具有气密密封的外壳的组织可植入的传感器的制造方法

具有气密密封的外壳的组织可植入的传感器的制造方法
【专利摘要】本文提供一种用于测量流体和气体中的溶质如氧气和葡萄糖的组织可植入的传感器。所述传感器包括：i)包括至少一个检测器的检测器阵列；ii)遥测发送端口；iii)电源；以及iv)电连接至所述检测器阵列的电路，其包括用于测定接触所述检测器的体液中的分析物水平如葡萄糖水平的信号处理装置。传感器部件被安置在具有适合于舒适地、安全地且无侵略性地皮下植入的大小和形状的气密密封外壳中，从而允许通过无线遥测术体内检测并长期监测组织葡萄糖浓度。
【专利说明】具有气密密封的外壳的组织可植入的传感器
[0001]发明背景发明领域
[0002]本发明一般涉及用于体内检测和测量血液溶质水平的传感器，并且更具体地说涉及能够通过无线遥测术长期监测组织葡萄糖浓度的气密密封的可植入传感器及其使用方法。
[0003]背景信息
[0004]糖尿病是引起显著死亡率、致衰弱的并发症、对社会的实质性经济影响、以及数不尽的人力资源浪费的一个主要健康问题。预期的糖尿病控制和并发症试验结果显示可以通过改进的血液葡萄糖控制显著减少糖尿病的并发症。然而，对于大多数患有糖尿病的人而言实现改进的葡萄糖控制是有问题的，因为最常见的测量血液葡萄糖的装置涉及通过“手指针刺”来采集血液，这是一种对于许多患有糖尿病的人而言不方便的且不可接受的方法，并且该方法很少足够频繁地进行以遵循血液葡萄糖动力学。
[0005]现在可以使用短期的经皮葡萄糖传感器来进行连续的葡萄糖监测，但是这种方法具有某些缺点。这些传感器利用针引入器将传感元件插到皮肤下，将该设备的其余部分留在身体外面。这类系统在被换下之前可在适当位置保留3至10天。它们的性能可受到由植入物的插入和存在所致的在组织中发生的改变的影响，这会引起葡萄糖信号的不稳定性，并且在使用期间对于定期传感器重校需要手指针刺葡萄糖测定。因此这类传感器还未被食品与药品管理局批准作为葡萄糖测量的主要标准，并且不可完全依赖这类传感器来警告使用者即将发生的低血糖发作。
[0006]在设计将满足医疗设备法规和性能要求并且还可被使用者广泛接受的商业可行的可植入传感器中存在许多技术难题。首先它必须是安全的，并且是准确的和可靠的。为了优化使用者对长期应用的可接受性，可植入传感器还应是紧凑的并且被完全包含在身体内，即它不应要求任何线或其它结构延伸穿过皮肤，这将是难看的、不舒适的、且潜在的感染源。在传感器的部分与身体进行身体接触的地方必须使用生物相容性材料。在微电子工业中开发的制造技术连同专业化的电极激励和信号处理技术一起提供了解决许多这些问题的潜力，然而，与电极和相关联的结构相关联的故障和不准确性是有问题的。具体来说，在以将实现气密密封从而防止信号退化、短缺和其它故障的方式设计并安装电极和它们所连接的导电结构中一直存在问题。
[0007]为了被广大使用者群体接受，需要这样的长期的完全植入的葡萄糖传感器:它具有无线遥测系统，能够连续地监测受试者中的葡萄糖水平、准确地处理葡萄糖数据并且将所述数据稳定地发送至身体之外的外部接收器。这种设备和其提供的数据可按多种方式使用来帮助实现改进的血液葡`萄糖控制。所述设备可以指导疗法的给予、降血糖的警告、引导饮食修改和锻炼，或充当人工胰腺的输入。它还可以与其它形式的疗法如药物、移植物、胰岛替换或保护或干细胞联合使用。为了可被使用者最佳地接受，所述传感器应具有适合于舒适地、无侵略性地皮下植入的大小和形状；应当作用至少几个月至一年或更长；可通过只需要局部麻醉的简单门诊手术植入；方便用作数据源；没有显著的不良反应风险(例如是生物相容性的并且不具有有问题的免疫原性)；并且不需要频繁的重校。
[0008]发明概述
[0009]本发明提供用于体内检测和测量分析物水平的可植入传感器，并且适用于监测葡萄糖水平。所述传感器非常适用于植入到固体和凝胶状组织中。它允许通过无线遥测术近乎连续地或半连续地长期监测葡萄糖水平，并且通过所述传感器进行的测量可对组织微血管系统的结构和条件的某些短期和长期变化或改变不敏感。
[0010]本发明的可植入的葡萄糖传感器包括:具有适合于舒适地、无侵略性地皮下植入的总体大小和形状的外壳，所述传感器可通过不需要全身麻醉的简单门诊手术植入；方便用作数据源；没有显著的不良反应风险(例如是生物相容性的并且不具有有问题程度的免疫原性)；并且不需要频繁的重校。所述传感器在植入时可以操作持续至少几个月至一年或更长时间。
[0011]确切地说，所述传感器包括:a)生物相容性的气密密封外壳，其具有适合于舒适地、无侵略性地皮下植入的总体大小和形状山)检测器阵列，其包括至少一个用于检测分析物的检测器，所述至少一个检测器进一步包括相关联的膜层；c)电源，如电池；d)操作性地连接至所述检测器阵列的电路，其包括用于准确处理检测器信号的功能；以及e)遥测发送端口，其包括在皮下植入传感器时用于将所处理的检测器信号稳定地传送到传感器的外部以用于传递到身体外部的接收器的装置。在实施方案中，某些元件c)和d)被安置在外壳的内部内，而b)和e)之一或两者可被安置在外壳上或安置成使得它们接合并且有效地形成外壳的一部分。在传感器外壳材料本身对遥测信号可以是足够透通或传导的实施方案中，遥测发送端口可以是外壳的一部分或可以包括整个外壳。在示例性实施方案中，所述膜层可包含用于催化目标分析物(例如葡萄糖)和氧气的反应的固定化酶如葡萄糖氧化酶(GO)来源。
[0012]在另一方面，本发明提供一种监测受试者中的分析物(例如葡萄糖)水平的方法。所述方法包括:a)将本公开的传感器植入到受试者的组织中；b)检测受试者中的分析物水平；以及c)将涉及分析物水平的传感器信号经由遥测发送端口无线发送至外部接收器。
[0013]在另一方面，本发明提供一种监测受试者中的分析物(例如葡萄糖)水平的方法。所述方法包括:a)将本公开的多个传感器植入到受试者的至少一个组织中；b)检测指示受试者中的分析物水平的传感器信号；以及c)将所述传感器信号经由遥测发送端口无线发送至外部接收器。
[0014]在另一方面，本发明提供一种治疗受试者的糖尿病的方法。所述方法包括:a)将本发明的传感器植入到受试者的组织中山)连续监测受试者中的葡萄糖水平；c)分析所述葡萄糖水平；以及d)提供治疗处理、治疗处理建议、警告、实现某些教导或训练的信息、或其组合。
[0015]在又一方面，本 发明提供一种制造本公开的可植入传感器的方法。所述方法包括:a)通过施用第一接合过程在外壳与检测器阵列的陶瓷衬底之间、或在外壳与遥测发送端口之间产生密封；以及b)通过施用第二接合过程在外壳的至少两个部分之间产生密封，其中所得的外壳是气密密封的。在实施方案中，第一接合过程通过整体加热外壳的一部分和陶瓷衬底或遥测发送端口来进行以产生密封；并且第二接合过程通过局部加热外壳离散区域处的部分(在这里产生密封)来进行。在某些实施方案中，第一接合过程涉及将陶瓷衬底和遥测发送端口之一或两者接合至凸缘，然后通过另外的接合过程将所述凸缘接合至外壳，所述另外的接合过程涉及局部加热外壳离散区域处的与凸缘相接触的部分，在这里产生密封。
[0016]在又一方面，所述制造本公开的可植入传感器的方法包括:a)在外壳的一部分与检测器阵列的陶瓷衬底之间产生密封山)将电连接装置安装到包括所述陶瓷衬底的外壳部分中；c)在所述外壳部分内在电极与连接装置之间建立电连接；d)将外部仪器连接至连接装置以测试或电镀所述电极。
[0017]附图简述
[0018]图1A是根据本发明的实施方案的圆盘形传感器的透视图。如图1A所示，传感器包括外壳2。传感器的顶表面包括遥测端口 3、外表面遥测天线4以及适配为两个织物丝绒补片的抗迁移元件5。图1A的传感器直径为3.4cm且厚度为1.5cm。
[0019]图1B是图1A的传感器的截面视图。图1B示出电子模块11、遥测发送端口 3、电池12、导电电池安装衬底13、检测器阵列衬底14、气密硬焊接点15、气密焊接接点16、检测器连接导线17、天线连接导线18以及外表面遥测天线4。
[0020]图2A是根据本发明的实施方案的细长形的厚度可变的传感器的透视图。如图2A所示，植入物的顶表面包括遥测端口 3，所述遥测端口 3被安置在植入物外壳2的升高表面上。
[0021]图2B是图2A的传感器的侧向透视图。
[0022]图3A是根据本发明的实施方案的细长形的厚度一致的传感器的透视图。如图3A所示，植入物外壳2的顶表面包括遥测端口 3。
[0023]图3B是图3A的传感器的截面视图。所述截面示意图示出双面电子模块20、遥测发送端口 3、电池12、检测器阵列衬底14、中间检测器连接模块21、检测器连接导线17、电连接器23、内部遥测天线24、气密硬焊接点15、外壳凸缘件25以及气密焊接点13。
[0024]图3C是根据本发明的实施方案的细长形传感器的透视图。如图3C所示，传感器的末端方面包括遥测发送端口 3，线导体30通过所述遥测发送端口 3，所述线导体30与外部离散遥测天线31相接触。线导体30和外部离散遥测天线31被嵌入到传感器外壳的末端处的射频透通的套32中。套32包括缝合拴系孔洞33。
[0025]图4A是根据本发明的实施方案的传感器的检测器阵列的顶视图。示出阵列的膜层被去除；完整的检测器阵列包括这类膜层，所述膜层使单独电极通道功能化以用作本发明的衬底检测器。所述阵列包括以径向几何形状安置的八个分开的电极通道。每个电极通道包括:反电极40 ;工作电极41 ;以及参比电极42。所述电极都被布置在绝缘检测器阵列衬底14上。每个电极通道的三个电极被安置在检测器通道孔44内，并且所述检测器通道孔的周长由绝缘材料45所限定。每个通道的反电极40通过经由绝缘材料45中的窗口暴露安置在衬底14上的较大共同反电极补片46的单独区域来提供。
[0026]图4B是根据本发明的实施方案的传感器的检测器阵列的顶视图。示出阵列的膜层被去除；完整的检测器阵列包括这类层，所述层使单独电极通道功能化以用作本发明的衬底检测器。所述阵列包括八个分开的电极通道。每个电极通道包括:反电极40;工作电极41 ;以及参比电极42。所述电极都被布置在绝缘检测器阵列衬底14上。每个电极通道的三个电极被安置在检测器通道孔44内，并且所述检测器通道孔的周长由绝缘材料45所限定。每个通道的反电极40通过经由绝缘材料45中的窗口暴露安置在衬底14上的较大共同反电极补片46的单独区域来提供。如此实施方案所示，检测器通道孔44的中心线通路不一定是线性的，而是可以是非线性的并且可包括弯曲的或成角度的片段。
[0027]图4C是根据本发明的实施方案的传感器的检测器阵列的视图。示出阵列的膜层被去除；完整的检测器阵列包括这类层，所述层使单独电极通道功能化以用作本发明的衬底检测器。每个电极通道包括:反电极40;工作电极41 ;以及参比电极42。所述电极都被布置在绝缘检测器阵列衬底14上。每个电极通道的三个电极被安置在检测器通道孔44内，并且所述检测器通道孔的周长由绝缘材料45所限定。每个通道的反电极40被提供为分开的结构，与其它通道的反电极不连接。
[0028]图4D是根据本发明的实施方案的传感器的检测器阵列的视图。示出阵列的膜层被去除；完整的检测器阵列包括这类层，所述层使单独电极通道功能化以用作本发明的衬底检测器。所述阵列包括单个电极通道，其中电极通道的元件以线性几何形状来布置。所述电极通道包括:反电极40 ;工作电极41 ;以及参比电极42。所述电极都被布置在绝缘检测器阵列衬底14上。每个电极通道的三个电极被安置在检测器通道孔44内，并且所述检测器通道孔的周长由绝缘材料45所限定。
[0029]图4E是根据本发明的实施方案的传感器的检测器阵列的视图。示出阵列的膜层被去除；完整的检测器阵列包括这类层，所述层使单独电极通道功能化以用作本发明的衬底检测器。所述阵列包括以栅格型式几何形状安置的八个分开的电极通道。所述阵列包括:反电极40 ;工作电极41 ;以及参比电极42。所述电极都被布置在绝缘检测器阵列衬底14上。所有通道的反电极40共享单个导电结构并且由所述单个导电结构提供。提供总共四个参比电极42，并且每个参比电极被其附近的工作电极利用。
[0030]图5A是根据本发明的实施方案的传感器的检测器阵列的单个检测器的截面视图。在此实施方案中，示出检`测器包括膜层。所显示的是:反电极40;工作电极41;参比电极42 ;绝缘检测器阵列衬底14 ;绝缘材料45 ；电解质层50 ;内膜51 ;膜壳52 ;膜体53 ；以及涂层膜层54。借助馈通针55实现到电极的电连接。
[0031]图5B是根据本发明的实施方案的包括多个图5A所描绘的类型的检测器的检测器阵列的透视图。所述阵列包括八个分开的检测器通道。在此实施方案中，示出具有环形形状的膜壳52被安置在每个检测器上。
[0032]图5C是根据本发明的实施方案的检测器阵列的透视图。所述阵列包括八个分开的检测器通道。在此实施方案中，示出具有非环形形状的膜壳52处于每个检测器上。
[0033]图6描绘了使用本公开的传感器检测动物模型中的葡萄糖浓度改变可获得的数据。
[0034]图7描绘了使用本公开的传感器可获得的数据，所述数据显示在实施例1所讨论的动物模型中的静脉内葡萄糖耐量试验(IVGTT)偏移期间传感器的实施例有响应。以实心圆表示的血浆葡萄糖值由线来连接，并且传感器信号是连续的实心线。箭头指示针对上升和下降偏移的在最小和最大血浆葡萄糖浓度之间的50%点处的延迟。
[0035]图8描绘了使用本公开的传感器可获得的数据，这示出在动物模型中3个月内的植入氧气检测器的信号。与异物组织对氧气的透过性成比例的表示为以纳安培为单位的氧气电极电流的平均信号(空心圆)以指数形式衰减，在约6周接近渐近恒值。指数拟合(黑线)提供为 i0=aexp ( - bt) +c,其中 a=4.5nA, b=0.49 周-1, c=l.0nA,并且 R2=0.96。每个数据点是来自60个电极的信号的平均值。包括第10百分点和第90百分点的数据分别表示为下部线和上部线。
[0036]图9描绘了使用本公开的传感器检测人中的葡萄糖浓度改变可获得的数据。所述数据是在在糖尿病人受试者中连续操作五个月之后从本发明的传感器获得。通过实验室参比标准方法测定的血浆葡萄糖值以实心圆示出，并且传感器信号是连续的实心线。
[0037]发明详述
[0038]在一方面，本发明提供一种适用于使用与信号处理电路和遥测发送端口通信的检测器阵列体内检测和监测葡萄糖水平的组织可植入的传感器。所述传感器被包含在完全生物相容的气密密封外壳中。所述外壳的总体大小和形状非常适于在固体和凝胶状组织中舒适地、安全地和无侵略性地植入，尤其是皮下植入。所述传感器允许使用无线遥测术近乎连续地长期监测葡萄糖水平以便提供信号到受试者的身体之外。尽管组织微血管系统的结构或状况存在改变，但传感器提供临床上准确的信号用于监测葡萄糖水平。
[0039]在描述本发明的之外和方法之前，应理解本发明不限于所描述的特定设备、方法以及实验条件，同时这些设备、方法以及条件可以不同。还应理解，本文中使用的术语仅用于描述特定实施方案的目的，并且无意具有限制性，因为本发明的范围仅受所附权利要求书限制。
[0040]如在本说明书和所附权利要求书中所使用，除非上下文另外清楚地指明，否则单数形式的“一个(a)”、“一种(an)”以及“所述(the) ”包括复数对象。因此，例如，所提及的“所述设备”或“所述方法”包括对本领域的普通技术人员来说在阅读了本公开等后将变得显明的本文所述类型的一种或多种设备和方法，和/或步骤。
[0041]除非另外定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。虽然在本发明的实践或测试中可以使用类似或等同于本文所描述的那些方法和材料的任何方法和材料，但现在描述优选的方法和材料。
[0042]如本文所使用，“传感器”意在意指包括具有至少一个检测器的检测器阵列、以及如外壳、电子电路、以及电源的其它部件的被配置并且可操作来允许产生并处理来自传感器阵列的电极的信号的装置。利用这类信号来测定传感器的生物环境中的葡萄糖浓度。
[0043]如本文所使用，“检测器”是指产生分析物(如葡萄糖或氧气)浓度或可使之产生指示所述浓度的信号并且依赖于所述浓度的设备。这种设备可基于电化学、电学、光学、机械、热、或本领域普遍已知的其它原理。这种设备可由一个或多个部件(包括例如一个、两个或三个电极)组成，并且可进一步结合固定化酶或其它生物或物理部件如膜来提供或增强对分析物的敏感度或特异性。
[0044]如本文所使用，术语“生物环境”是指与传感器通`信的生物材料的体积(其分析物如葡萄糖的浓度)能够被传感器测量出。通常，生物材料的体积处于传感器阵列或其单个阵列的紧邻处。
[0045]本发明的传感器一般包括:a)生物相容性的气密密封外壳，其具有适合于舒适地、安全地且无侵略性地皮下植入的总体大小和形状；b)检测器阵列，其包括至少一个检测器，所述至少一个检测器进一步包括相关联的膜层，其中所述膜层包含用于催化目标分析物(例如葡萄糖)和氧气的反应的固定化酶如葡萄糖氧化酶(GO)来源；c)电源；d)操作性地连接至所述检测器阵列的电路，其包括用于准确处理检测器信号的功能；以及e)遥测发送端口，其包括在皮下植入传感器时用于将所处理的检测器信号稳定地发送到传感器的外部以用于传递到身体外部的接收器的装置。某些元件c)和d)被安置在外壳之内，而b)和e)可被安置在外壳之内或之上。在不同的实施方案中，传感器可进一步包括一个或多个电子模块，所述电子模块任选地容纳电路和用于准确处理指示受试者中的分析物水平的信号的功能以及如本文所进一步讨论的其它功能。
[0046]图1A是根据本发明的一个实施方案的传感器的透视图。图1B是图1A的传感器的截面视图并且描绘了传感器的一般示意图。图1B的传感器包括电子模块11、遥测发送端口 3、电源例如电池12、导电电池安装衬底13、检测器阵列衬底14、气密硬焊接点15以及气密焊接接点16。
[0047]如所描绘的，例如在图1B中，传感器可包括一个或多个电子模块。图1B描绘了其中提供两个电子模块的实施方案。然而，设想的是可将任何数目的模块结合到所述设备中，只要所述设备保持适合于长期生物植入的紧凑大小。根据所需的功能可并入例如1、2、3、4、
5、6、7、8、9、10或更多个模块。另外，可根据传感器的总体布局和容纳部件的外壳的形状按多种构型布置所述模块。
[0048]通常，电子模块被配置来容纳与检测器阵列如中间检测器连接模块通信的电路和准确信号处理功能。“准确信号处理”意思是一个或多个信号被接收并且在临床上有用的程度上与受试者身体中的分析物水平相关(例如，以葡萄糖作为分析物，允许葡萄糖浓度相关性病状如糖尿病的医疗或饮食管理)。优选地，这种信号处理在阅读中提供有极小的延迟(迟滞)。作为说明，从根据本发明的传感器动物测试中实施例提供数据，其中基于在非糖尿病时期期间在受试者中的34个静脉内葡萄糖耐量试验，所测量的上升延迟的平均值是11.8±5.7分钟(均值土SD)并且下降延迟的平均值是6.5± 13.3分钟。在这些值中，2.5± 1.2分钟可归于传感器本身(如从独立的体外测量所测定的)，并且估算的0.5分钟可归于从中心静脉输注部位到植入部位的循环输送。上升和下降平均延迟的余数(分别是8.8和3.5分钟)可归因于局部组织内的质量传递和生理现象。在延长的植入期间内，任一延迟平均值都不存在显著的系统性变化。在人类中延迟值从大约4至12分钟的变化在此上下文中是可接受的，并且使用本公开的传感器获得的结果可有利地与传感器信号与手指针刺测定值之间的估算为大约10分钟的统计延迟的回溯性相关相比。
[0049]电子模块还可包括实行用于多种额外分析和操作的功能的部件。通过说明，可提供用于数据存储和存贮、分析物水平分析、遥测、加密等功能。例如，模块可包括用于处理和校准信号、调整信号以及估算分析物浓度的装置。这类装置和功能描述于Gough的美国专利号7，248，912中，其全部内容以引用的方式并入本文。可通过外部接收器中另外的信号处理装置来替代性地提供某些这类功能，这种布置可帮助最小化植入设备中的电能消耗并且最大化植入设备的电池寿命。
[0050]遥测发送端口(其可提供作为安置在外壳的多个侧面上的多个端口)允许经由天线将信号无线发送至受试者的身体之外的外部接收器。在一些实施方案中，遥测系统从检测器阵列的单独检测器取电流样品，将所述样品编码成多路复用的信号片段，并且将所述片段作为射频信号序列以规律间隔发送至外部接收器，在这里信号被解码并记录。可以在多种预定的频率下完成无线电遥测。遥测载波频率的示例性范围是约30MHz至约3000MHz。在此更广的范围内，另外的示例性范围包括约314MHz至约316MHz、约401MHz至约406MHz、约 433MHz 至约 435MHz、约 863MHz 至约 870MHz、约 902MHz 至约 928MHz 以及 2360MHz 至约2500MHz ο
[0051 ] 端口可经由恒电势器和遥测发送机电路电耦合至检测器阵列或其单独检测器。在实施方案中，端口可经由一个或多个电子模块电耦合至检测器阵列或其单独检测器。优选将端口整合到外壳中并且将外壳气密密封，如本文所进一步描述的。
[0052]在一些实施方案中，端口可包括从外壳内部导向外壳外部的电通路如线，以便将在传感器内部产生的遥测信号传送至传感器的外部。在这类实施方案中，这类电通路在传感器外部导向发送天线，所述发送天线可安置在端口的表面上、或安置在外壳的一方面之上或之内、或它可以从外壳延伸。
[0053]在一些实施方案中，遥测端口包括变压器耦合件或电容耦合元件，并且端口被进一步气密密封到外壳中。在这类实施方案中，在传感器内部产生的遥测信号通过这种耦合元件装置传导至传感器外部，并且一旦提供到外部，传感器就可供用于通过外部接收器进行进一步辐射和检测。
[0054]在一些实施方案中，遥测端口包括射频透通的或半透通的窗口，尽管所述窗口被气密密封到外壳中。在这类实施方案中，遥测发送天线设在传感器内部，从这种天线产生的遥测信号由此通过端口辐射到传感器外部并且由此辐射到身体外部并且可供用于通过外部接收器进行检测。
[0055]在一些实施方案中，例如当遥测端口内所嵌入的导电结构提供用于辐射遥测信号到身体外部的装置时，端口本身包括天线。在这类实施方案中，端口被气密密封到外壳中，并且在传感器内部产生的遥测信号通过所述端口被辐射到传感器外部，并且一旦辐射到外部，传感器就可供用于通过外部接收器进行进一步辐射和检测。
[0056]在一些实施方案`中，其中传感器外壳材料本身对遥测信号可以是足够透通或传导的，可采用传感器外壳的一部分(或在一些实施方案中整个外壳)充当遥测发送端口。在这类实施方案中，遥测发送天线或其它辐射或耦合元件设在传感器内部，从这种天线或耦合元件产生的遥测信号由此通过外壳辐射到传感器外部并且由此辐射到身体外部并且可供用于通过外部接收器进行检测。
[0057]在一些实施方案中，可通过根据传感器外壳内遥测发送端口的位置在特定取向上植入传感器来最大化信号至外部接收器的发送。植入传感器以使得遥测发送端口定向或面对皮肤，或不以另外方式被传感器外壳的一方面与皮肤屏蔽开来，这样最大化信号强度，因为在被外部设备接收之前信号需要经过最小的介入传感器部件和生物组织。因此在一个实施方案中，遥测发送端口被安置在植入到组织中面向受试者皮肤的真皮的外壳壁之上、之内或附近。
[0058]本发明的传感器阵列通常包括安置在共同平台上的并且充当组的多个单独检测器。传感器上的检测器的总数目仅受检测器圆盘的表面积限制，所述检测器圆盘的表面积又受最小化传感器的总体大小的需要的限定。在传感器的所有实施方案中，多个传感器的使用:1)最大化几个传感器将非常接近活跃血管床而放置的可能性；2)提供当给定传感器是或随时间推移变得反常或无响应时忽略它的可能性；以及3)最小化分析物浓度的局部改变以及任何潜在混杂现象的幅值的局部改变的效果。在不同实施方案中，检测器阵列包括至少一个检测器，但是可包括高达2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18个或更多个检测器。通常，每个检测器包括与反电极和参比电极操作性接触的工作电极，以及相关联的膜层。
[0059]通常，由于钼族贵金属的催化特性和抗腐蚀性，工作电极和反电极一般由这类金属制成。这类金属包括钌、钼、钯、铑、铱以及锇。在示例性实施方案中，如在实施例1的传感器中所示，使用了钼。参比电极一般由银/氯化银(Ag/AgCl)制成，但可利用形成具有合适的高交换电流密度的电化学电耦的其它材料。替代电极材料包括金以及本领域众所周知的其它金属。
[0060]检测器阵列衬底14优选包括陶瓷材料(如下文所述)，并且用于工作电极、反电极以及参比电极的金属基底结构优选通过本领域已知的技术安置到衬底上，所述技术包括但不限于喷镀、化学气相沉积、蒸镀(“薄膜”技术)以及丝网印刷(“厚膜”技术)。如在操作传感器以用于激励和信号测量或用于在制造期间使用的过程中所要求的连接至电极优选经由可通过检测器阵列衬底延伸到传感器内部的馈通线55来实现。另外的金属和需要的电极层(如镀钼、银以及氯化银)可通过本领域已知的技术(包括但不限于电镀)安置到这类基底结构上。当利用电镀时，由电连接器23提供实现了必要的与电极的电连接的方便装置，所述电连接器包括与电极相接触。电连接器23还提供完成测试和过程内检查的方便装置，如可在设备被完全组装之前在制造设备的过程中有用的；并且还提供将传感器内的电子模块连接至电极的方便装置，如实现传感器的功能所要求的。
[0061]本领域普 通技术人员将理解，根据本发明图中所描述和示出的具体传感器和检测器尺寸、构造以及几何形状的替代方案将适合于的植入用途，只要利用检测器的基础构型并且采用本发明的信号处理功能。除本文所确切例示的那些之外，这类传感器可适用于定性和定量检测和测量任何数量的不同分析物和溶质。
[0062]如上文所讨论，本发明的检测器阵列通常包括安置在共同平台上的多个检测器。在不同实施方案中，所述平台可以是陶瓷的，如总体为平面的陶瓷衬底。陶瓷衬底可通过烧结陶瓷坯体而形成，所述陶瓷坯体可包括粉末状的无机组分(包括铝、锆、铍、硅、钛、钇、铪、镁和锌的氧化物、碳化物、硼化物、氮化物以及硅化物)，连同有机粘合剂和任选的其它有机化合物。无机物和有机粘合剂的体积比范围可为50:50至100:0，如70:30至95:5或80:20或90:10的范围。陶瓷衬底应具有适于满足长期可植入设备的机械强度和气密性要求的任何厚度，同时保持足够薄的以便能够构造紧凑的设备。这样，陶瓷体可具有至少0.02,0.03,0.04,0.05,0.06,0.07,0.08英寸或更大的最小厚度。例如，在一个实施方案中，陶瓷体由氧化铝组成并且具有在约0.04至约0.08英寸之间的厚度。
[0063]如将被本领域技术人员所理解的，陶瓷体可按任何数目的平面或非平面几何形状来形成。在一些实施方案中，根据所需的阵列设计用于本发明的陶瓷体可几乎是任何几何形状，例如像圆形、卵形、椭圆形、矩形、三角形、星形、正方形等，但一般优选的是圆形体，因为这类形状更易于进行典型的气密接合操作如硬焊。
[0064]在葡萄糖是待测量的分析物的实施方案中(使用氧气或过氧化氢检测)，检测器优选是酶电极类型，采用包含固定化的葡萄糖氧化酶的膜。本领域普通技术人员熟悉葡萄糖检测器构造的基本原理，所以这类检测器构造的材料、方法以及替代形式在此不需要进行重复。通过举例，以下公开的全部内容以此引用的方式并入本文，同时反映关于葡萄糖检测器和传感器的标准构造技术的非必要的但代表性的信息=Gough的美国专利号 4，484，987 ;4，671，288 ;4，650，547 和 4，890，620 ；Allen 的美国专利号 5，322，063 ；Schulman的美国专利号5，660, 163 ;以及Gough的美国专利公布号20020156355。
[0065]用于计算存在作为特定酶促反应底物的葡萄糖水平的方法在本领域是众所周知的，如某些校准技术(参见，例如 Choleau 等,Biosens.Bioelectron., 17:647-654 (2002)和 Choleau 等,Biosens.Bioelectron., 17:641-646 (2002)，其教义以此引用的方式并入本文)。用于评估传感器性能的基准数据也是可用的(Bremer等，Diabetes Technol.Ther.，3:409-418(2001)，其教义以此引用的方式并入本文)。
[0066]在实施方案中用于检测葡萄糖的检测器阵列是基于如Armour等(Diabetes39, 1519 - 1526(1990))描述的由葡萄糖氧化酶和(任选的)过氧化氢酶催化的以下两步骤化学反应:
[0067]葡萄糖+O2 —葡萄糖酸+H2O2
[0068]H2O2 — 1/202+Η20
[0069]引起总酶反应(当过氧化氢酶存在时):
[0070]葡萄糖+1/202 —葡萄糖酸
[0071]这两种酶被固定到凝胶基质中，所述凝胶基质为了机械和化学稳定性优选是交联的，并且与电化学地感测氧气的检测器的工作电极操作性地接触。葡萄糖和周围氧气扩散到凝胶中并且遇到酶，发生以上反应，并且通过电极检测在过程中未消耗的氧气。注意到，可以包括介入的膜层来保护电极免于因为与某些非氧气化学物种接触而发生敏感度漂移(例如电极“中毒”)，虽然如此但检测器将被布置得足够接近酶凝胶以使得能够检测其中的氧气水平。在基于“氧气感测差分测量”的实施方案中，在与由分开的氧气参比检测器所检测的背景氧气浓度比较之后，差异`是与葡萄糖浓度相关。在这类实施方案中的传感器因此最低限度地由以下组成:(i)用于检测葡萄糖的主要或一级检测器，其包括具有固定化酶凝胶的产生葡萄糖调制的、氧气相关的电流α_)的检测氧气的电极；(ii)检测氧气的参比或二级检测器，其不具有酶产生氧气相关的电流(i。)；以及(iii)信号处理元件，其取
(i)和(ii)的差异以提供相关信号一葡萄糖相关的差异电流(ig)。
[0072]在结合氧气感测差分测量构型的这类实施方案中，本发明的可选目标是调整主要检测器和参比检测器的膜的设计以使得每个检测器对氧气水平变化的响应时间紧密匹配。通过响应时间的这类匹配，可以最小化传感器报告的葡萄糖水平的人为波动(否则是由于检测器氧气响应时间的错配)。
[0073]检测器可以在植入之前、之后和期间进行校准，并且优选不需要频繁的校准(不多于一天一次，优选不多于一周一次、最优选不多于10天或更长时间一次)。为此,可根据公式BG=I^itjF(k2ig/i。)进行校准，其中BG是血液葡萄糖，ki是参比检测器的氧气质量传递系数，k2是关于植入物环境的葡萄糖质量传递系数，并且F是体外或体内测定的葡萄糖传感器的单调敏感度函数，它可以是准线性的、分段线性的或是其它限定的形式如指数的。有了适当设计的固定化的酶凝胶结构，如在美国专利7，336，984中所描述的(其全部内容以引用的方式并入本文)，传感器可以保持对组织植入物环境中的临床上相关的浓度范围内的葡萄糖有响应。这种校准关系是如在Gough等(Anal.Chem.57，2351-2357(1985))和美国专利号7，336，984中所描述的方法的更改。
[0074]作为氧气感测差分测量构型的替代方式，葡萄糖检测器可被构造来响应于反应产物过氧化氢。这样相关信号是直接的检测器输出。本发明可应用于任一构型，或应用于为植入设计的化学检测器的其它阵列。
[0075]在实施方案中，主要检测器可提供有对葡萄糖/氧气比的不同敏感度，以便最大化传感器的总体响应性范围。例如，某些主要或一级检测器可在低的葡萄糖-氧气比值下包括有提高的敏感度以便在低葡萄糖或高氧气水平下具有增强的转导保真度，而其它主要或一级检测器可提供有增强的范围以避免在高的葡萄糖-氧气比值下“饱和”(即，信号损失)。
[0076]在本发明的一些实施方案中，检测器阵列包括响应于分析物如葡萄糖的一级检测器和响应于潜在混杂的现象的其它二级检测器。在基于特定分析物和检测器技术的方式中，可组合传感器信号以产生分析物浓度的量度。
[0077]通过传感器内的多个检测器的存在，集体地或单独地使用若干不同的测量范型是可能的。例如，在葡萄糖传感器中，使用多个检测器允许人们组合所有检测器的信号以提供葡萄糖加权平均值。可以暂时地(即在不同的时间点)或同时地获取用来获得平均值的测量值。还可以空间地，例如从检测器平台上不同位置处的检测器取值。在任何给定时间单独检测器的性能改变的影响因此得以最小化。
[0078]在本发明的一些实施方案中，对应于每个一级检测器计算分析物浓度，并且随后对所述浓度进行加权和求和，即，仅使用来自提供指示与血管来源的接近度的预定最小信号的那些检测器的信号来计算加权平均值。为此，使用外在刺激(如施加的葡萄糖负荷)或仅使用来自所述检测器的信号鉴定了最活跃的检测器，并且于是只使用所述最活跃的检测器的信号用于分析物浓度测量。
[0079]在实施方案中，`执行各种范型(如分析物测量、混杂现象的阐释、最不活跃的检测器的鉴定过程等)所需的算法可结合到内部电子模块或其它内部电路的功能中，或者结合到在来自单独检测器的信号传送到外部接收器之后被激活的外部电子电路中。
[0080]传感器中利用的材料必须是惰性的，即它们不释放将显著干扰检测器操作的物质，并且此外对于可植入的传感器，所述材料必须是生物相容性的。而且，本领域普通技术人员将容易地熟知用于本发明的各种元件的适合材料的选择，例如像在实施例1的检测器阵列的构造中利用的生物相容性的植入物等级的氧化铝，或其它生物相容性的金属(例如，钴-铬合金或钛)、其它陶瓷或其混合物。如本文所进一步描述的，使用某些涂层可增强传感器中使用的材料的生物相容性和/或非免疫原性，所述材料本身可以不是完全生物相容性的和/或完全非免疫原性的。
[0081]如图5A所示，本发明的传感器可包括多个不同的膜或膜层。这类膜或膜层主要与检测器阵列的单独检测器的结构相关联，尽管某些膜层可被连续地安置在整个检测器阵列表面或其包括多个检测器的部分上。图5A是实施方案中的检测器阵列的单独检测器的截面。膜体53包括固定在凝胶基质内的酶，所述凝胶基质通过插入的内膜51和电解质层50与工作电极40操作性接触以允许电化学感测氧气。在实施方案中，内膜51连续地跨过阵列表面并且因此是阵列中的所有检测器所利用的单个共同层。
[0082]通常，膜体53的交联凝胶是亲水性材料。所述膜的亲水性材料对溶液中的大分子组分如葡萄糖和小分子组分如氧气都是可透过的，并且被安置来提供从正测定的溶液体通过膜的通路。
[0083]如上文所指出，用于促进大分子组分和小分子组分之间的反应的酶或催化剂被固定在膜体53的亲水性材料中以用于在这些组分扩散通过它时对它们起作用。在不同实施方案中，有用于制备膜体53的材料，即固定化酶层除酶组分之外还包括聚丙烯酰胺凝胶、戊二醛交联的胶原蛋白或白蛋白、聚羟乙基甲基丙烯酸酯及其衍生物和其它亲水性聚合物和共聚物，连同所需的一种或多种酶。所述层类似地可由交联葡萄糖氧化酶或具有化学交联剂的其它酶构造，而无结合的另外聚合物。
[0084]在实施方案中，电化学检测器进一步设有由亲水性电解质材料(用于底部第一层)和疏水性材料(用于第二层)制成的另外膜层。如图5A所示，电解质层50是包括亲水性电解质材料的与工作电极41、参比电极42以及反电极40直接接触的层。在不同实施方案中，用于构造亲水性电解质层50的适合材料包括含盐的聚丙烯酰胺凝胶、戊二醛交联的胶原蛋白或白蛋白、聚羟乙基甲基丙烯酸酯及其衍生物以及交联形式和非交联形式的其它亲水性聚合物和共聚物。可替代性地通过提供机械凹部或孔44来构造亲水性电解质层以便包含液体电解质盐溶液或可流动的或非可流动的亲水性聚合物凝胶(例如，如图4A-4D中所示)。
[0085]优选的是孔44的宽度和厚度被选择成处于某些范围内，以便确保满足最小导电性要求并且还以便不使扩散通路过长，导致检测器响应延迟。所需的是孔的厚度处于约5微米至约200微米、或更具体约10微米至约75微米的范围内。所需的是孔的宽度处于约工作电极直径的一半(或相等的直径)至约工作电极直径的10倍、或更具体约工作电极直径至约工作电极直径的4倍的范围内。
[0086]提供疏水性材料作为内膜51，所述内膜51被安置在电解质层50之上，或者在膜体53的部分之上，如下文详细描述。这种材料对大的或较不溶的分子组分是不可透过的，但对小的或更可溶的分子是可透过的。疏水性材料限制暴露来接受来自溶液的大分子组分的亲水性材料的表面积并且由此将这类组分的进入速率减小至一个值(其是溶液中存在的浓度的函数)，以使得进入组分的速率是在疏水性材料不存在下将从更稀释的溶液进入的进入组分的速率。另外，提供大的疏水性材料表面积来接受小分子组分。或者(未示出)，疏水性组分可以疏水性材料的连续相分散作为小的区域，以便减小大分子组分可沿其输送的正面并且由此减小其有效扩散系数或输送速率，同时小分子材料可以高速率扩散因为它可移动通过亲水性材料和疏水性材料。限制大分子组分的进入和/或输送速率和增大小分子的进入和输送速率的结果增大了进入膜体的小分子材料与大分子材料的比率，这是与将另外在缺乏这种限制下存在的比率相比较而言。
[0087]在不同的实施方案中，有用于制备疏水性层(包括内膜51以及膜壳52)的材料包括有机硅聚合物(如聚二甲基硅氧烷(PDMS)及其衍生物)、四氟乙烯的聚合物或其单独的或作为与乙烯或丙烯、聚乙烯、聚丙烯的共聚物的氟氯类似物、乙酸纤维素、以及其它透氧性聚合物材料。对于检测器意在对过氧化氢或其它这种衬底有响应的实施方案中，疏水性层51必须对这种衬底是可透过的，并且可必要地拥有一些亲水性特征。在某些实施方案中，内膜51和膜壳52是同延的并且安置为一个膜层，其中膜壳52和内膜51是相同高度的由此在单独检测器和 阵列上形成厚度一致的膜。然而，如图5A所示，可通过如下所讨论地产生间隔开的增大厚度的区域而将膜壳52和膜体53安置为在检测器上产生三维结构的区域，但在这类情况下内膜51可按连续的方式安置在检测器的部分上以使得多个检测器共同利用它。
[0088]一般来说，本文所公开的每个膜的厚度不受具体限制，只要实现了所需的透过性特性。然而，对传感器时间响应特征的具体要求可能限制可流动膜的厚度，因为较厚的膜将延长在衬底浓度瞬变过程中到达新的扩散稳态所需的时间。膜厚度可例如是I微米至约1000微米、或更具体约10微米至约500微米、或更具体约25微米至约250微米、或更具体约25微米至约75微米。非常薄的膜层(具体是小于约10微米的那些)可要求提供背衬膜形式的机械支撑，所述背衬膜可以是多孔的、相对惰性的结构。
[0089]实现植入设备的位置的稳定性的显著重要性是防止设备迁移远离其在组织中的初始植入位置。为了防止这种移动或迁移，可在传感器的不同实施方案中利用组织抗迁移元件。组织抗迁移元件可通过促进组织如结缔组织向内生长到这类元件中(这可有助于使传感器粘附至周围的组织间隙)来防止植入的组织内的设备移动。因此，本文所使用的组织抗迁移元件可以是安置在传感器上的允许结缔组织或其它组织附着或向内生长的元件。在一个实施方案中，组织抗迁移元件可包括安置在传感器表面上的生物相容性的网格、织物或三维结构，并且它可包括聚合物、金属或陶瓷材料。例如，图1A示出具有两个织物丝绒补片以促进细胞向内生长的设备。在另一个实施方案中，组织抗迁移元件可在传感器上包括借助在植入时放置的缝合件促进传感器到组织的附着的特征。这种特征的实例在图3C中示出为在位于传感器的末端的另外固体套32中的孔洞33。如本领域已知的，还可利用用于与缝合件啮合的其它结构，如永久地焊接或附接到传感器外壳上的一个或多个线环。组织抗迁移元件还可包含用于增强或促进细胞附着以及向内生长的试剂，如细胞粘附分子，例如纤连蛋白和层粘连蛋白以及抗血栓和/或抗血小板试剂，如肝素。
[0090]产生具有特定几何形状特性的膜可最小化或消除组织表面相对检测器移动的潜能并且从而改进总信号保真度。在实施方案中，组织抗滑动元件提供为由传感器的膜限定的三维结构。例如，本发明的具有平面检测器阵列的传感器可包括多部分的膜层结构，如图5A所示。例如，图5A示出经由膜体53和膜壳52安置在工作电极41之上的三维结构。
[0091]虽然使用在整个平面阵列上厚度一致的层状膜结构以使得层的疏水性层51和亲水性组分50的外表面处于阵列上的一致高度可实现基本功能，但本发明的目标是以特定的方式改变一个或多个膜的厚度以帮助确保当将传感器植入到组织环境中时组织接触得以维持。因此每个检测器区域构造有膜，其中所述膜的一部分突出到传感器阵列表面上以促进减少的膜滑动和膜到组织中的“锁定”。这类三维突出特征的长径比的范围可以是每一个单位宽约一个单位高对至每5、10、20或40个单位宽约一个单位高。这类组织抗滑动元件由此膜系统的结构提供，从而允许组织位于单独膜结构之间，从而机械地防止组织-膜界面的显著旋转或滑动。三维几何形状还增大了膜与组织接触的表面积并且实现到检测区域，例如工作电极的更 大的分析物通量，由此提供更大的信噪比。
[0092]如本领域普通技术人员将理解的，膜的三维组织抗滑动结构可按任何数目的几何形状形成。例如，图5B描绘了具有以径向构型安置的单独检测器的检测器阵列。在每个工作电极之上提供了由膜壳52形成的环形组织抗滑动元件。图5C描绘了由膜壳52形成的星形抗滑动元件。因此，在不同的实施方案中，结构可以是圆形的、卵形的、椭圆的、星形的、矩形的、三角形的、正方形的、六角形的、八角形的、或任何其它几何形状。另外，结构的上表面不是平的，如图5A、5B和5C所描绘。相反，这类上表面可以是弯曲的，或可包括不同几何形状的突出，或者这类表面可以是有纹理的。
[0093]如本文所讨论，传感器是生物相容性的以允许长期植入到生物组织中。因此与周围生物材料直接接触的所有膜结构必须是生物相容性的并且没有有问题的免疫原性。本文所公开的与组织直接接触的膜材料众所周知是生物相容性的且适合于长期植入。然而，在实施方案中，传感器的所有或离散的区域可包括非可侵蚀的生物相容性材料的一个或多个另外的涂层膜层，所述涂层膜层可被包括来确保所有暴露的材料的免疫原性潜能仍然是合适地低的。提供图5A中的膜层54作为涂层膜层的一个实例，如果实施方案中的膜体53的免疫原性潜能不是另外地足够低的则可采用所述涂层膜层。通过经由这种膜体材料防止与组织直接接触，这种涂层膜允许使用另外的免疫原性膜体材料同时避免组织产生任何免疫响应。如本领域普通技术人员所清楚的，涂层膜层54可被提供并附接到传感器上作为与膜体53操作性接触的单独膜层，或者它可在接触区域上紧密接合到膜体53上，或者它可通过对膜体53的上表面进行化学或其它处理(包括各种脱敏处理)而在适当位置形成。在所有情况下，要求涂层膜层54对意欲透过膜体53的分析物和共反应物是充分可透过的，以使得能够正确操作检测器。
[0094]例如，可利用交联的胶原蛋白或白蛋白的外膜。另外，适合用作涂层膜的其它生物稳定的聚合物包括例如聚氨酯、硅酮、聚(甲基)丙烯酸酯、聚酯、聚烷基氧化物(聚环氧乙烷)、聚乙烯醇、聚乙二醇和聚乙烯吡咯烷酮、以及水凝胶，如由交联的聚乙烯吡咯烷酮和聚酯形成的那些。
[0095]还可使用其它聚合物，条件是它们可以溶解、固化或另外固定或聚合到传感器外壳上。这些包括聚烯烃、聚异丁烯和乙烯-α烯烃共聚物；丙烯酸聚合物(包括甲基丙烯酸酯)和共聚物、乙烯基卤化 物聚合物和共聚物，如聚氯乙烯；聚乙烯基醚，如聚乙烯基甲基醚；聚偏二卤乙烯，如聚偏二氟乙烯和聚偏二氯乙烯；聚丙烯腈、聚乙烯基酮；聚乙烯基芳族化合物，如聚苯乙烯；聚乙烯基酯，如聚乙酸乙烯酯；乙烯基单体与彼此以及烯烃的共聚物，如乙烯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯腈-苯乙烯共聚物、ABS树脂和乙烯-乙酸乙烯酯共聚物；聚酰胺，如尼龙66和聚己内酰胺；醇酸树脂；聚碳酸酯；聚甲醛；聚酰亚胺；聚醚；环氧树脂、聚氨酯；人造丝；人造丝-三乙酸酯、纤维素、乙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素；玻璃纸；硝酸纤维素；丙酸纤维素；纤维素醚(即，羧甲基纤维素和羟烷基纤维素)；及其组合。出于本申请的目的，聚酰胺还将包括--ΝΗ— (CH2) η—CO—和ΝΗ— (CH2) x—NH-CO— (CH2)y-C0形式的聚酰胺，其中η优选是6至13的整数；Χ是6至12范围内的整数；并且y是4至16范围内的整数。
[0096]如图4A至图4E、图5B和图5C所示，检测器阵列可被提供在形状一般为圆盘的平台上。制造使用安置在氧化铝圆盘平台上的检测器阵列的传感器的代表性方法在实施例1中陈述；然而单独电极的大小、检测器平台的表面积以及平台上存在的检测器的数目可以改变。
[0097]如所描述的，传感器的实施方案可利用以阵列构型布置的最少两个传感器。在这类实施方案中，可使用一个检测器来检测背景信号或二级信号用于与来自另一个检测器的一级信号进行比较，所以可以有利地将这些检测器定位成在空间上靠在一起。这种布置将允许处于这样一对的每个检测器保留在另外非均质的组织的相同的相对同质的区域内，并且确保多对检测器可以被这样安置的空间有效的装置有利地最小化传感器的总体大小。
[0098]在实施方案中，每个检测器优选利用操作性连接的参比电极、工作电极和反电极。为了确保分析物相关的电流仅在多检测器阵列中的同一检测器的反电极与工作电极之间流动，可能需要的是使每个检测器的电解质层50与其它检测器的电解质层电隔离。通过布置检测器阵列使得每个检测器共有共同的反电极但是保持检测器的电解质层50与其它检测器的电解质层电隔离，人们可确保来自或流向单独工作电极的电流可被独立地监测而不被该特定检测器处的与分析物浓度无关的杂散电流混杂。排列电极，其中在阵列的中心处有共同的反电极，工作电极径向布置在中心反电极的外侧，并且参比电极径向布置在工作电极的外侧，产生这样的检测器阵列:其中，单个检测器的参比电极和工作电极可与其它检测器电隔离，包括操作性差分对的检测器的紧密接近可得以维持，并且阵列的总体大小可被最小化。
[0099]在实施方案中，使用在表面上的非导电性物质将中心反电极分成多个区，每个区径向定位在一个工作电极的外侧。这种径向布置在图4A至图4C中示出。这种布置增强了检测器的独立性，因为电解质可被定位成连接这样一个反电极区和它外侧的工作电极和参比电极。在将非导电性的但是分析物可透过的层51放置在电解质之上后，在参比电极或工作电极与非其对应的反电极区的任何其它电极结构之间不存在直接的电流通路。这种径向阵列是非常空间有效的并且确保了在差分对中的工作电极保持紧密接近并且极少受到组织中可能存在的任何分析物异质性的影响。
[0100]通常，如图4A至图4E所示，需要将检测器通道中的反电极、参比电极以及工作电极布置成使得参比电极不位于在传感器操作期间在反电极与工作电极之间流动的离子电流的通路中。另外，如图4A至图4D所示，通常进一步需要的是将参比电极定位成使得它与工作电极发生离子接触以使得由参比电极测量的电化学电势(相对于工作电极)不受到因这种操作的离子电流所致的可能在电解质层中的反电极与工作电极之间存在的电压梯度(这类梯度在本领域中称为“IR降”)的显著影响。如图4A至图4D所示的布置，其中参比电极与工作电极之间的离子通路不在很大程度上`与工作电极与反电极之间的离子通路重叠(以便防止IR降对所测量的参比电压的影响超过约IOOmV)，是优选的。
[0101]除了包括多个检测器通道的阵列之外，具有单个通道的实施方案也是可能的，并且一个实施例在图4D中示出。此构型描绘有单个反电极、工作电极以及参比电极。
[0102]除了径向布置的阵列之外，还可利用其它阵列几何形状。例如，检测器可以按栅格形式布置。在电化学检测器的阵列中，这种栅格可包括与工作电极的栅格标绘相关联的或线性布置的中心反电极。而且，其中每个检测器电极通道不与其它通道电隔离，和/或其中在通道之间共享某些参比电极(工作电极除外)的实施方案也是可能的。图4E描绘了这样的阵列布置:它包括多个工作电极、布置在曲折通路中的共同反电极以及参比电极集合，其中多于一个电极通道利用单个参比电极。
[0103]如本领域的普通技术人员所清楚的，可利用许多其它检测器阵列布置，包括基于“双电极”而非“三电极”电化学电池系统的那些，如图4A至图4E所描绘。这类双电极系统将参比电极和反电极的功能组合到共同电极中。另外，如上文所讨论，可以采用基于电学、光学、机械、热、或本领域普遍已知的其它原理的非电化学检测器。[0104]在本发明的某些实施方案中，将优选以确保检测器的独立操作且不受近邻干扰所必需的最小距离间隔的多个检测器以阵列或其它适合型式安置在传感器表面上。
[0105]每个检测器可具有仅受检测器平台的尺寸限制的与近邻的最大间隔，和由传感器的电源和电能消耗所限定的最大直径。通常，检测器将间隔高达或超过典型的毛细血管间隔距离约20至500 μ m的距离。
[0106]对于在其中检测器将位于离血液溶质的毛细血管、小动脉和小静脉来源的一段距离处(因为在组织中存在很少的这类来源，或者因为不能保证直接相邻血管床放置传感器的检测器部分)的组织中使用，检测器的组合表面积与相邻血管床的长度和宽度相比可能更大。由多个检测器覆盖的相对大的表面积增大了一个或多个检测器将始终可靠地接近组织微血管系统的可能性，尽管在血管结构和条件中发生变化。较小的检测器(其中检测器的组合表面积与血管来源的长度和宽度相比更小)将适合于在检测器可被放置在单独的毛细血管或小动脉附近的情况中使用。
[0107]可以调整外壳的尺寸和总体形状以便容纳多种内部部件构型。在不同的实施方案中，外壳必须保持足够紧凑的并且具有适合于长期植入的总体形状。虽然可以设想多种形状用于设备，但具有总体平面的三维几何形状的总体形状是优选的。例如，在一个实施方案中，外壳可以具有铁饼或圆盘形状，如图1A所描绘。在其它实施方案中，外壳可一般为细长且薄的，如图2A、图2B、图3A和图3C所描绘。在这类实施方案中，外壳由主要尺寸(例如长度)、次要尺寸(例如宽度)和厚度来限定。在优选实施方案中，主要尺寸和次要尺寸不大于5cm，并且厚度不大于2cm。例如，主要尺寸和/或次要尺寸可为3.5cm，而厚度可为1cm。在不同实施方案中，次要尺寸和厚度各自是主要尺寸的小于75%、65%、60%、50%、40%、30%或甚至25%。
[0108]如本文所讨论，传感器是生物相容性的以允许长期植入到生物组织中。因此，用于构造外壳的所有材料是生 物相容性的。多种适合的医疗级别的材料在本领域是已知的，它们可以用来构造外壳。在一些实施方案中，传感器的外壳部分可由金属材料或合金制成，如但不限于生物惰性金属；钴铬合金；钴、镍、铬和钥的合金；不锈钢；钽；钽基合金；镍钛合金；钼；钼基合金，例如像钼铱合金；铱；金；镁；钛；钛基合金；锆基合金或其组合。外壳还可由生物相容性陶瓷材料构成，包括铝、锆、铍、硅、钛、钇、铪、镁和锌的氧化物、碳化物、硼化物、氮化物、和硅化物。设备还可以由生物相容性的、生物稳定的聚合物制成，如包括但不限于氟聚合物、环氧树脂、聚醚酰亚胺、聚醚醚酮、聚砜、聚苯砜、聚丙烯、聚碳酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯等的聚合物。
[0109]传感器膜材料按标准体外生物相容性测试是生物相容性的并且释放很少的刺激物(如果有的话)到组织中。使用安置在酶膜和电极之间的无孔层(例如，PDMS)防止电流从电极流到组织中并且消除由于电通量所致的组织包封的恶化，这对一些其它植入传感器而目可能是个问题。
[0110]传感器的部件可按多种构型布置在外壳之内或之上。不同构型可就传感器的单独部件的功能提供益处。图1A、图1B、图2A、图2B、图3A和图3B描绘了这样的实施方案，其中遥测发送端口与外壳的壁整合或邻近，以使得在植入后当遥测端口定向皮肤时可增大信号传递效率。另外，检测器阵列可定位成使得阵列的检测器可与周围的生物环境可操作的接触以便进行分析物检测。因此，检测器阵列的至少一部分必须安置在外壳壁上。在一些实施方案中，为了最大化间隙并且最小化遥测信号之间干扰的可能性和低水平的检测器信号，遥测发送端口和检测器阵列被相对地定位在外壳内，如图1B和图3B所示。
[0111]如先前所指出，一个或多个电子模块也可安置在外壳内。电子模块可被安置在相同或不同的平面衬底上。图1B描绘了其中两个电子模块被安置在外壳内，每个电子模块处于分开的平面衬底上的实施方案。
[0112]已确定，对敏感的电子模块屏蔽可能由设备的其它电子模块或其它部件产生的电干扰即电“噪音”增强了设备部件的功能。因此，在不同实施方案中，电子模块之间的电干扰的发送被部分或完全插入的导电衬底或其它导电屏蔽结构抑制或阻断。屏蔽产生的一个有利结果是增强了低水平传感器信号的测量的可重复性。
[0113]图1B和图3B示出了其中导电衬底被插入在电子模块之间的实施方案。在图1B中，电子模块各自定位在电池的相反侧，所述电池可由能够阻断或抑制电噪音或干扰的材料构成，并且被进一步安装在增大了电子模块之间的屏蔽覆盖的导电衬底上。因此，电子模块和插入安装的电池定位在各自安置在外壳的相对壁上的检测器阵列和遥测发送端口之间。
[0114]图3B不出了一个替代实施方案,其中电子模块安置在插入的导电衬底的相反侧上，所述导电衬底可具有多个层，所述层中的至少一个层包括能够阻断或抑制电噪音或干扰的材料。在这类实施方案中，电池可被定位在插入的导电衬底的附近，从而允许与图1A和图1B中的相比总体外壳几何形状是细长的但更薄的。因此，电子模块和插入导电衬底定位在检测器阵列和遥测发送端口之间，所述检测器阵列和遥测发送端口各自安置在外壳的相对壁上，且电池定位在插入的导电衬底的附近。
[0115]如前文所指出，在图1A、图2A、图2B、图3A和图3C的不同实施方案中示出的部件的总体布置产生紧凑的细长平面或圆盘形状，所述形状允许分隔并定位部件来增大单独部件的性能，同时维持适合于长期植入的紧凑几何形状。因此在不同实施方案中，一个或多个遥测发送端口、电子模块、插入的导电衬底和/或电池，以及检测器阵列定向成大致平行于外壳的主要尺寸。在至少一个实施方案中，`遥测发送端口、电子模块、插入的导电衬底和/或电池，以及检测器阵列都定向成大致平行于外壳的主要尺寸。
[0116]当需要通过使用插入的导电衬底和/或电池来抑制电噪音和干扰时，部件必须由适合于实现这种结果的材料构成。许多这类材料在本领域是已知的并被设想用于本发明的设备。这类材料可包括各种金属，包括但不限于铜、黄铜、铝、钛、锡、金、银、及各种合金和混合物。适合的这类金属材料可以各种形式来提供，包括但不限于通过电镀到金属或非金属衬底上而安置的金属或安置在聚合物、陶瓷或玻璃载体中或上的金属颗粒。虽然导电衬底可被完全插入在电子模块之间，但在一些实施方案中它可被仅部分插入。或者，导电衬底可由沿其长度具有不同屏蔽特性的多种材料构成以产生屏蔽区域和非屏蔽区域。
[0117]如先前所指出，传感器外壳是气密密封的以大致上对身体组织中存在的环境压力下的水分不可透过。根据所使用的材料，可通过硬焊或焊接进行密封；例如，通过使用高能量激光或电子束来提高金属的温度以变得熔融，产生合金，其快速冷却产生了焊接。优选地，密封过程在两个或更多个单独步骤中进行。在第一个步骤中，利用硬焊过程(或要求工件的全部区域经受高温的其它过程)将陶瓷检测器阵列衬底和遥测端口气密地接合至它们各自的金属外壳部件。这个过程优选在第一个步骤中进行以使得它能够在不能承受所涉及的高温的其它传感器部件不存在时应用。在此步骤之后，添加另外的传感器部件(例如，电子、电池)到组件中，并且在一个或多个步骤中利用仅要求局部加热的密封过程(或激光或电子束焊接)来提供到外壳的最终密封。在某些实施方案中，第一步骤涉及将陶瓷衬底和/或遥测发送端口接合至凸缘，然后通过另外的接合过程将所述凸缘接合至它们各自的金属外壳部件，所述另外的接合过程涉及局部加热外壳离散区域处的与凸缘相接触的部分，在这里产生密封。
[0118]因此，在另一方面，本发明提供一种制造本公开的金属设备的方法。所述方法包括通过应用第一接合过程在外壳或外壳凸缘与检测器阵列的陶瓷衬底之间，或在外壳或外壳凸缘与遥测发送端口之间产生气密密封。随后，通过应用第二接合过程在外壳的至少两个部分，例如顶部部分和底部部分，或底部部分和检测器阵列凸缘和顶部部分之间产生气密密封。所得的外壳是气密密封的。如上文所讨论，所述两个步骤过程允许不能承受第一焊接程序的部件在第一和第二焊接程序之间添加。因此所述方法进一步包括在应用第二接合过程之前在外壳内引入电源、电路和任选的电子模块。
[0119]第一接合过程通过整体加热设备的某些部件，包括例如外壳或外壳凸缘和遥测发送端口来进行以产生密封。这类部件能够承受由这类过程如硬焊、焙烧和喷烧产生的对部件的整体加热。如本领域已知的，在硬焊操作中，将第三材料(“硬焊材料”)引入到有待接合的部件之间的间隙中，并且使硬焊材料熔融并且然后凝固以完成接合操作。如本领域还已知的，通过使用如喷镀的过程对陶瓷表面预镀金属可以辅助用硬焊材料润湿陶瓷部件。通常适合的硬焊材料包括但不限于金和其它贵金属，以及金与包括镍的其它金属的合金。
[0120]通过仅局部加热外壳离散区域处要产生气密密封的部分来进行第二接合过程，这避免对不能承受升高温度的电子电路等造成损害。通过其中施加高功率密度(量级为IMW/cm2)的能量，产生小的热影响区和高的加热和冷却速率的方法，如激光或电子束焊接来进行第二接合过程。
[0121]在另一方面，本发明提供一种监测受试者中的葡萄糖水平的方法。所述方法包括a)将本公开的传感器植入到`受试者的组织中；b)检测指示受试者中的葡萄糖水平的传感器信号；以及c)将传感器信号经由遥测发送端口无线发送至外部接收器。
[0122]在另一方面，本发明提供一种治疗受试者的糖尿病的方法。所述方法包括a)将本发明的传感器植入到受试者的组织中；b)连续监测受试者中的葡萄糖水平；c)分析所述葡萄糖水平；以及d)提供治疗处理、治疗处理建议、警告或其组合。
[0123]在不同实施方案中，近乎连续地持续延长的时间来检测并发送传感器信号。例如，葡萄糖水平可以监测长达3、6、9、12、15、18或24个月而不移除植入的传感器。传感器可被配置来以预定的时间间隔发送传感器信号，通常在30秒与5分钟之间，如每1、2、3、4或5分钟。
[0124]当用于连续地监测葡萄糖水平，尤其用于治疗糖尿病时，葡萄糖水平可以用来指导治疗剂如抗糖尿病药物的给予，提供低血糖或高血糖的警告，提供关于饮食和锻炼的建议，或充当输注泵、人造器官或组织如人造胰腺的输入。
[0125]提供以下实施例来进一步说明本发明的优点和特征，但不意在限制本发明的范围。虽然它们是可以使用的那些的典型，但可替代使用本领域普通技术人员已知的其它程序、方法或技术。[0126]实施例1
[0127]植入的组织葡萄糖传感器的功能分析
[0128]实验概述
[0129]本发明的能够通过无线遥测术长期监测组织葡萄糖浓度的可植入传感器被开发来用于最终应用于患有糖尿病的人。如本文所进一步讨论，传感器遥测系统在植入到两只猪的皮下组织中总共分别为222和520天的时候持续起作用，其中每只动物处于非糖尿病阶段和糖尿病阶段。传感器通过基于差分电化学氧气检测的酶电极来检测葡萄糖，这由此减小了传感器对身体包封、局部微血管灌注的变化、组织氧气有限的可用性以及酶的灭活的敏感度。在初始的2周稳定化时期内，植入的传感器长时间维持校准稳定性。对于升高和下降的葡萄糖负荷，血液与组织葡萄糖浓度之间的迟滞分别为11.8±5.7和6.5±13.3分钟(均值土标准偏差)。所述迟滞主要归因于组织中的葡萄糖质量传递，而不是传感器的固有响应，并且在植入测试期间内未显示出系统性变化。这些结果代表传感器系统向人类应用的过渡的里程碑。
[0130]传感器构造和设计
[0131]将八个300微米直径的钼工作 电极，连同相关联的钼反电极和Ag/AgCl电势参比电极布置作为1.2cm直径的氧化铝圆盘表面上的八个检测器通道(即，四个检测器对)。每个检测器通道的工作电极、反电极和参比电极被薄电解质层(一种医疗级别的硅酮橡胶保护性层(包括聚二甲基硅氧烷(PDMS)))、和包括PDMS与用于固定化酶葡萄糖氧化酶和过氧化氢酶(都是来自黑曲霉(A.niger)的酶)在某些电极之上定位的孔的另外的膜覆盖。通过使用戊二醛与氧化铝交联酶被固定在孔中，并且充分冲洗所生成的凝胶以去除未结合的材料。在施加膜层之前，将氧化铝检测器阵列衬底圆盘融合到钛外壳成分中(参见图2B)，对工作电极和反电极进行镀钼，对参比电极进行镀银，并且添加对于每个检测器的恒电势器和信号调节电路、无线遥测系统以及具有最少I年寿命的电池。还在施加膜层之前，将具有气密密封的遥测端口的匹配的钛外壳部件气密地接合至组件以封闭外壳。使用化学消毒剂通过根据标准方法(参见FDA接受的一致标准“ANSI/AAMI/IS014160:1998” )验证的程序对植入物进行消毒。
[0132]如图1A所示,植入物直径为3.4cm且厚度为1.5cm。植入物的顶表面包括用于组织粘附的两个聚酯织物丝绒补片。图1B的截面示意图示出电子模块11、遥测发送端口 3、电池12以及检测器阵列衬底14。
[0133]传感器的遥测系统从单独的检测器取电流样品，将所述样品编码成多路复用的信号片段，并且将所述片段作为射频信号序列以2分钟的规律间隔发送至外部接收器，在这里信号被解码并记录。植入物中的恒电势器电路包括控制八个单独的工作电极。使用433.92-MHz的载波信号，<100nW的总有效辐射功率完成无线电遥测，提供了 10英尺(3.085m)的实际有效发送机范围，与超过97%的信息包接受率。这种气密密封的无线遥测系统使得有可能长期记录而没有容易感染的经皮电导线。
[0134]植入
[0135]进行两个系列的植入研究。在第一个系列中，为了辅助设计优化和部件可靠性验证，将总共30个单独的传感器遥测单元植入到六只非糖尿病猪中以精炼外科技术，评估设备耐受性和生物相容性，测试电子电路和遥测并且鉴定影响传感器寿命的因素。根据本协议方案在植入后I至18个月的时间外植并分析此系列中的设备。此基础研究的结果包括验证:(i)可接受的长期生物相容性，在植入时间18个月后进行评定；(ii)固定化酶的寿命超过I年；(iii)电池寿命超过I年；(iv)电子电路的可靠性和遥测性能；(V)传感器机械牢固性，包括长期维持气密性；(vi)电化学检测器结构的稳定性；以及(vii)动物对植入设备的可接受性和耐受性。从这个系列获得了关于组织透过性和组织重塑的影响的结果并且在下文进一步讨论这些结果。
[0136]在涉及糖尿病状况的评估并且在下文予以进一步详细描述的第二个系列中，将两个设备植入到两只猪中的每一只中(共四个设备)并且首先分别操作352天(受试者I)和16天(受试者2)，其中动物处于非糖尿病阶段。然后通过施用链脲霉素使动物患糖尿病，并且使设备继续在受试者I中操作另外的168天(共520天)，在受试者2中操作另外的206天(共222天)。由于维持糖尿病动物的大量资源终止单独的实验。在任一测试系列中，没有任何植入物遇到不良医疗事件(感染、腐蚀、迁移等)。同时，测试系列表示集合的31个总设备的植入年限，其中17个设备保持植入的并起作用持续多于I年。
[0137]葡萄糖传感器数据记录
[0138]图6示出了在非糖尿病和糖尿病猪中的长期连续监测。在顶部提供了受试者I和受试者2中的传感器操作时间轴；每只动物的糖尿病诱发用箭头指示。传感器输出示出为实心红线，并且来自中心静脉样品的实验室分析的血浆葡萄糖值示出为实心蓝圈。左:在受试者I中所显示的5周周期在植入后23周开始。在于非糖尿病阶段期间每周施用一次或两次以评定对葡萄糖的敏感度的静脉葡萄糖耐量试验(IVGTT)过程中取样血浆葡萄糖值。在IVGTT之间在非糖尿病猪中的葡萄糖浓度相对稳定，尽管进食和静脉葡萄糖负荷要求产生显著的葡萄糖偏移。右:示出了在两只糖尿病猪中两个连续的3天周期内的传感器输出。在受试者I中，在诱发糖尿病时传感器已经对处于非糖尿病阶段的动物操作了 352天，之后继续监测另外的168天。所显 示的片段在传感器植入后第373天(动物转变成患糖尿病之后21天)开始。在受试者2中，在设备植入后16天诱发糖尿病，之后继续监测另外的206天。所显示的片段在传感器植入后第19天(动物转变成患糖尿病之后3天)开始。
[0139]在图6所示的非糖尿病实施例中，在周期内(在第186天)只进行一次系统校准调整，目的是获得植入的传感器的稳定性的定性指示。从此之后，使用每10天定期校准调整的固定校准方案用于分析传感器准确度(参见下文)。
[0140]猪变成患糖尿病之后的结果也在图6中示出。正如预期，在非糖尿病和糖尿病阶段之间的葡萄糖偏移的程度和持续时间方面注意到显著的差异。在非糖尿病阶段，尽管进行进食和身体活动，但葡萄糖浓度在约75mg/dl基线上保持相对一致。因此，为了测试传感器对葡萄糖的敏感度，有必要通过静脉输注葡萄糖来创建血液葡萄糖偏移，导致快速上升并因为内源性胰岛素响应而快速非辅助性地返回至基线。然而在糖尿病阶段，血液葡萄糖浓度随时间大致改变，在对进食、活动和胰岛素施用的复杂响应下上升和下降。(注意到传感器响应在400mg/dl下被电子地“封盖”，所以传感器没有报告高于所述水平的葡萄糖值。)需要定期注射胰岛素以中断持续的高血糖发作。
[0141]传感器信号准确度
[0142]基于从在受试者I和2的糖尿病阶段期间进行的葡萄糖偏移测试收集的数据评定传感器准确度。使用常规的统计方法，包括标准回归分析、误差栅格标绘(基于潜在的临床意义，通过使用原始传感器值和针对延迟所调整的值将结果分离到图形区域)(在下文予以描述)以及均值和中值绝对相对差(ARD)分析。从糖尿病动物获得的结果如下(其中值回溯性调整为平均6.6分钟延迟，所述值是如下文所讨论的针对糖尿病阶段测定的，在括号中):点数392 ;区域A中的点的误差栅格值:63.8%(70.4%)(误差对临床作用无影响)，区域B中为32.4%(28.6%)(误差在临床上是良性的)，区域C中为3.6%(1.0%)(误差可能影响临床结果)，区域D中为0.3%(0%)(误差造成医疗风险)，并且区域E中为0%(0%)(误差潜在地在临床上是危险的)；ARD值:均值22.1%(17.9%);中值14.7%(13.2%)；以及相关系数:0.88(0.92)。这些结果表明，虽然在实际血液葡萄糖浓度与传感器所报告的值之间可能存在可量化的差异，但这些差异都不引起错误的潜在危险的临床作用。此处获得的结果与从临床上使用的当前可用的短期连续葡萄糖监测器针对更短的时间获得的公布值是可比较的。
[0143]传感器信号延迟
[0144]当连续操作传感器时，在动态条件期间在实际血液葡萄糖浓度与传感器所报告的值之间存在迟滞或延迟。与延迟相关联的是动态误差，这是在给定时间下的实际血液葡萄糖值与所报告的血液葡萄糖值之间的差异。延迟和相关联的误差可能取决于传感器响应的固有速率、组织中葡萄糖质量传递的速率以及受试者的血液葡萄糖改变的瞬间速率。归因于传感器的延迟分量通过体外实验来测定，其中葡萄糖浓度被突然改变。血液葡萄糖改变的瞬间速率通过频繁的血液葡萄糖取样来测定，并且组织中葡萄糖质量传递的速率在另两个过程快得多时是有限的。
[0145]在受试者I中在非糖尿病阶段第168天响应于静脉内葡萄糖耐量试验(IVGTT)的延迟在图7中示出。由葡萄糖输注所致的葡萄糖的最大上升速率是约8mg/dl每分钟，而由内源性胰岛素作用所致的最大下降速率是6mg/dl每分钟。在初始迟滞之后，传感器信号以平行于血浆葡萄糖斜升的速率上升。然后葡萄糖浓度因为持续约15分钟的降低的葡萄糖输注速率而保持在平稳值约260mg/dl上，随后降至基线，之后传感器信号下降。在糖尿病阶段的偏移测试期间，中心静脉血浆葡萄糖改变的最大速率(均值土SD，n=34)对于上升和下降转换分别为4.1±1.9和5.2±1.0mg/dl`每分钟。在非糖尿病阶段的测试期间，血液葡萄糖改变的速率比先前在糖尿病受试者中报告的最大自发性改变速率显著更快，后者上升速率为约3mg/dl每分钟且下降速率为2.5mg/dl每分钟。
[0146]此处使用的上升或下降延迟(以图7中的箭头示出)的定义是在偏移中最小和最大血浆葡萄糖值之间的50%点处的血浆葡萄糖值与传感器值之间的时间。例如，如果偏移中的最小血浆葡萄糖值是100mg/dl (例如，在输注葡萄糖之前基线处的值)并且在葡萄糖输注后达到平稳值200mg/dl，则上升延迟是血浆葡萄糖达到150mg/dl的时间与传感器指示150mg/dl的时间之间的差异。每次偏移的下降延迟在下降迟滞期间在相同的50%血浆葡萄糖交点处进行评估。使用此技术，基于非糖尿病时期期间在受试者I中的34个IVGTT，上升延迟的平均值是11.8±5.7分钟(均值土SD)，下降延迟的平均值是6.5±13.3分钟。在这些值中，2.5± 1.2分钟可归于传感器本身(如从独立的体外测量所测定的)，并且估算的0.5分钟可归于从中心静脉输注部位到植入部位的循环输送。上升和下降平均延迟的余数(分别是8.8和3.5分钟)可归因于局部组织内的质量传递和生理现象。在延长的植入期间内，在任一延迟平均值中都不存在变化。[0147]这些延迟值通过替代方法(如在Kovatchev等，Diabetes Technol.Ther.11，139-143(2009)中描述的)基于在每个步骤中关于所测量的血浆葡萄糖值系统性回溯位移传感器信号值和测定所有传感器与血浆值之间的均方根变动系数来确认。对于上文提及的受试者I的IVGTT数据集合，在约10分钟的信号位移下获得最小变动系数值，所述值与上文所报告的上升和下降迟滞平均值是可比较的。在糖尿病阶段，在6.6分钟的信号位移下获得最小变动系数值(受试者I和2的平均值)。
[0148]氧气参比检测器
[0149]来自氧气参比检测器的信号指示植入之后组织透过性的改变过程。标绘了随植入时间(以周为单位)的来自植入的动物系列的氧气参比检测器的平均信号(图8)。每个数据点(空心圆)表示在植入后指定时间的60个检测器信号的平均值，并且点被适配成指数衰减曲线(黑线)。值得注意的是平均氧气信号以指数形式衰减，在约6周内渐近地接近非零值，并且在之后保持相对恒定。先前使用仓鼠的研究显示指数信号衰减是因为组织的有效透过性的改变，而非检测器本身的敏感度的改变。这通过比较植入前和植入后检测器对气相中的氧气的敏感度的测量值得到证实，其中边界层是不存在的并且高度精确的测量值是可能的。因此，氧气参比信号和葡萄糖检测器的氧气组分信号的衰减是因为组织的有效透过性的改变，所述衰减在几周内是稳定的。
[0150]观察到对葡萄糖的敏感度在显著的氧气信号衰减期间保持稳定，这揭示了传感器设计的一个优点。传感器的葡萄糖感测策略(基于差分氧气检测)降低了葡萄糖相关的信号对由植入物异物响应所致的组织包封的敏感度。因为在植入后氧气和葡萄糖检测器的衬底敏感度在有效组织透过性降低的同时衰减，所以葡萄糖相关的差异信号仍然大部分不受影响。
[0151]用于长期操 作的设计
[0152]其构造在上文予以说明的优选实施方案具有使得有可能在组织环境中长期操作的若干重要设计特征。第一，相比组织液中存在的其它生化品，葡萄糖氧化酶对葡萄糖具有特异性。第二，在酶膜与电极之间存在无孔层(以上实施例中的PDMS)，这允许氧气通过以其疏水相溶解而通过但是防止电极中毒和受极性内源性生化品和常见外源性化学品如醋氨酚和抗坏血酸的干扰。第三，电化学氧气检测器是基于三电极电势恒定原则并且保持氧气敏感度的长期稳定性，这与一些常规氧气检测器系统形成对比。第四，葡萄糖氧化酶被催化产物过氧化氢灭活，但通过包括过量的共固定化过氧化氢酶以防止过氧化物介导的灭活并且通过结合大储备量的酶来维持扩散有限的设计来延长固定化葡萄糖氧化酶的寿命。这些特征在基于过氧化氢的电化学检测器的其它葡萄糖传感器设计中尚未可行。
[0153]组织刺激的最小化
[0154]邻近传感器的组织透过性的可接受的水平还可部分源于传感器的若干设计特征。传感器膜材料按标准体外生物相容性测试是生物相容性的并且释放很少的刺激物(如果有的话)到组织中。无孔PDMS层防止电流从电极流到组织中并且消除由于电通量所致的组织包封的恶化，这对一些其它植入传感器而言可能是个问题。在优选实施方案中，过氧化氢酶消耗过氧化物，否则过氧化物将扩散到邻近组织中并且引起强烈刺激。包括过氧化氢酶在基于过氧化氢检测的其它酶电极传感器中是不可能的。
[0155]氧获取[0156]在组织中相对于葡萄糖氧气的化学计量缺少(称为氧短缺)可为两个或更多个数量级。如果不解决，这种偏差会导致传感器中的酶反应受氧气而非葡萄糖的限制，并且对葡萄糖的敏感度的范围被大致降低。我们的传感器设计通过以下方式避免了这一问题:经由过氧化氢酶反应废物利用来自过氧化氢的一半当量的氧气，并且通过新型“二维”膜设计(如美国专利7，336，984所公开的，其以引用的方式并入本文)控制衬底到酶区域的相对接近，这允许氧气径向和轴向扩散，但仅允许葡萄糖轴向扩散到固定化酶凝胶中。这些特征允许传感器在甚至非常低的组织氧气浓度下在临床上有用的浓度范围内响应于葡萄糖。
[0157]可变的微血管灌注
[0158]单独检测器的信号受衬底的传送和扩散，以及它们在血液中的浓度的影响。在组织中，葡萄糖和氧气通过灌注局部微血管的血液传送到植入部分，并且然后从毛细血管扩散到每个检测器。与锻炼、睡眠、运动、静压变化以及局部温度变化相关的血流生理变化同时影响到葡萄糖和氧气参比探测器的氧气通量，组织透过性也如此，但与这些常见生理事件相关的信号假象在很大程度上被本文所公开的差分氧气检测器设计减去。
[0159]无论在血液中葡萄糖和氧气各自的浓度如何，它们在组织中以微观水平均匀分布。如图8所示，在第10百分点限值与第90百分点限值之间存在宽范围的氧气检测器信号。虽然氧气检测器在制造上是统一的并且在体外产生近乎相同的信号，但当被植入时，由于每个检测器近邻处的特定的微血管型式检测器产生一系列的信号值。植入物中成对的葡萄糖和氧气检测器阵列提供了用于平均衬底的这些局部空间分布的装置以提高传感器的葡萄糖测量的准确度。
[0160]传感器动态响应
[0161]一个关键问题是植入的传感器是否可以足够快地响应于以下生理血液葡萄糖变化。对于本发明的传感器，其中传感器本身的响应相对组织内的葡萄糖质量传递是快速的，响应的总体速率取决于实现最小的组织包封/维持足够的组织透过性。
`[0162]根据经典的Shannon-Nyquist取样准则(每个最快频率分量循环两个规则间隔的样品)，对于基于离散血液取样的葡萄糖监测，已报告最多每12至15分钟定期取样是必要的并且足以准确地重构最快速的生理血液葡萄糖偏移。这表明具有最大12至15分钟延迟的连续操作的传感器在捕获血液葡萄糖偏移中可以是有效的。使用此传感器见到的平均11.8分钟的上升延迟和6.5分钟的下降延迟完全处于此准则内，这表示，此系统平均能够跟随在糖尿病受试者中预期的最快速的血液葡萄糖偏移，并且通过扩展，还能够跟随通常更慢的偏移。
[0163]还报告，基于先前血液葡萄糖测量的自回归移动平均法可以可量化的准确度在真实时间之前多达20分钟预测血液葡萄糖值。如果在后续应用中必要的话，这种策略可用于传感器以进一步减轻延迟的影响。
[0164]对于潜在用于人造胰腺，此处描述的传感器与闭合回路系统的其它部件相比响应得相对更快，即连续过程:胰岛素从泵递送至组织部位、胰岛素吸收到血液中(这独立地可能相对传感器更慢)、胰岛素和葡萄糖到外围组织的循环以及血液葡萄糖变化的激活。因此，传感器可在人造胰腺的使用中起到关键作用以抗衡高血糖偏移。长期完全植入的传感器的方便性还可使得人造胰腺更为更大群体的患糖尿病的人所接受。另外，传感器及时地检测和警告低血糖的能力将潜在地增大自动血液葡萄糖控制系统的安全性。[0165]已显示，在适当的设计下，植入的葡萄糖传感器可潜在地在身体内长时间有效操作。这些实验结果和从动物研究得到的对传感器功能的理解提供了转化到人临床调查的基础。
[0166]为了更详细地解释，贯穿以上实验使用所述传感器利用以下实验方法。
[0167]设备植入
[0168]通过形成长5cm深0.5至Icm的切口、收缩皮肤并且暴露皮层将单独的传感器植入到20-kg的麻醉的Yucatan小型猪的皮下组织部位中。通过钝性分离在皮下脂肪与肌肉底层之间产生一个口袋，而不干扰筋膜。将植入物放置在此口袋中，使传感器表面面向肌肉层。将小的聚酯丝绒垫预先固定到植入物表面上以降低植入物迁移的可能性。一旦将植入物密封到口袋中，就缝合切口并且用保护性绷带包裹动物。将改进的双管腔Hickman导管(Bard Access Systems)引入到中心腔静脉中用于采血和输液,在中肩胛区域将导管口外置。所述导管在与肝素的稀释溶液一起使用之间是保持明显的。在所述程序中使用消毒技术，并且所有动物活动遵循国立卫生研究院的实验动物护理及使用指南。
[0169]葡萄糖偏移测试
[0170]—周一次或两次进行葡萄糖偏移测试。通过经由控制地中心静脉输注50%葡萄糖溶液而施用的静脉内葡萄糖耐量试验(IVGTT)实现葡萄糖偏移。在非糖尿病动物中，同时输注生长抑素类似物(Bachem)来部分抑制内源性胰岛素产生。结果是血液葡萄糖偏移，包括从正常血糖值(约70mg/dl)快速上升到约250mg/dl的平稳值，停止在平稳值约20分钟，并且然后由于内源性胰岛素的作用快速无辅助性地下降到基线，伴有偶尔的中度低血糖反冲。在糖尿病动物中，除了 IVGTT，通常使用静脉内胰岛素大丸剂来使血液水平从200与250mg/dl之间的起始值急速下降到50与100mg/dl之间的最低点。在偏移期间每5至10分钟米中心静脉血，并且使用 Yellow Springs Instrument Company (YSI) 2300STAT Plus葡萄糖分析仪测定中心静脉血浆葡萄糖值。
[0171]动物模型中糖尿病状况的转变
[0172]通过输注链脲霉素(85mg/kg) (Axxora)使猪患糖尿病。在转变后，以通常每天
0.3to0.7U/kg保持对动物每日皮下和静脉内注射胰岛素多次。在诱发糖尿病之后的第一天期间频繁地获得血液葡萄糖样品以确保避免严重的高血糖，并且之后每日进行多次。
[0173]传感器校准
[0174]因为最优的校准间隔先前是未知的，所以使用基于固定的10天间隔的方案用于传感器校准的葡萄糖偏移。中心静脉血浆样品的传感器输出和YSI测定之间的最小平方误差用于测定ki和k2的值，并且然后在接下来的10天使用所得到的校准。在准确度测定中不包括在传感器响应于“校准偏移”的过程中获得的相关数据。统计分析仅包括于传感器在校准之后的时期响应的过程中收集的数据。
[0175]虽然本发明已经 参考以上实施例来描述，但是应了解，修改和变化将涵盖在本发明的精神和范围内。因此，本发明仅受以下权利要求书限制。
【权利要求】
1.一种可植入的分析物传感器，其包括: a)生物相容性的气密密封外壳，其具有适合于植入到身体中的大小和形状； b)检测器阵列，其包括至少一个检测器和膜层； c)电源； d)操作性地连接至所述检测器阵列的电路，其包括用于准确处理检测器信号的功能；以及 e)遥测发送端口，其用于在皮下植入时将所处理的检测器信号稳定地发送到身体外部的外部接收器， 其中c)和d)被安置在所述外壳之内，而b)和e)被安置在所述外壳之内或之上。
2.如权利要求1所述的传感器，其中所述检测器阵列包括至少两个检测器。
3.如权利要求2所述的传感器，其中所述检测器阵列包括两个与十八个之间的检测器。
4.如权利要求2所述的传感器，其中所述检测器以辐射型式布置。
5.如权利要求2所述的传感器，其中所述检测器包括利用至少一个反电极的电化学检测器。
6.如权利要求5所述的传感器，其中所述检测器中的至少两个的电解质层不具有共同的水性或离子连接。
7.如权利要求6所述的传感器，其中所述检测器中的所述至少两个利用共同反电极的分开区域，其中这类分开区域不进行水性或离子接触。
8.如权利要求1所述的传感器，其中所述检测器中的至少一个利用工作电极、参比电极以及反电极。
9.如权利要求8所述的传感器，其中所述检测器中的至少一个的所述工作电极、参比电极以及反电极被这样布置以使得所述参比电极与所述工作电极之间的离子通路不在很大程度上与所述工作电极与反电极之间的离子通路重叠。
10.如权利要求3所述的传感器，其中所述检测器阵列包括两个与八个之间的检测器。
11.如权利要求1所述的传感器，其中每个检测器包括工作电极、反电极以及参比电极。
12.如权利要求11所述的传感器，其中所述工作电极大致是环形的并且具有20μ m与500 μ m之间的半径。
13.如权利要求12所述的传感器，其中所述工作电极具有约300μ m的半径。
14.如权利要求11所述的传感器，其中所述工作电极和反电极由钼组成，并且所述参比电极由Ag/AgCl组成。
15.如权利要求1所述的传感器，其中所述膜层包括用于催化葡萄糖和氧气的反应的葡萄糖氧化酶(GO)来源，并且另外其中所述膜层的所述GO被定位成与所述电极中的至少一个的工作电极操作性地接触。
16.如权利要求15所述的传感器，其中所述葡萄糖氧化酶具有大于六个月的工作寿命O
17.如权利要求1所述的传感器，其中所述膜层的组织接触部位大致是生物相容性的且非免疫原性的。
18.如权利要求1所述的传感器，其中所述检测器阵列进一步包括至少一个电解质层，至少一个疏水性聚合物层或其组合。
19.如权利要求18所述的传感器，其中所述疏水性聚合物包括聚二甲基硅氧烷(PDMS)。
20.如权利要求18所述的传感器，其中所述传感器的组织接触方面大致是生物相容性的且非免疫原性的。
21.如权利要求1所述的传感器，其中所述检测器阵列进一步包括包含大致为生物相容性的且非免疫原性的材料的涂层层。
22.如权利要求21所述的传感器，其中所述材料包含胶原蛋白、白蛋白、交联的胶原蛋白或交联的白蛋白。
23.如权利要求1所述的传感器，其中所述检测器阵列被安置在陶瓷衬底上。
24.如权利要求23所述的传感器，其中所述陶瓷衬底包含氧化铝。
25.如权利要求23所述的传感器，其中所述陶瓷衬底是具有主要尺寸、次要尺寸以及厚度的平面衬底。
26.如权利要求25所述的传感器，其中所述主要尺寸和次要尺寸限定大体为圆形的、椭圆的、正方形的、矩形的、卵形的、三角形的、或多角形的形状。
27.如权利要求1所述的传感器，其中所述操作性地连接至所述检测器阵列的电路进一步包括用于在预定的载波频率下发送RF信号的功能。·
28.如权利要求27所述的传感器，其中所述遥测发送端口传送所述预定的RF信号。
29.如权利要求27所述的传感器，其中所述RF载波频率在约30MHz与3GHz之间。
30.如权利要求27所述的传感器，其中所述RF载波频率处于选自由以下各项组成的组的范围内:从约314MHz至约316MHz ;从约40IMHz至约406MHz ;从约433MHz至约435MHz ；从约863MHz至约870MHz ;从约902MHz至约928MHz ;以及从约2360MHz至约2500MHz。
31.如权利要求1所述的传感器，其中所述电源是寿命大于I年的电池。
32.如权利要求1所述的传感器，其进一步包括在所述检测器阵列的表面上的组织抗滑动元件。
33.如权利要求32所述的传感器，其中所述组织抗滑动元件促进传感器检测器与生物组织的互锁。
34.如权利要求33所述的传感器，其中所述组织抗滑动元件为三维膜层结构。
35.如权利要求34所述的传感器，其中所述三维膜层结构通过在所述检测器阵列上的膜的可变厚度来产生。
36.如权利要求1所述的传感器，其进一步包括在所述传感器的外方面上的抗迁移元件。
37.如权利要求36所述的传感器，其中所述抗迁移元件为至少一个丝绒织物补片。
38.如权利要求36所述的传感器，其中所述抗迁移元件为至少一个缝合附着装置。
39.如权利要求38所述的传感器，其中所述缝合附着装置是在传感器位置处的通孔或耦合至传感器外壳位置处的线环。
40.如权利要求1所述的传感器，其中所述遥测发送端口和检测器阵列相对地定位在所述外壳内。
41.如权利要求40所述的传感器，其中所述外壳为具有主要尺寸、次要尺寸以及厚度的大体平面。
42.如权利要求41所述的传感器，其中所述次要尺寸和厚度各自小于所述主要尺寸的约三分之二。
43.如权利要求40所述的传感器，其中所述外壳为具有主要尺寸、次要尺寸以及在所述主要尺寸或次要尺寸上的可变厚度的大体平面。
44.如权利要求43所述的传感器，其中所述外壳包括在所述主要尺寸或次要尺寸上的至少2个不同的厚度。
45.如权利要求40所述的传感器，其中所述外壳具有在所述电源厚度的25%内的厚度。
46.如权利要求1所述的传感器，其中所述遥测发送端口和检测器阵列被定位在所述外壳的非相对的方面上。
47.如权利要求46所述的传感器，其中所述外壳为具有主要尺寸、次要尺寸以及厚度的大体平面。
48.如权利要求47所述的传感器，其中所述次要尺寸和厚度各自小于所述主要尺寸的约三分之二。
49.如权利 要求46所述的传感器，其中所述外壳为具有主要尺寸、次要尺寸以及在所述主要尺寸或次要尺寸上的可变厚度的大体平面。
50.如权利要求49所述的传感器，其中所述外壳包括在所述主要尺寸或次要尺寸上的至少2个不同的厚度。
51.如权利要求46所述的传感器，其中所述外壳具有在所述电源厚度的25%内的厚度。
52.如权利要求1所述的传感器，其包括安置在所述外壳内的一个或多个电子模块。
53.如权利要求52所述的传感器，其中至少两个电子模块之间的电干扰的发送被部分或完全插入的导电屏蔽件抑制或阻断，从而减小由传感器测量电路所拾得的噪音并且改进传感器信号测量的再现性。
54.如权利要求53所述的传感器，其中所述屏蔽件是完全插入到所述至少两个电子模块之间的平面衬底。
55.如权利要求53所述的传感器，其中每个电子模块被安置在所述插入的平面衬底的相反表面上。
56.如权利要求53所述的传感器，其中每个电子模块被安置在分开的平面衬底上。
57.如权利要求53所述的传感器，其中所述插入的衬底包括所述电源，并且其中所述电源是电池。
58.如权利要求57所述的传感器，其中所述电子模块和所述电池被安置在所述检测器阵列与遥测发送端口之间。
59.如权利要求58所述的传感器，其中所述检测器阵列、电子模块、电池以及遥测发送端口被定向成大致平行于所述外壳的主要尺寸。
60.如权利要求58所述的传感器，其中所述检测器阵列、电子模块以及电池被定向成大致平行于所述外壳的主要尺寸，并且所述遥测发送端口被定向成大致平行于所述外壳的次要尺寸。
61.如权利要求53所述的传感器，其中所述电子模块被安置在所述检测器阵列与遥测发送端口之间，并且所述电源被安置在所述电子模块附近。
62.如权利要求53所述的传感器，其中所述检测器阵列、电子模块、电源以及遥测发送端口被定向成大致平行于所述外壳的主要尺寸。
63.如权利要求53所述的传感器，其中所述检测器阵列、电子模块以及电源被定向成大致平行于所述外壳的主要尺寸，并且所述遥测发送端口被定向成大致平行于所述外壳的次要尺寸。
64.如权利要求1所述的传感器，其中所述遥测发送端口包括用于将辐射的RF信号从所述传感器的内部传送到外部的RF透通的材料。
65.如权利要求1所述的传感器，其中所述遥测发送端口包括用于将RF信号从所述传感器的内部传导到位于所述传感器外部上的发送天线的电馈通线。
66.如权利要求65所述的传感器，其中所述发送天线位于所述遥测发送端口的外表面上。
67.如权利要求1所述的传感器，其中所述遥测发送端口包括发送天线。
68.如权利要求1所述的传感器，其中所述传感器具有小于约40、30、20或10分钟的信号延迟。
69.如权利要求1所述的传感器，其中所述检测器阵列被适配来检测一种或多种分析物。
70.如权利要求69所述`的传感器，其中所述一种或多种分析物选自由以下各项组成的组:葡萄糖、氧气、乳酸盐、胰岛素、胆固醇、硝酸、谷氨酸盐、多巴胺、谷氨酰胺、乙醇、胆碱、氢、二氧化碳以及过氧化氢。
71.如权利要求1所述的传感器，其中所述膜层包含交联的蛋白质。
72.如权利要求1所述的传感器，其中所述膜层包含固定化酶。
73.如权利要求72所述的传感器，其中所述膜层包含用于催化葡萄糖和氧气之间的反应的葡萄糖氧化酶(GO)来源。
74.如权利要求73所述的传感器，其中所述膜层进一步包含过氧化氢酶。
75.如权利要求1所述的传感器，其进一步包括在所述外壳内的提供与所述检测器阵列的电极实现电接触的通路的电连接装置，借此在封闭所述外壳之前可实现这种接触。
76.如权利要求75所述的传感器，其中在所述传感器的操作过程中利用所述电连接装置以维持所述传感器内的所述电极与一个或多个电子模块之间的连接。
77.—种监测受试者中的葡萄糖水平的方法，其包括: a)将如权利要求1所述的传感器植入到所述受试者的组织中； b)检测指示所述受试者中的葡萄糖水平的传感器信号；以及 c)将所述传感器信号经由所述遥测发送端口发送至外部接收器。
78.如权利要求77所述的方法，其中检测和发送近乎连续地进行。
79.如权利要求77所述的方法，其中周期性地进行所述发送。
80.如权利要求77所述的方法，其中监测所述葡萄糖水平持续多于六个月而不移除所述传感器。
81.如权利要求79所述的方法，其中以30秒与5分钟之间的间隔发送所述传感器信号。
82.如权利要求81所述的方法，其中以I分钟与3分钟之间的间隔发送所述传感器信号。
83.如权利要求82所述的方法，其中以约2分钟的间隔发送所述传感器信号。
84.如权利要求77所述的方法，其中所述植入包括钝性分离。
85.如权利要求77所述的方法，其中所述植入包括这样定位所述传感器以使得所述遥测发送端口定向成面向所述受试者的皮肤表面。
86.如权利要求77所述的方法，其进一步包括使用关于葡萄糖偏移的传感器信号校准所述传感器。
87.如权利要求77所述的方法，其进一步包括分析所述葡萄糖水平，并且提供治疗性处理、治疗性处理建议、警告或其组合。
88.—种监测受试者中的葡萄糖水平的方法，其包括: a)将多个如权利要求1所述的传感器植入到所述受试者的至少一个组织中； b)检测指示所述受试者中的葡萄糖水平的传感器信号；以及 c)将所述传感器信号经由所述遥测发送端口发送至外部接收器。
89.如权利要求88所述的方法，其进一步包括分析所述葡萄糖水平，并且提供治疗性处理、治疗性处理建议、警告或其组合。
90.一种治疗受试者的·糖尿病的方法，其包括: a)将如权利要求1所述的传感器植入到所述受试者的组织中； b)监测所述受试者中的葡萄糖水平； c)分析所述葡萄糖水平；以及 d)提供治疗性处理、治疗性处理建议、警告或其组合。
91.如权利要求90所述的方法，其中所述治疗性处理包括施用治疗性药物。
92.如权利要求91所述的方法，其中所述治疗性药物为抗糖尿病药物。
93.一种制造如权利要求1所述的医疗设备的方法，其包括: a)通过应用第一接合过程在所述外壳的一部分与所述检测器阵列的陶瓷衬底之间，或在所述外壳的一部分与所述遥测发送端口之间产生密封；以及 b)通过应用第二接合过程在所述外壳的至少两个部分之间产生密封，其中所得到的外壳是气密密封的。
94.如权利要求93所述的方法，其中所述第一接合过程通过整体加热所述外壳的一部分和所述陶瓷衬底或所述遥测发送端口来进行以产生所述密封。
95.如权利要求94所述的方法，其中所述第一接合过程包括硬焊、焙烧或喷烧。
96.如权利要求93所述的方法，其中所述第二接合过程通过局部加热所述外壳离散区域处的部分来进行，在所述部分产生所述密封。
97.如权利要求96所述的方法，其中所述第二接合过程包括激光或电子束焊接。
98.如权利要求93所述的方法，其中在应用所述第二接合过程之前将所述电源和电路引入到所述外壳的所述至少两个部分内。
99.一种制造如权利要求75所述的医疗设备的方法，其包括: a)在所述外壳的一部分与所述检测器阵列的陶瓷衬底之间产生密封； b)将电连接装置安装到所述外壳的包括所述陶瓷衬底的部分中；c)在所述外壳部分内在所述电极与所述连接装置之间建立电连接； d)将外部仪器连接至所述连接装置以测试或电镀所述电极。
100.如权利要求2所述的传感器，其中所述至少两个检测器被配置来使得能够进行分析物的氧气感测差分测量，并且主要分析物检测器和氧气参比检测器的膜被选择来提供关于氧气变化的匹配响应时间，从而最小化检测器报告的分析物水平的人为波动。
【文档编号】A61B5/00GK103826528SQ201280039622
【公开日】2014年5月28日 申请日期:2012年7月26日 优先权日:2011年7月26日
【发明者】J·Y·卢奇萨诺, M·B·凯特林, W·J·崇, P·C·楚, J·T·林, T·L·柔丝, T·G·沃尔纳 申请人:格里森思公司