吡咯并嘧啶及嘌呤衍生物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及式(I)化合物：或其药学上可接受的盐，其中Q、T、V、W、X、Y、Z、环A、R1、R2、R3、R4、R5、R5a、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17及m如本文中所定义。这些新颖的吡咯并嘧啶及嘌呤衍生物适用于治疗哺乳动物的异常细胞生长，诸如癌症。其他实施方式涉及含有这些化合物的药物组合物，及使用这些化合物及组合物治疗哺乳动物的异常细胞生长的方法。
【专利说明】吡咯并嘧啶及嘌呤衍生物
【发明领域】
[0001]本发明涉及新颖的吡咯并嘧啶及嘌呤衍生物，其适用于治疗哺乳动物的异常细胞生长，诸如癌症。本发明还涉及含有这些化合物的药物组合物及使用这些化合物及组合物治疗哺乳动物的异常细胞生长的方法。
【【背景技术】】[0002]肺癌为全世界癌症死亡的首要病因，每年诊断出的新病例估计有120万。在作为肺癌的最常见形式的肺腺癌中，表皮生长因子受体(EGFR)具有突变的患者占整个种群的10%至30%。对于此部分患者,诸如埃罗替尼(erlotinib)或吉非替尼(gefitinib)的EGFR抑制剂可能为最有效的(Paez等人，Science2004 ；Lynch等人，NEJM2004 ；Pao等人，PNAS2004)。与针对这些抑制剂的良好反应有关的最常见突变为外显子19内的缺失(例如E740-A750)及活化环中的点突变(外显子21，尤其是L858R)。迄今在较小程度上已鉴别出的其他体细胞突变包括点突变:外显子20中的G719S、G719C、G719A、L861及小插入(Shigematsu 等人,JNCI2005 ；Fukuoka 等人,JC02003 ；Kris 等人,JAMA2003 及 Shepherd等人，NEJM2004)。
[0003]虽然这些药剂可以有效治疗EGFR突变子群，但最初有反应的患者大部分显现耐药性。在约50%患者中观测到的耐药性的主要机制归因于第二突变(T790M)，此突变发生在守门基因苏氨酸残基上(Kosaka等人，CCR2006 ；Balak等人，CCR2006及Engelman等人，Science2007)。
[0004]因此，对抑制EGFR T790M的化合物存在需要。
【
【发明内容】
】
[0005]下述各实施方式可以与本文所述的、与其组合的该实施方式不一致的任何其他实施方式相组合。此外，本文所述的各实施方式的范畴涵盖本文所述化合物的药学上可接受的盐。因此，词组“或其药学上可接受的盐”蕴涵于本文所述的所有化合物的说明中。
[0006]本文所述的一些实施方式涉及式(I)化合物:
[0007]
【权利要求】
1.式⑴化合物，
2.如权利要求1的化合物或盐,其中X为CR7。
3.如权利要求1的化合物或盐,其中Y为O。
4.如权利要求1的化合物或盐,其中Y为NR8。
5.如权利要求2的化合物或盐，其中R7为氢、卤素、氰基或4-6员杂芳基。
6.如权利要求2的化合物或盐，其中R7为氢。
7.如权利要求5的化合物或盐，其中该卤素为氟或氯。
8.如权利要求2的化合物或盐，其中R7为氰基。
9.如权利要求2的化合物或盐，其中R7为4-6员杂芳基，任选被C1-C3烷基取代。
10.如权利要求1至9中任一项的化合物或盐，其中m为O。
11.如权利要求1至9中任一项的化合物或盐，其中m为I。
12.如权利要求1至11中任一项的化合物或盐,其中Q及T为N。
13.如权利要求1至11中任一项的化合物或盐,其中T及V为N。
14.如权利要求1至13中任一项的化合物或盐，其中R6为
15.如权利要求1至14中任一项的化合物或盐，其中环A为苯基。
16.如权利要求1至14中任一项的化合物或盐，其具有式(Ia):
17.如权利要求16的化合物或盐，其中G为CH。
18.如权利要求16的化合物或盐，其中G为N。
19.如权利要求16的化合物或盐，其中P为I。
20.如权利要求16的化合物或盐，其中P为2。
21.一种化合物，其选自由以下组成的组: 1-{(31?，410-3-[({5-氯-2-[(1-甲基-1H-吡唑 _4_ 基)氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)甲基]-4-甲氧基吡咯烷-1-基}丙-2-烯-1-酮； N-[3-({5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(1-甲基-1H-吡唑 _4_ 基)氨基]-7H-批咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)苯基]丙-2-烯酰胺； N-[反-3- ({2- [ (1，3- 二甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-(吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)环丁基]-N-甲基丙-2-烯酰胺；1-[(3S, 4R)-3-({5-氯-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-4- (1H-1，2，3-三唑-1-基)吡咯烷-1-基]丙_2_烯-1-酮； 1-[(3R, 45)-3-({5-氯-2-[(1_ 甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶_4-基}氨基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]丙-2-烯-1-酮； N-甲基-N-[反-3-({2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]_5_ (批啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)环丁基]丙-2-烯酰胺； 1-{(31?，410-3-[({5-氯-2-[(1-甲基-1H-吡唑 _4_ 基)氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)甲基]-4-氟吡咯烷-1-基}丙-2-烯-1-酮；及 1-{(3R，4R)_3-甲氧基-4-[({2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]_5_(吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)甲基]吡咯烷-l-基}丙-2-烯-1-酮，或其药学上可接受的盐。
22.药物组合物，其包含如前述权利要求任一项的化合物或其药学上可接受的盐，及药学上可接受的载体或稀释剂。
23.治疗哺乳动物的异常细胞生长的方法，包括给予该哺乳动物治疗异常细胞生长有效量的如权利要求1至21中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
【文档编号】A61K31/519GK103814030SQ201280045991
【公开日】2014年5月21日 申请日期:2012年9月10日 优先权日:2011年9月22日
【发明者】程恒淼, T·O·小约翰逊, J·C·凯思, K·K·刘, E·A·伦尼, 永田麻子, S·K·奈尔, S·P·普兰肯, S·C·萨顿 申请人:辉瑞大药厂