抗血小板剂、ω-3脂肪酸和直链淀粉的软明胶胶囊的稳定制剂的制作方法
【专利摘要】本发明公开了乙酰基水杨酸或其盐、ω-3脂肪酸和直链淀粉的软明胶胶囊的稳定制剂。
【专利说明】抗血小板剂、ω-3脂肪酸和直链淀粉的软明胶胶囊的稳定制剂
[0001]本发明涉及乙酰基水杨酸或其盐、ω-3脂肪酸和直链淀粉的软明胶胶囊的稳定制剂。
[0002]背景
[0003]乙酰基水杨酸(ASA)是众所周知的属于水杨酸家族的非甾体抗炎药(NSAID)。ASA在50-325mg/天的低或中等剂量被用作抗血小板剂，用于预防和治疗中风、冠状动脉疾病和心脏病发作。根据医师 健康研究I (Physicians’ s Health Study-1) (I)的结果，低剂量的ASA(隔日325mg)降低44%首次心脏病发作的风险。
[0004]ω-3脂肪酸(或PURA η_3)是身体正常工作必不可少的一类必需脂肪酸。最重要的是，它们对维持细胞膜的完整性至关重要。
[0005]ω-3组中的主要脂肪酸有:
[0006].α -亚麻酸或 ω 3 a (C18, 3 个双键；ALA)
[0007].二十碳五烯酸(C20，5个双键，EPA)
[0008].二十二碳六烯酸(C22，6个双键，DHA)
[0009]双键是顺式构型的，其负责ω -3分子的螺旋形状。EPA和DHA酸可以通过人体由ALA酸合成，但只有少量。
[0010]意大利全国医院心脏病协会(ItalianNational Hospital CardiologistsAssociation) (ANMCO)与马里奥.内格里研究所(Mario Negri Institute)合作进行了一项研究(2)，检查了 11，324例患有心肌梗死的患者样本。经过4年的随访，用ω-3治疗的患者与没有接受治疗的患者相比呈现出更大的心脏发作、猝死、中风和总死亡率的降低。每天服用I克《-3PUFA达3.5年，显著改善心脏病发作患者的预后；益处包括使总死亡率、反复心脏病发作和中风的主要终点中包含的事件相对减少15%。该益处几乎完全归因于死亡数量的减少(20%)。
[0011]自从100年前引入ASA以来，已经开发了大量基于ASA的药物制剂。然而，ASA制剂在软明胶胶囊中的稳定性不尽如人意，因为乙酰基水杨酸趋于容易水解，生成作为降解产物的水杨酸(SA)。该技术问题在过去已经解决，如US20100178335中所公开的，其建议使用环糊精，特别是羟丙基_β -环糊精，以降低ASA的降解。
[0012]然而，环糊精相对昂贵，所以仍然需要使用便宜易得的赋形剂的软胶囊的稳定制剂。
[0013]发明公开内容
[0014]令人惊讶的发现是，当在软胶囊中配制时，使用直链淀粉或包含高百分比的直链淀粉的特定类型的淀粉改善了 ASA的稳定性。这种稳定化作用在酸例如柠檬酸、酒石酸等的存在时改善。
[0015]然而，如下面的比较实施例所示，当使用市场上常见的淀粉，特别是预胶化的淀粉乙酸酯和其它改性淀粉时，没有这种稳定化作用。软胶囊制剂特别适合抗凝剂和ω-3脂肪酸的组合的施用，这对于背景中具体说明的治疗目的是有用的。[0016]因此，本发明涉及乙酰基水杨酸(ASA)、ω-3脂肪酸、有机酸和直链淀粉或包含40%至90%直链淀粉的淀粉的软明胶胶囊制剂。优选的淀粉具有40%至90%的直链淀粉含量，优选50 %至70 %，并且甚至更优选70 %。所述的淀粉在本发明的制剂中以I %至60 %的百分比范围存在。
[0017]直链淀粉和高直链淀粉的淀粉通常被用来给软胶囊壳中的明胶提供流变学特性，以改善它们的咀嚼特性以及降低在生产和储存阶段的粘附。使用高直链淀粉的淀粉作为药物和营养领域中所用明胶的成分，特别是制备胶囊壳本身是已知的。例如，US5554385公开了使用高直链淀粉的淀粉来改善明胶壳的物理特性。但是，根据本发明，软胶囊中直链淀粉或包含40%至90%直链淀粉的淀粉的存在，防止了 ASA水解成SA。这种稳定化作用可以被认为在现有技术的基础上是完全不可预期的。
[0018]ASA的可药用盐包括赖氨酸，鸟氨酸，甘氨酸和脱乙酰壳多糖盐，或钙、钠、钾和铝的无机盐。ASA(每制剂单位30至350mg)的油状液体或半固体混悬液通常分散在软胶囊内容物的油相中。
[0019]有机酸优选柠檬酸、乙酸，或内消旋酒石酸、右旋酒石酸和左旋酒石酸形式的酒石酸，或其它允许在药物或营养领域中使用的有机酸。优选百分比范围为1%至30%的无水柠檬酸。
[0020]本发明制剂中存在的ω-3脂肪酸优选包括二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)或其酯，例如乙基酯，EPA:DHA比为0.9:2.1。ω-3酸或其酯的单位剂量范围为每剂量单位150mg至1200mg。
[0021]柠檬酸、直链淀粉或淀粉可以被包含在凝胶状壳和/或胶囊的内液或半固体部分中。
[0022]本发明的制剂是稳定的，其特征在于在25°C /60% RH下储存36个月后，降解产物占ASA的重量百分比小于3%。
[0023]软胶囊的壳可以用本领域技术人员已知的成分和赋形剂以常规方式制备。特别是，所有药典中列出的明胶可以用作软胶囊壳的胶凝剂，例如明胶A或B(例如凝胶强度为80至300的那些)或改性明胶(例如琥珀酰化的明胶)，如可以适合取代的胶凝化合物，例如基于淀粉或角叉菜胶的那些，文献中描述的某些聚苯基化合物，或其它。植物或动物来源的明胶，特别是猪、牛、禽或鱼的明胶是优选的。胶凝成分与其它赋形剂混合，通常是水和一种或多种非挥发性增塑剂，其保证了胶囊的弹性。所述的增塑剂优选多羟基醇，例如甘油、丙二醇、山梨醇、改性山梨醇、山梨醇/脱水山梨醇、甘露醇、聚乙二醇200-600及其混合物。
[0024]水用作溶剂并且给熔化(在约60_70°C的温度)的明胶物料提供可加工性所需的粘度。在胶囊形成后，通过干燥减少含水量。其它的赋形剂可以是改性赋形剂，例如部分氢化的淀粉水解物，硅油(例如二甲硅油)，或者在制药工业中用来配制壳的其它赋形剂，例如山酸甘油酯、蜂蜡、着色剂、遮光剂和防腐剂，以及抗氧化剂。
[0025]如前所述的，酸不仅包含在液体、半固体或填充组合物中，也可以包含在壳中，其百分比范围为湿壳重量的0.1%至2.5%。填充物可以包含晶体、小丸、微囊或包衣晶体的油状混悬液。
[0026] 本发明的新制剂的制备方法是常规的，并且可以用所有市场上可用于此目的的机器来进行。优选方法的实例是“旋转模”方法，它在单个操作中对软胶囊进行塑形、填充和密封。在该方法中，由熔化的明胶物料(或其它适合的胶凝化合物)获得的两个带状物被填充到两个相邻旋转辊表面的希望形状的两个半模中。当模具因旋转闭合时，液体或半固体内容物由分配器注入到这样形成的胶囊中，并且在冲模重新打开时推出胶囊。
[0027]本发明在下面的实施例中进行更加详细的描述。
[0028]实施例1
[0029]包含ASA、ω _3、高直链淀粉的淀粉和柠檬酸的软胶囊的制备
[0030]a)壳的制备
[0031]成分、用于制备的量和对应的百分比:
【权利要求】
1.乙酰基水杨酸或其可药用盐、ω-3脂肪酸、有机酸以及直链淀粉或包含50%至70%直链淀粉的淀粉的软明胶胶囊制剂。
2.根据权利要求1的制剂，其中ω-3脂肪酸包含二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)或其酯，EPAiDHA比为0.9至2.1。
3.根据权利要求2的制剂，其中EPA= DHA比的范围为0.9至2.1。
4.根据权利要求3的制剂，每剂量单位包含150mg至1200mg的ω-3酸或其酯。
5.根据权利要求1至4的一项或多项的制剂，其包含百分比范围为1%至30%的无水柠檬酸。
6.根据权利要求1至5的一项或多项的制剂，其中柠檬酸、直链淀粉或淀粉包含在明胶壳和/或胶囊的内液或半固体部分中。
7.根据权利要求1至6的一项或多项的制剂，其特征在于在25°C/60% RH储存36个月后降解产物的百分比低于3%重量。
8.根据权利要求1至7的一项或多项的制剂，其中软胶囊包含晶体、小丸、微囊或包衣晶体的油状混悬 液。
【文档编号】A61K9/48GK103974696SQ201280059735
【公开日】2014年8月6日 申请日期:2012年12月4日 优先权日:2011年12月5日
【发明者】S·卡鲁齐, A·贝尔纳雷吉, M·马基利, M·波及亚 申请人:阿尔特刚股份有限公司