使用trpa1拮抗剂治疗呼吸疾患的制作方法
【专利摘要】本专利申请涉及使用TRPA1拮抗剂治疗呼吸疾患。本专利申请特别而言涉及使用TRPA1拮抗剂治疗呼吸疾患，其中通过吸入途径将所述TRPA1拮抗剂给予有需要的受试者。
【专利说明】使用TRPA1拮抗剂治疗呼吸疾患
[0001]优先权文件
[0002]本专利申请要求印度临时专利申请号1722 / MUM / 2011 (2011年6月13日提交)和635 / MUM / 2012 (2012年3月9日提交)以及美国临时专利申请号61 / 498740(2011年6月20日提交)的优先权，以引用的方式将以上各项文献的内容并入本文。
【技术领域】
[0003]本专利申请涉及使用瞬时受体电位锚蛋白-1受体(“TRPA1”)拮抗剂治疗呼吸疾患。本专利申请特别而言涉及使用TRPAl拮抗剂治疗呼吸疾患，其中，通过吸入途径将TRPAl拮抗剂给予有需要的受试者。
【背景技术】
[0004]瞬时受体电位(TRP)离子通道或受体构成了由28个具有广泛生理功能的成员组成的阳离子通道超家族。TRP受体被划分为7个亚族，即TRPC (经典，canonical)、TRPV (香草素，vanilloid)、TRPM(melastatin)、TRPP (多囊素，polycystin)、TRPML (粘脂蛋白，mucolipin) > TRPA(锚蛋白，ankylrin)和 TRPN(NOMPC)家族。
[0005]TRPAl也被称为ANKTM1，是人类体内由1119个氨基酸构成的大的跨膜蛋白，其预测具有6个跨膜结构域并具有所有其它TRP受体蛋白的单个孔环(pore loop)的特征。TRPAl具有长的N-末端区域，该区域预测具有至多18个锚蛋白重复序列。TRPAl被认为与TRPV3最密切相关，并且其对TRPVl和TRPV2比对TRPV5和TRPV6更密切相关。
[0006]TRPAl被认为在伤`害感受性神经元中表达，伤害感受性神经元在支气管肺区域的C纤维上感测外周损伤并传输疼痛信号。TRPAl与膜结合，且最有可能作为异源二聚体电压门控通道。TRPAl作为刺激性化学品和冷觉的传感器起到多种病理生理作用，并在气道炎症和气道高反应性中均有参与。
[0007]由伤害性刺激(noxious stimul)引起的在气道中TRPAl受体的激活被认为是气道中神经源性炎症的机制之一，所述伤害性刺激包括低温(通常而言低于约17°C )、刺激性天然化合物(如芥末、肉桂和大蒜)、烟草烟雾、催泪瓦斯和环境刺激物。神经源性炎症是慢性气道疾病(如慢性阻塞性肺病(“C0PD”)和哮喘)的重要组成部分。
[0008]据报道，由TRPAl受体激动剂造成的TRPAl受体激活可引起疼痛、神经肽释放、以及神经源性炎症和气道感官反应(airway sensory responses)。TRPAl激活的下游信号事件包括细胞内Ca+2调制、炎性细胞因子的释放和神经肽释放，通常情况下的血浆外渗、支气管收缩和特别情况下在呼吸疾病状态中的呼吸抑制。TRPAl拮抗剂将终止TRPAl受体介导的下游信号事件。TRPAl受体阻滞被认为是用于疼痛和呼吸疾患的治疗干预的新型策略。
[0009]与气道炎症相关的呼吸疾患包括许多严重的肺部疾病(包括哮喘和C0PD)。哮喘患者的气道被炎症性白细胞浸润，其中，嗜酸性粒细胞被认为是最突出的组分。据认为，气道神经元的炎症敏化反应增加了鼻腔的敏感性、提高刺激感、并促进液体分泌、气道狭窄和支气管收缩。[0010]氧化应激是大多数急慢性炎症性气道病症(包括病毒感染、哮喘、鼻炎和C0PD)的特征。激活TRPAl的刺激物(如香烟烟雾、氯、醛和气味)是哮喘和CCffD最普遍的触发物。在哮喘中，包括活性氧(ROS)和脂质过氧化产物在内的内源性TRPAl激动剂是过敏原诱导的气道炎症的有效驱动。在炎症期间，ROS通过浸润巨噬细胞和中性粒细胞而产生。
[0011]PCT 申请
【发明者】尼利马·坎拉特卡-乔希, 阿沛·库尔卡尼, 因德拉尼尔·穆霍帕拉艾, 维迪亚·加纳帕蒂·卡蒂格, 维克拉姆·曼辛·博萨莱, 迪内希·普拉迪普·威尔, 亚伯拉罕·托马斯, 苏克尔斯·库马尔, 萨钦·孙达尔拉·乔德阿里 申请人:格兰马克药品股份有限公司