述生物相容性共聚物的分子量范围在31-43kDa之 间，且特性粘度范围在0. 27-0. 31dl/g±10%之间。
2. -权利要求1所述的组合物，其中所述生物相容性共聚物以在_40°C至+35°C的温度 下测定的剂量范围为10_30kGy的Y或0射线进行照射，以将其分子量调整至在31-43kDa 之间的范围，并将其特性粘度调整至在0. 27-0. 31dl/g± 10%之间的范围。
3. -权利要求1或2所述的组合物，其中所述药物的颗粒大小分布为： -少于10%的颗粒小于10微米； -少于10%的颗粒大于225微米，并且 -d0. 5值处于40-90微米的范围内。
4. _根据权利要求1至3中任一权利要求所述的组合物，其中所述药物八聚合物+药 物）质量比为约33%。
5. _根据权利要求1至4中任一权利要求所述的组合物，其中所述药物的含量为总制剂 的约13 %重量/重量，并且包含所述聚合物和所述DMS0的溶液的粘度范围为1. 5-2. 5Pa. So
6. -先前权利要求中任一权利要求所述的组合物，其用于治疗人体内的精神分裂症或 双相型障碍。
7. _ -种适用于在体内原位形成可生物降解植入物的药物试剂盒，所述试剂盒包括权 利要求1-6中任一权利要求所述的组合物，其中所述药物和所述生物相容性聚合物容纳在 第一个容器中，并且所述溶剂容纳在第二个独立的容器中。
8. _根据权利要求7所述的药物试剂盒，其中所述第一和第二个容器中的至少一个是 一次性或非一次性的注射器、药瓶、装置或药筒。
9. _ 一种用于制造根据先前权利要求1-6中任一权利要求的组合物的方法，包括以下 步骤：提供初始聚合物分子量比所述肌肉内长效组合物所需的分子量更高的生物相容性共 聚物，然后通过使用在_40°C至+35°C的温度下测定的剂量范围为10_30kGy的Y或@射 线进行照射，将所述生物相容性聚合物的分子量调整至在31-43kDa之间，并且将其特性粘 度调整至在0. 27-0. 31dl/g的范围内。
10. 根据权利要求9的方法，其中对所述聚合物进行照射的所述剂量范围是在8°C测定 的16-25kGy的范围内。
11. -根据权利要求9或10的方法，其中，当所述生物相容性聚合物的初始分子量为约 50kDa时，使用剂量为约16kGy的射线对其进行照射以将其分子量降低到在27-47kDa之间。
12. -根据权利要求9或10的方法，其中，当所述生物相容性聚合物的初始分子量为约 54kDa时，使用剂量为约25kGy的射线对其进行照射以将其分子量降低到在31-43kDa之间。
13. -根据权利要求9或10的方法，其中，当所述生物相容性聚合物的初始分子量为约 63kDa时，使用剂量为约30kGy的射线对其进行照射以将其分子量降低到在31-43kDa之间。
14. - 一种用于向需要精神治疗的患者给药根据先前权利要求1-6中任一权利要求的 可注射的肌肉内长效组合物的起始给药方案方法，包括： a) 以75-250mg的量向所述患者肌肉内地给药第一个剂量； b) 在先前给药之日起计数的第24天和第35天之间的某个时间点，像所述患者肌肉内 地给药所述可注射的长效组合物的第二个剂量； c) 在自给药所述第一个剂量后的约第56天至约第65天，以75-250mg的量给药所述可 注射的长效组合物的随后剂量；和 d) 只要需要，重复步骤b)，以达到开始所述每8周给药所需的水平。
15. -先前权利要求14所述的方法，其中所述第一个剂量为约100-约200mg。
【文档编号】A61K31/519GK104349792SQ201380028041
【公开日】2015年2月11日 申请日期:2013年5月31日 优先权日:2012年5月31日
【发明者】伊本·古蒂耶罗阿杜里斯, 吉列尔莫·佛朗哥罗德里格斯 申请人:罗维实验室制药股份公司