6-二氟甲基-5,6-二氢-2h-[1,4]噁嗪-3-胺衍生物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及作为β分泌酶抑制剂的新颖的6-二氟甲基-5,6-二氢-2H-[1,4]噁嗪-3-胺衍生物，β分泌酶也称作β-位点淀粉样蛋白裂解酶、BACE、BACE1、Asp2、或膜天冬氨酸蛋白酶2。本发明还涉及包含此类化合物的药物组合物，涉及制备此类化合物和组合物的方法，并且涉及此类化合物和组合物用于预防和治疗其中涉及β-分泌酶的失调的用途，这些失调如阿尔茨海默病(AD)、轻度认知损害、衰老、痴呆、路易体痴呆、大脑淀粉样血管病、多发梗塞性痴呆、唐氏综合征、与中风相关的痴呆、与帕金森病相关的痴呆和与β-淀粉样蛋白相关的痴呆。
【专利说明】6- 二氟甲基-5, 6- 二氢-2H- [1 ’ 4]噁嗪-3-胺衍生物
发明领域
[0001]本发明涉及作为β分泌酶抑制剂的新颖的6-二氟甲基-5，6-二氢-2Η-[1，4]噁嗪-3-胺衍生物，β分泌酶也称作β -位点淀粉样蛋白裂解酶、BACE, BACE1、Asp2、或膜天冬氨酸蛋白酶2。本发明还涉及包含此类化合物的药物组合物，涉及制备此类化合物和组合物的方法，并且涉及此类化合物和组合物用于预防和治疗其中涉及β_分泌酶的失调的用途，这些失调如阿尔茨海默病(AD)、轻度认知损害、衰老、痴呆、路易体痴呆、唐氏综合征、与中风相关的痴呆、与帕金森病相关的痴呆和与β_淀粉样蛋白相关的痴呆。
[0002]发明背景
[0003]阿尔茨海默病(AD)是一种与衰老相关的神经退行性疾病。AD患者遭受认知缺陷和记忆丧失连同行为问题，例如焦虑。超过90%的罹患AD的那些病例具有散发形式的失调，而只有10%的病例是家族性或遗传性的。在美国，年龄65岁的人约十分之一患有AD，而年龄85岁的每两个个体中就有I个患有AD。距初次诊断的平均预期寿命是7-10年，并且AD患者需要来自非常昂贵的协助生活机构或来自家庭成员的大量护理。随着群体中老年人数量的不断增加，AD是不断增长的医疗关注。当前可用于AD的疗法只治疗该疾病的症状，并且包括用于改善认知特性的乙酰胆碱酯酶抑制剂连同用于控制与这种疾病相关的行为问题的抗焦 虑药和抗精神病药。
[0004]AD患者脑中的标志性病理特征是由tau蛋白的高度磷酸化产生的神经原纤维缠结以及由淀粉样蛋白1-42 (Αβ 1-42)肽聚集形成的淀粉样蛋白斑。Αβ 1-42形成低聚物并且然后是原纤维，并且最终形成淀粉样蛋白斑。这些低聚物以及原纤维被认为是尤其毒害神经的并且可以引起与AD相关的大多数神经学损伤。预防Αβ 1-42形成的药剂具有成为用于AD治疗的疾病改性剂的潜能。Αβ 1-42产生自淀粉样前体蛋白(APP)，由770个氨基酸组成。Αβ 1-42的N端被β-分泌酶(BACE)裂解，并且然后Y-分泌酶裂解C-末端。除了 Αβ 1-42之外，Y-分泌酶还释放为主要裂解产物的A β 1-40，以及A β 1-38和Αβ 1-43。这些Αβ形式也可以聚集以形成低聚物和原纤维。因此，预期BACE抑制剂将预防Aβ 1-42连同Αβ 1-40、Aβ 1-38和Αβ 1-43的形成，并且将是AD治疗中的潜在治疗剂。
[0005]W0_2011/009943(诺华公司(Novartis))披露了未取代的和2_取代的噁嗪衍生物和它们作为BACE抑制剂用于治疗神经失调的用途。W0-2011/020806(霍夫曼-拉罗什(Hoffmann-LaRoche))披露了具有BACEl和/或BACE2抑制特性的2，6-未取代的3-氨基-5-苯基-5，6- 二氢-2H-[1，4]噁嗪衍生物。
[0006]发明概述
[0007]本发明是针对具有化学式(I)的5，6- 二氢-2H_[1，4]噁嗪_3_胺衍生物
[0008].
【权利要求】
1.一种具有化学式(I)的化合物
2.如权利要求1所述的化合物，其中R1是甲基或乙基。
3.如权利要求2所述的化合物，其中Ar选自5-甲氧基-吡啶基、5-嘧啶基和5-氟吡嗪基。
4.如权利要求1所述的化合物，其中R2是氢或氟。
5.如权利要求1所述的化合物，其中被R1取代的四级碳原子具有R-构型。
6.一种药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的如在权利要求1至5中任一项所定义的化合物和一种药学上可接受的载体。
7.一种用于制备如权利要求6中定义的药物组合物的方法，其特征在于将一种药学上可接受的载体与治疗有效量的如在权利要求1至5中任一项所定义的化合物进行密切混合。
8.如在权利要求1至5中任一项所定义的化合物，用于在阿尔茨海默病(AD)、轻度认知损害、衰老、痴呆、路易体痴呆、大脑淀粉样血管病、多发梗塞性痴呆、唐氏综合征、与中风相关的痴呆、与帕金森病相关的痴呆或与淀粉样蛋白相关的痴呆的治疗或预防中使用。
9.一种治疗受试者中选自下组的失调的方法，该组由以下各项组成:阿尔茨海默病、轻度认知损害、衰老、痴呆、路易体痴呆、大脑淀粉样血管病、多发梗塞性痴呆、唐氏综合征、与中风相关的痴呆、与帕金森病相关的痴呆以及与β_淀粉样蛋白相关的痴呆，该方法包括向有需要的受试者给予治疗有效量的如在权利要求1至5中任一项所定义的化合物或如在权利要求6中所定义的药物组合物。
【文档编号】A61P25/28GK103974951SQ201280059719
【公开日】2014年8月6日 申请日期:2012年12月4日 优先权日:2011年12月5日
【发明者】A.A.特拉班科-苏亚雷兹, H.J.M.吉森, M.苏克恩, H.普罗科科瓦 申请人:詹森药业有限公司